OnkoNytt

Ablativ strålebehandling ved prostatacancer og radiobiologiske betraktninger

onkoadmin

BAKGRUNN

Strålebehandling har spilt en sentral rolle som standardterapi for menn med lokalisert prostatakreft i en årrekke. Tekniske forbedringer i avsettingen av stråling har bidratt til økt presisjon av behandlingen. Likevel, i motsetning til økt anvendelse av prostatektomi særlig etter innføring av robot-assistert operasjon for menn med prognostisk høyrisiko sykdom (1), viser tall fra Nasjonalt Kvalitetsregisteret for prostatakreft i 2019 mindre bruk i antall ablative strålebehandlinger sammenliknet med prostatektomi ved lokalisert prostatacancer (fig.1). Dette skyldes delvis en krevende og langvarig fraksjonert behandling inkludert logistikk rundt frammøter og daglige tømningsregimer og ikke minst kombinasjon med adjuvant medisinsk kastrasjonsterapi som i seg selv byr på betydelig toksisitet (2).

Det er på tide å se nærmere på hvordan radiobiologisk kunnskap og hypofraksjonert strålebehandling kan sikre gode kliniske utfall uten tap av tumor kontroll. Dette bidraget tar opp problemstillingen som allerede nevnt for 5 år siden ble beskrevet i Onkonytt (Wolfgang Lilleby og Arne Solberg, Kurativ strålebehandling ved prostatacancer, Onkonytt nr 1, 2016, side 6-10) og belyser den foreliggende radiobiologiske evidensen for bruk av ablative modaliteter, stereotaktisk bestråling (SBRT) og høydoserate brakyterapi (HDR-BT), med vekt på onkologisk kontroll, dose/ fraksjonering og toksisitet.

Nøkkelord: Ablativ strålebehandling; prostatakreft; Stereotaktisk kroppbeståling (SBRT); Høydoserate Brakyterapi (HDR-BT); lineær-kvadratisk modell

WOLFGANG LILLEBY, Overlege dr.med. OUS-Radiumhospitalet, Oslo

INNLEDNING 

De fleste pasienter som får diagnostisert prostatakreft (PCa) i den vestlige verden har lokalisert sykdom, altså begrenset til prostata, og flertallet vil være definert som lav til intermediær risiko sykdom (3). Utvendig stråleterapi (RT) anses som standardterapi. Konvensjonell fraksjonert RT (KF-RT) består av daglige doser (2.0 Gy per fraksjon) avsatt over 37 – 39 behandlinger. Celledød og strålevirkning gjenspeiles i en lineær-kvadratisk modell (4) hvor alfa/beta verdier utrykkes for forskjellige vev. Betydelig datamaterial støtter antagelsen om at PCa har en beregnet lav alfa/beta ratio mellom 1.5 to 3.1 (5), som betyr god behandlingsrespons ved høyere doser per strålefraksjon sammenlignet med andre svulster og normalvev (4). Motivert av disse observasjoner har man i multiple kliniske studier undersøkt å øke dose per fraksjon. Ved bruk av moderat hypofraksjonering (MHF-RT) RT, bestrålte man med 2.4-3.4 Gy per fraksjon ved 20-30 behandlinger og oppnådde god evidens for likeverdige resultater (ikke-inferior randomiserte kontrollerte studier (RCT)) (6- 8) og i et tilfelle superioritet mtp klinisk utfall og toksisitet (9). MHF-RT anses som foretrukket stråleopplegg ved lokalisert PCa (10). Ekstrem eller ultrahypofraksjonert RT (UHF-RT) regimer avsetter >5 Gy per fraksjon. Når man bruker avansert stråleteknikk og ≤ 5 fraksjoner, kaller man stråleopplegget stereotaktisk kroppsbestråling eller stereotaktisk ablativ bestråling (stereotactic body radiation therapy, SBRT / Stereotactic ablative radiotherapy, SABR). UHF-RT har vist ikke-inferior utfall sammenlignet med KF-RT (11), og SBRT har demonstrert ekvivalent akutt toksisitet i en RCT (12). Langtidsdata publisert fra sammenslåtte prospektive studier (13), samt en omfattende meta-analyse (14), antyder fordelaktig sikkerhets- og toksisitetsprofil for SBRT. I skrivende stund er UHF-RT oppført som standard bestrålingsopsjon for alle pasienter med lokalisert PCa i amerikanske retningslinjer (15). 

Som alternativ til KF-RT finnes høydoserate brakyterapi hvor man tar i bruk en strålekilde som plasseres inne i prostata (‘innvendig strålebehandling’) (Se også artikkelen om Internasjonale erfaringer med HDR brakyterapi som monoterapi ved cancer prostatae, skrevet av Trude Wedde og Wolfgang Lilleby, Onkonytt nr 1, 2018, side 26-31). Transient høydose-rate stråleteknikk (HDR-BT) med iridium 192 som strålekilde er tilgjengelig ved OUS-Radiumhospitalet. En kombinasjon av ekstern og innvendig strålebehandling kan brukes ved lokalavanserte tumores (T3) og for pasienter med prognostisk høy-risiko sykdom. 

Stråleavsettingen følger invers-kvadrat loven; på den måten klarer man ved brakyterapi å gi høye stråledoser innenfor prostata og oppnår skarpe dosegradienter utenfor målvolumet (det vil si mot frisk vev). Dette resulterer i en høy grad av konformitet til målvolumet. Behandlingen kan gis som boost (15 Gy x 1; 10 Gy x 2) i kombinasjon med KF-RT (2 Gy x 25) eller alene som monoterapi, typisk i to seanser (13.5-14 Gy x 2). Effekten av HDR-BT som monoterapeutisk opsjon har blitt publisert fra mange internasjonale sentre og innenfor RCTs (16, 17). Per dags dato nevnes brakyterapi som standard opsjon for lav, intermediær sykdom og i kombinasjon med KF-RTA for høy risiko sykdom i internasjonale retningslinjer (15). 

RADIOBIOLOGI VED ABLATIV STRÅLEBEHANDLING 

Figur 1: Trender i behandling av lokalisert PCa/Nasjonalt Kvalitetsregisteret Prostatakreft

Fra et radiobiologisk synspunkt brukes de fordelene som ligger i et lavt alfa/beta forhold ved prostatacancer når det gjelder anvendelse av både HDR-BT og SBRT. Først, PCa skiller seg fra mange andre svulster og responderer på høy dose per fraksjon på grunn av PCas lave alfa/ beta forhold (18). For det andre kan man gi SBRT eller HDR-BT over en kortere behandlingsperiode. Likevel er dette en hårfin balansegang, fordi for kort behandlingstid med få pauser øker risikoen for akutte strålebivirkninger. Til tross for at det er viktig med behandlingspause mtp toksisitet, utgjør fraksjonsstørrelse og dens effekt på sent-reagerende vev den dominerende faktoren. Kortere behandlingstid vil ha effekt på repopulasjon og reparasjon på bestrålt vev fortrinnsvis ved bruk av ablative teknikker. 

Studier har vist at den lineær-kvadratiske modellen overestimerer tumorkontroll for SBRT (19), og når det er sagt, må andre mekanismer spille en rolle uavhengig av kjente mekanismer for DNA skade (20). En av dem kan komme fra vaskulære skader i svulstvev forårsaket av SBRT som indirekte fører til celledød (20, 21). Videre, Wang og medarbeidere demonstrerte at ablativ hypofraksjonert RT ved doser ≥10 Gy per fraksjon forsterker ødeleggelse av svulstvev hovedsakelig via stimulering av nekroptosis (dvs programmert nekrose) (22). De facto, høy ekspresjon av et nøkkelprotein involvert i aktivering av nekroptosis (RIP3) ses også ved forbedret, lokal kontroll og progresjon-fri overlevelse av pasienter med ikke-småcellet lungekreft. Vogelius og Berntzen ajourførte nylig sin tidligere presenterte lineær-kvadratiske modell oppdatert for SBRT. Det ble sett et platånivå for dose, der høyere total stråledose (80 Gy EQD2) ikke ga økt biokjemisk tumor kontroll (23). Vi har nylig publisert en kohortstudie sammen med Johns Hopkins hvor pasienter i høyrisiko gruppen (Cambridge Risiko gruppe 5) hadde et bedre klinisk utfall ved dose økning til 80 Gy sammenlignet med gruppen som fikk 74 Gy (24). I multivariatanalysen ble dose stående som uavhengig faktor for residiv (fig.2)

Figur 2: Stråledose og tilbakefall i Cambridge prognose gruppe 4 og 5

Til sist, nyere studier har demonstrert en immun-modulerende effekt av SBRT, et område med sterk pågående forskningsaktivitet. Keam et al. etablerte en genekspresjons-signatur og demonstrerte at de fleste lokaliserte PCa immunologisk sett er i en inaktiv tilstand (“cold” low immune activation state) før HDR-BT, for så å bytte til en immunologisk «hot» tilstand etter HDR-BT (25). Bestråling avhengig av fraksjonsstørrelse øker peptid repertoaret, forsterker MHC klasse I ekspresjon og framhever ødeleggelse av svulstceller ved hjelp av cytotoksiske T lymfocyter (26, 27). Det er derfor ikke overraskende at det foregår intens forskning om det foreligger synergi mellom ablativ RT og immunterapi (28). 

Det må derimot nevnes at de observerte fordeler ved bruk av økt fraksjonsstørrelse avgitt på forholdvis kort tid delvis kan settes til side av hypoksiske kloner innenfor et tumor konglomerat. PCa rangeres høyest blant ondartede svulster hvor hypoksi spiller en avgjørende rolle når det gjelder behandlingsresistens og metastaseutvikling (29, 30). Det er kjent at hypoksi knyttes til genekspresjon funnet i høygradig Gleason skår (31) og tidlig biokjemisk tilbakefall etter bestråling og lokalt tilbakefall (32). En bidragende faktor i denne observasjon kan være at alfa/beta forholdet er betydelig høyere i hypoksiske tumorceller sammenlignet med normoksiske celler (33), og økningen av fraksjonsstørrelse vil i så fall bare ha en moderat virkning på svulstkontroll hvis disse består av mange hypoksiske klonale celler (beregnet for en lignende total biologisk effektiv dose) (18) (fig. 3). 

Til slutt: Dette bidraget gir en kort oppsummering av den siste utviklingen innenfor strålebehandling av PCa, særlig med tanke på hypofraksjonert terapi. Dette kan dermed hjelpe å forstå pågående diskusjoner om fagutvikling i onkologisk praksis og endringer i framtiden. Ablativ stråleterapi burde ha en plass i behandlingen på lik linje som prostatektomi ved lokalisert PCa. Som alltid i medisinen vil nye metoder også generere nye spørsmål. Noen vil bli undersøkt i pågående studier om ablativ prostata bestråling. Det planlegges et UHF-RT prosjekt ved Radiumhospitalet (Germline DNA-based Radiosensitivity Biomarker Influence on Toxicity Following Radiotherapy (GARUDA)) i samarbeid med Amar Kishan, stråleavdeling University of California, Los Angeles, hvor man forhåpentligvis kan gjøre opp status om 3-4 år, rett før protonterapi tas i bruk i Norge.

Figur 3: Hypoksidata i forskjellige svulster (med tillatelse fra dr. Tord Hompland)

Litteratur

  1. Fossa SD, Aas K, Muller C, Jerm MB, Tandstad T, Lilleby W, et al. Definitive radiotherapy for prostate cancer in Norway 2006-2015: Temporal trends, performance and survival. Radiother Oncol. 2020;155:33-41.
  2. Lilleby W, Stensvold A, Dahl AA. Intensity-modulated radiotherapy to the pelvis and androgen deprivation in men with locally advanced prostate cancer: a study of adverse effects and their relation to quality of life. Prostate. 2013;73(10):1038-47.
  3. Carroll PR, Parsons JK, Andriole G, Bahnson RR, Barocas DA, Castle EP, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines Prostate Cancer Early Detection, Version 2.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(12):1534-61.
  4. Brenner DJ, Hall EJ. Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43(5):1095-101.
  5. Wang JZ, Li XA, Yu CX, DiBiase SJ. The low alpha/beta ratio for prostate cancer: what does the clinical outcome of HDR brachytherapy tell us? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57(4):1101-8.
  6. Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, Khoo V, Birtle A, Bloomfield D, et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol. 2016;17(8):1047-60.
  7. Lee WR, Dignam JJ, Amin MB, Bruner DW, Low D, Swanson GP, et al. Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016;34(20):2325-32.
  8. Catton CN, Lukka H, Gu CS, Martin JM, Supiot S, Chung PWM, et al. Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(17):1884-90.
  9. Hoffman KE, Voong KR, Levy LB, Allen PK, Choi S, Schlembach PJ, et al. Randomized Trial of Hypofractionated, Dose-Escalated, Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) Versus Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer. (1527-7755 (Electronic)).
  10. Morgan SC, Hoffman K, Loblaw DA, Buyyounouski MK, Patton C, Barocas D, et al. Hypofractionated Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: An ASTRO, ASCO, and AUA Evidence-Based Guideline. (1527-7755 (Electronic)).
  11. Widmark A, Gunnlaugsson A, Beckman L, Thellenberg-Karlsson C, Hoyer M, Lagerlund M, et al. Ultra-hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the HYPO-RT-PC randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10196):385-95.
  12. Brand DH, Tree AC, Ostler P, van der Voet H, Loblaw A, Chu W, et al. Intensity-modulated fractionated radiotherapy versus stereotactic body radiotherapy for prostate cancer (PACE-B): acute toxicity findings from an international, randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1531-43.
  13. Kishan AU, Dang A, Katz AJ, Mantz CA, Collins SP, Aghdam N, et al. Long-term Outcomes of Stereotactic Body Radiotherapy for Low-Risk and Intermediate-Risk Prostate Cancer. JAMA Netw Open. 2019;2(2):e188006.
  14. Jackson WC, Silva J, Hartman HE, Dess RT, Kishan AU, Beeler WH, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Over 6,000 Patients Treated On Prospective Studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104(4):778-89.
  15. Network NCC. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer 2020 [updated 05/21/2020. Version 2.2020:[Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.
  16. Tselis N, Hoskin P, Baltas D, Strnad V, Zamboglou N, Rodel C, et al. High Dose Rate Brachytherapy as Monotherapy for Localised Prostate Cancer: Review of the Current Status. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;29(7):401-11.
  17. Hauswald H, Kamrava MR, Fallon JM, Wang PC, Park SJ, Van T, et al. High-Dose-Rate Monotherapy for Localized Prostate Cancer: 10-Year Results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;94(4):667-74.
  18. Nahum AE. The radiobiology of hypofractionation. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2015;27(5):260-9.
  19. Kirkpatrick JP, Meyer JJ, Marks LB. The linear-quadratic model is inappropriate to model high dose per fraction effects in radiosurgery. Semin Radiat Oncol. 2008;18(4):240-3.
  20. Song CW, Cho LC, Yuan J, Dusenbery KE, Griffin RJ, Levitt SH. Radiobiology of stereotactic body radiation therapy/stereotactic radiosurgery and the linear-quadratic model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;87(1):18-9.
  21. Park HJ, Griffin RJ, Hui S, Levitt SH, Song CW. Radiation-induced vascular damage in tumors: implications of vascular damage in ablative hypofractionated radiotherapy (SBRT and SRS). Radiat Res. 2012;177(3):311-27.
  22. Wang HH, Wu ZQ, Qian D, Zaorsky NG, Qiu MH, Cheng JJ, et al. Ablative Hypofractionated Radiation Therapy Enhances Non-Small Cell Lung Cancer Cell Killing via Preferential Stimulation of Necroptosis In Vitro and In Vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101(1):49-62.
  23. Royce TJ, Mavroidis P, Wang K, Falchook AD, Sheets NC, Fuller DB, et al. Tumor Control Probability Modeling and Systematic Review of the Literature of Stereotactic Body Radiation Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020.
  24. Deek M, Lilleby W, Vaage V, Hole KH, DeWeese T, Stensvold A, et al. Impact of radiation dose on recurrence in high-risk prostate cancer patients. Prostate. 2020;80(15):1322-7.
  25. Keam SP, Halse H, Nguyen T, Wang M, Van Kooten Losio N, Mitchell C, et al. High dose-rate brachytherapy of localized prostate cancer converts tumors from cold to hot. J Immunother Cancer. 2020;8(1).
  26. Reits EA, Hodge JW, Herberts CA, Groothuis TA, Chakraborty M, Wansley EK, et al. Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC class I expression, and induces successful antitumor immunotherapy. J Exp Med. 2006;203(5):1259-71.
  27. Garnett CT, Palena C, Chakraborty M, Tsang KY, Schlom J, Hodge JW. Sublethal irradiation of human tumor cells modulates phenotype resulting in enhanced killing by cytotoxic T lymphocytes. Cancer Res. 2004;64(21):7985-94.
  28. Lin AJ, Roach M, Bradley J, Robinson C. Combining stereotactic body radiation therapy with immunotherapy: current data and future directions. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(1):107-15.
  29. Fraga A, Ribeiro R, Príncipe P, Lopes C, Medeiros R. Hypoxia and Prostate Cancer Aggressiveness: A Tale With Many Endings. Clin Genitourin Cancer. 2015;13(4):295-301.
  30. Hompland T, Hole KH, Ragnum HB, Aarnes EK, Vlatkovic L, Lie AK, et al. Combined MR Imaging of Oxygen Consumption and Supply Reveals Tumor Hypoxia and Aggressiveness in Prostate Cancer Patients. Cancer Res. 2018;78(16):4774-85.
  31. Ambrosio MR, Di Serio C, Danza G, Rocca BJ, Ginori A, Prudovsky I, et al. Carbonic anhydrase IX is a marker of hypoxia and correlates with higher Gleason scores and ISUP grading in prostate cancer. Diagn Pathol. 2016;11(1):45.
  32. Milosevic M, Warde P, Menard C, Chung P, Toi A, Ishkanian A, et al. Tumor hypoxia predicts biochemical failure following radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(7):2108-14.
  33. Nahum AE, Movsas B, Horwitz EM, Stobbe CC, Chapman JD. Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor local control modeling of prostate cancer: implications for the alpha/beta ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57(2):391-401.
Exit mobile version