20 års dansk-norsk samarbeid vedrørende hode/hals-kreft: DAHANCA studiene

Av Jan Folkvard Evensen
Avdeling for kreftbehandling
Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon
Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

---

 

Introduksjon

Det er deilig å være norsk i Danmark, men det er ikke så verst i Frankrike heller. Litt avhengig av hva man liker best, øl eller vin. Jeg foretrekker det siste, til god mat. I september 1993 deltok jeg på ESTROs kurs i ”Basic clinical radiobiology” i Tours, Frankrike. Kursleder var professor G. Gordon Steel, Radiotherapy Research Unit, Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK. Steels lærebok ”Growth kinetics of tumours: cell population kinetics in relation to the growth and treatment of cancer”¹ var obligat lesning for oss som podet svulster på mus. Selv brukte jeg C3H/Tif mamma-karsinom implantert på fotryggen til CD2F1/Bom mus levert fra Bomholt gård, Ry i Danmark. Dette var en godt etablert modell som muliggjorde studier av svulstvekst etter forskjellige former for behandling (Fig. 1).

I anledning kurset kom første utgave av ”Basic Clinical Radiobiology” med GG Steel som redaktør². Boken (Fourth Edition 2009) redigeres nå av M Joiner og A van der Kogel og anbefales på det varmeste (Fig. 2).

En kveld ble jeg sittende å ta en øl med Jens Overgaard. Han inviterte meg til å bli med i DAHANCA og fra 1994 var vi med.

DAHANCA 4: har kjemoterapi en plass ved hode/hals-kreft?

I ettertid viste det seg at den første DAHANCA studien vi deltok i var det man i Danmark kalte DAHANCA 4. Dette var en studie initiert av Bristol-Meyers og gjennomført i regi av Scandinavian Society for Head and Neck Oncology (SSHNO), altså et Nordisk studie. Det ble inkludert pasienter fra 1986 til 1991. I alt ble 461 pasienter inkludert, hvorav 423 var evaluerbare. Jeg overtok ØNH i 1989 og kom relativt sent med. Det var en prospektiv, randomisert, multisenter studie som tok sikte på å evaluere effekten av neoadjuvant kjemoterapi med cisplatin og 5FU (CIFU) hos pasienter med avansert plateepitelkarsinom i hode-hals regionen. Det ble randomisert mellom standard behandling (stråleterapi eller stråleterapi etterfulgt av kirurgi) og neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av samme standard behandling. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to armer verken når det gjaldt lokoregional kontroll eller overlevelse³.

Ingen enkeltstudier eller metaanalyser publisert før 2000 hadde vist signifikant økt overlevelse ved den neoadjuvante tilnærming. I 1994 ble min mentor Halvor Vermund (1916 – 2006) invitert av Jean Pierre Pignon og Jean Bourhis ved Institut Gustave-Roussy til å være med i den såkalte MACH-NC metaanalysen. Vermund var på det tidspunkt i USA og overlot jobben til meg. Halvor Vermund (Fig. 3) var den som satte behandling av hode/hals-kreft i system på Radiumhospitalet og Norge forøvrig. MACH-NC er en metaanalyse basert på oppdaterte individuelle pasientdata fra i alt 63 randomiserte studier (1965–1993), hvorav 2 var norske og en nordisk (ovennevnte DAHANCA 4). Analysen inkluderte 10 741 pasienter og sammenliknet lokoregional behandling med samme behandling pluss kjemoterapi ved lokalt avansert plateepitelcarcinom i hode-hals regionen. Kjemoterapi ga generelt 4 % signifikant bedret 5-års overlevelse (p < 0.0001), men fordelen med kjemoterapi var relatert til «timing» av denne. Verken neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi ga signifikant bedret overlevelse, men subgruppeanalyse viste en signifikant bedret overlevelse for pasienter som fikk neoadjuvant behandling med cis- eller karboplatin og 5FU (hazard ratio 0.88, 95 % CI 0.79-0.97). Konkomitant/alternerende radiokjemoterapi ga en signifikant bedret 5-års overlevelse på 8 % (p < 0.0001). Metaanalysen viste ellers redusert forekomst av fjernmetastaser hos pasienter som fikk kjemoterapi⁴. I 2009 ble det publisert en oppdatering av metaanalysen med flere nyere studier. Denne bekreftet de tidligere resultatene, med en absolutt overlevelsesgevinst på 6,5 % etter 5 år⁵. MACH-NC metaanalysen er bakgrunnen for at pasienter under 70 år med avansert hode-/hals-kreft (stadium III og IV) får konkomitant radiokjemoterapi.

DAHANCA 6 og 7: hjelper det å akselerere strålebehandlingen?

De to neste studiene vi deltok i var DAHANCA 6 og DAHANCA 7. DAHANCA 6 var en randomisert multisenter undersøkelse av 5 versus 6 fraksjoner per uke for plateepitelkarsinom i glottisk larynx. DAHANCA 7 var en randomisert multisenter undersøkelse av 5 versus 6 fraksjoner per uke for plateepitelkarsinom i supraglottisk larynx, pharynx og cavum oris. Mens DAHANCA 6 var en ren fraksjoneringsstudie, så inkluderte DAHANCA 7 behandling med nimorazole, en hypoksisk radiosensitiser. Det ble inkludert pasienter fra januar 1992 til desember 1999, i alt 1485 pasienter; 694 i DAHANCA 6 og 791 i DAHANCA 7. Mer enn 97 % av pasientene fikk planlagt totaldose (66-68 Gy i 33-34 fraksjoner). Median behandlingstid var 39 dager (6 fx/uke) og 46 dager (5 fx/uke). Lokoregional kontroll etter 5 år var 60 og 70 % for hhv. 5 og 6 fx/uke (p=0.0005). Fordelen ved å korte inn på behandlingstid kom mest til uttrykk for primærtumor (76 versus 64 % for 6 og 5 fraksjoner, p=0.0001), men var ikke signifikant for regional kontroll. Sykdomsfri overlevelse ble bedre (73 versus 66 % for 6 og 5 fraksjoner, p=0.01), men ikke total overlevelse. Akutt toksisitet ble signifikant verre ved å kutte ned på behandlingstid, men var forbigående⁶. På bakgrunn av dette uttalte en av radiobiologiens nestorer, Jack Fowler at: ” Meanwhile, the currently suggested good practice for H&N cancer appears to be 6 fractions of 2 Gy per week to a total dose of 66-68 Gy in an overall time just under 6 weeks”⁷. Dette er bakgrunnen for at vi nå gir 6 fraksjoner i uken ved behandling av plateepitelkarsinomer i hode/hals-regionen. I ettertid har det kommet en rekke publikasjoner basert på DAHANCA 6 & 7 studiene.

DAHANCA 9: hjelper det å hyperfraksjonere strålebehandlingen?

DAHANCA 9 var basert på erfaringer fra DAHANCA 5⁸ som demonstrerte nytteverdien av den hypoksiske radiosensitizer nimorazole, og DAHANCA 6 & 7 som demonstrerte nytteverdien av akselerert fraksjonering. DAHANCA 9 var en prospektiv randomisert studie som undersøkte om akselerert hyperfraksjonert stråleterapi (76 Gy/56 fx, 10 fx/uke, 38 dager) var gjennomførbart og bedre enn normofraksjonert akselerert stråleterapi (66 Gy/33 fx, 6 fx/uke, 38 dager). I begge armer ble det gitt nimorazol.

Det ble bare inkludert 77 pasienter. Dette fordi man i Danmark hadde begrenset kapasitet til å gi 2 behandlinger om dagen.

Med unntak av 2 pasienter som døde tidlig (en i hver arm), så gjennomførte alle pasientene behandlingen. Til tross for forskjellig totaldose ble det ikke observert signifikant forskjell i verken akutt eller sen morbiditet mellom de to armer. Det var heller ingen signifikant forskjell i 5-års lokoregional kontroll, sykdomsspesifikk eller total overlevelse. Antall pasienter var for lavt til å kunne trekke en endelig konklusjon⁹. Behandlingsstrategien har imidlertid blitt reintrodusert sammen med ukentlig cisplatin og nimorazol til pasienter med avansert HPV/p16 negativ hode/hals-kreft ¹⁰.

DAHANCA 10: hjelper det å øke hemoglobinverdier ved å gi erytropoiese-stimulerende protein?

Det er kjent at pasienter med lave hemoglobinverdier (< 9 mmol/l) har signifikant dårligere lokoregional kontroll ved strålebehandling enn pasienter med høyere verdier¹¹. Dette forhold kan ha mange forklaringer men antas blant annet å ha sammenheng med tumorhypoksi. Som intervensjon har man forsøkt å transfundere pasienter med lav hemoglobin før strålebehandling. Dette har ikke gitt signifikant bedre behandlingsresultater. Både eksperimentelle og kliniske forsøk har vist at den hurtige stigning i hemoglobinkonsentrasjon ved transfusjon kan medføre bedre oksygenering av tumor, men effekten er kun forbigående. Ved bruk av erythropoietin får man derimot en langsom, men mer langvarig effekt på hemoglobinnivået, samtidig som tumor avtar i størrelse. Dette var bakgrunnen for at man i Danmark og Norge i forbindelse med strålebehandling gjorde et randomisert forsøk med et nytt erytropoiese-stimulerende protein (Aranesp®) hos pasienter med plateepitelcarcinom i hode/hals-regionen og lav hemoglobin (DAHANCA 10). Planen var å inkludere 600 pasienter i studien.

I 2003 publiserte Henke og medarbeidere¹² en studie hvor man hadde undersøkt effekten av stråleterapi +/- erythropoietin hos pasienter med plateepitelkarsinom i hode/hals-regionen. Studien viste overdødelighet i gruppen som fikk erytropoietin. Det ble derfor gjennomført en ikke-planlagt interimanalyse av DAHANCA 10 dataene. Siden man ikke fant indikasjoner på overdødelighet i gruppen som fikk Aranesp®, ble studien kontinuert. I 2006 publiserte Henke og medarbeidere¹³ en ny studie hvor de fant en korrelasjon mellom immunhistokjemisk påvist erytropoietinreseptor og dårlig prognose, noe som kunne tyde på at erytropoietin kunne stimulere tumorvekst. På dette tidspunkt hadde man inkludert 522 pasienter i DAHANCA 10 og man gjorde en på forhånd planlagt interimanalyse. Denne viste en liten, men signifikant (p=0.01), forskjell i lokoregional kontroll i disfavør av Aranesp®. For absolutt overlevelse var der en liten, ikke-signifikant forskjell, også i disfavør av Aranesp®. Studien ble derfor stoppet i oktober 2006 og evaluert i januar 2013 etter en median observasjonstid på 103 måneder. Det primære endepunkt var lokoregional tumor kontroll, sekundært lokal kontroll, sykdoms spesifikk og total overlevelse, hemoglobinnivå under behandling, tidlig og sene bivirkninger, samt ”compliance”. I alt 513 pasienter ble evaluert, hvorav 213 hadde residivert. Trehundreogtjuefire pasienter var døde, 212 døde av aktuell cancer, 112 av annen årsak. Respons, compliance og toleranse for Aranesp® var god, med forventet hemoglobinrespons og uten økt forekomst av tromboemboliske episoder eller annen morbiditet. Korreksjon av hemoglobinnivå med Aranesp® resulterte imidlertid i signifikant dårligere lokoregional kontroll og overlevelse etter stråleterapi. Man fant det samme ved subgruppeanalyser, HPV- og røykestatus inkludert.

Årsaken til det dårligere resultat etter Aranesp® behandling er usikker, men muligheten er til stede for at Aranesp® har en tumor/vekst-stimulerende effekt. Fig. 4 viser forskjellen i 5 års lokoregional kontroll med og uten Aranesp hos pasienter med kreft i oropharynx. Figuren demonstrerer dessuten tydelig forskjell i lokoregional kontroll mellom HPV positive og HPV negative svulster. Det er vel kjent at HPV indusert kreft i oropharynx har en til dels mye bedre prognose enn kreft forårsaket av tobakk- og alkoholmisbruk. Fig. 5 viser forskjellen i 5 års lokoregional kontroll med og uten Aranesp i relasjon til pasientenes røykevaner og demonstrerer med all tydelighet verdien av ikke å røyke under strålebehandling.

DAHANCA 14: optimalisering av behandling av kreft i epipharynx

DAHANCA 14 er retningslinjer for konkomitant radiokjemoterapi av kreft i epipharynx. Standardbehandlingen av epipharynxkreft har vært stråleterapi mot store hode/halsfelt, dvs. bestråling av hele epipharynx, tilstøtende basis cranii med foramen ovale, foramen spinosum og carotiskanal, bilaterale lymfeknuteregioner svarende til regio II, III, IV og V, samt retropharyngeale lymfeknuter. De store felt skyldes at tumor ofte invaderer tilstøtende vev og kaviteter, samt den uttalte regionale metastaseringsfrekvens på 75-90 %. I vårt
materiale fra 1993 hadde 62 % av pasientene regional spredning¹⁴.

I de årene jeg har vært i onkologien har det skjedd to viktige ting vedrørende behandlingen av epipharynxkreft: 1) stadig bedre billeddiagnostikk (CT/MR/PET) til bruk i utarbeidelse av avanserte doseplaner som effektueres med IMRT/VMAT og 2) innføring av konkomitant radiokjemoterapi. Hva gjelder det første skal det nevnes at Norsk stråleterapimøte 2012 avdekket stor ”interobserver” variasjon hva gjelder inntegning av de respektive målvolumer og risikoorganer ved epipharynxkreft. Her er en jobb å gjøre for å få harmonisert retningslinjene mellom de forskjellige institusjoner.

I 1998 rapporterte Al-Sarraf et al.¹⁵ resultatene fra en randomisert multicenter-undersøkelse (Intergroup 0099) med deltakelse av SWOG, RTOG og ECOG og som i store deler av verden har dannet basis for en standard-behandling av stadium III og IV epipharynxkreft. Pasientene ble randomisert til enten standard stråleterapi eller samme stråleterapi plus 3 serier cisplatin 100 mg/m2 på dag 1, 22 og 43 under strålebehandlingen, samt 3 serier cisplatin/5-FU etter stråleterapi i form av 80 mg/m2 cisplatin dag 1 og 1000 mg/ m2 5-FU dag 1-4 med fire ukers intervaller. Studien ble lukket etter første interimanalyse grunnet signifikant bedre 3-års progresjonsfri overlevelse i kjemoterapiarmen (69 % versus 24 %). Det skal dog sies at studien har blitt kritisert pga. påfallende dårlig utfall i stråleterapiarmen.

I kjemoterapiarmen var det en del toksisitet og bare 63 % greide å gjennomføre de tre konkomitante cisplatin kurer og bare 55 % greide å gjennomføre den adjuvante behandling. I DAHANCA 14 bruker man et noe mindre doseintensivt regime, 40 mg/m2 cisplatin konkomitant, i alt 5 til 6 kurer. Ved å hydrere pasienten dagen i forveien greier stort sett alle å gjennomføre et slikt regime. Man har avstått fra adjuvant behandling idet dokumentasjon av nytteverdien er beskjeden. Professor Antti Mäkitie ved Helsinki Universitetshospital har tatt initiativ til å se nærmere på behandlingsstrategier ved kreft i epipharynx, samt utfall, i de nordiske land¹⁶.

DAHANCA 19: hjelper det å legge til en EGFR hemmer til konkomitant radiokjemoterapi?

Et av de større gjennombrudd den siste tid er Bonner og medarbeideres studie av stråleterapi pluss cetuximab ved plateepitelkarsinom i hode/hals-regionen. Cetuximab er et monoklonalt antistoff mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR). Høyt nivå av EGRF i tumorceller er assosiert med dårlig prognose. Stråleterapi pluss cetuximab økte lokoregional kontroll og reduserte dødeligheten ved lokoregionalt avansert hode/hals-kreft i forhold til stråleterapi alene, uten å øke toksisitet. Dette gjaldt primært hyperfraksjonert behandling av kreft i oropharynx. Man vet ikke hvor effektiv denne behandling er i forhold til konkomitant radiokjemoterapi med cisplatin som fremdeles sees på som standard av mange. Konkomitant radiokjemoterapi +/- et antistoff mot EGFR (zalutumumab) ble undersøkt i DAHANCA 19 studien. Inklusjon i studien ble avsluttet sommeren 2012 etter å ha rekruttert 619 pasienter. Analyse etter en median observasjonstid på 36 måneder, viste at å legge zalutumumab til akselerert radio(kjemo)terapi verken økte lokoregional kontroll, sykdomsspesifikk eller total overlevelse. Respons på zalutumumab var ikke relatert til tumor p16/HPV status. Zalutumumab ble vel tolerert og influerte ikke på ”compliance” til radioterapi. Fig. 6 viser lokoregional kontroll med og uten zalutumumab hos HPV/P 16 positive og HPV/P16 negative pasienter.

Klinisk forskning er et ”must”

Klinisk forskning er et ”must”, men Norge er et lite land hvor det har vært vanskelig å samle kreftene omkring kliniske studier vedrørende hode/hals-kreft. Selv innen Skandinavia har det vært vanskelig. Kun én studie har vært gjennomført i regi av Scandinavian Society for Head and Neck Oncology (SSHNO), ovenfor nevnte DAHANCA 4.

Vårt samarbeid med Danmark har således vært svært nyttig. Det har gitt oss faste retningslinjer for behandling (alle lokalisasjoner og alle stadier) og vi blir ”sett i kortene” ved jevnlig besøk av GCP group i Danmark. Som et ledd i kvalitetssikring av DAHANCA 19 deltok vi i en MD Anderson fantom ”dosis audit” for dosimetrisk testing av 3D IMRT doseplaner og ble sertifisert etter internasjonale kriterier.

Litteratur

1. Steel GG: Growth kinetics of tumours: cell population kinetics in relation to the growth and treatment of cancer. Clarendon Press, Oxford, 1977
2. Steel GG: Basic clinical radiobiology. Edward Arnold Publishers 1993
3. Lewin F, Damber L, Jonsson H et al.: Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized phase III study. Radiotherapy and Oncology 1997; 43: 23-28.
4. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designé L on behalf of the MACH-NC Collaborative Group. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous cell carcinoma: three meta-analysis of updated individual data. The Lancet 2000; 355: 949-955.
5. Pignon JP, le Maitre A, Maillard E et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 93 randomised trial and 17346 patients. Radiotherapy and Oncology 2009; 92: 4-14
6. Overgaard J, Hansen HS, Specht L et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6&7 randomised controlled trial. The Lancet 2003; 362: 933-940.
7. Fowler J: Biological Factors Influencing Optimum Fractionation in Radiation Therapy. Acta Oncologica 2001; 40: 712-717
8. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M et al. A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiotherapy and Oncology 1998; 46: 135-146
9. Evensen JF, Hansen HS, Overgaard M et al. DAHANCA 9 – A randomized mulitcenter study to compare accelerated normo-fractionated radiotherapy with accelerated hyperfractionated radiotherapy in patients with primary squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). The European Cancer Congress 2013
10. http://www.dahanca.dk/get_media_file.php?mediaid=304
11. Hansen HS, Overgaard J, Jørgensen K. DAHANCA – 20 års samarbejde. Ugeskr læger 1998;160:821- 6.
12. Henke M, Laszig R, Rube C et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2003; 362:1255-60.
13. Henke M, Mattern D, Pepe M el al. Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings?J Clin Oncol. 2006; 24: 4708-13.
14. Kaasa S, Kragh-Jensen E, Bjordal K et al. Prognostic factors in patients with nasopharyngeal carcinoma. Acta Oncologica 1993; 32: 531-536.
15. Al-Sarraf M et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced Nasopharyngeal cancer: Phase III randomized Intergroup study 0099. Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 4 : 1310-1317. 1998
16. Mäkitie A, Ruuskanen M, Bentzen J et al. The Management and Outcome of Nasopharyngeal Cancer in Nordic Countries during 2005-2009. 24th Annual Meeting of the Scandinavian Society for Head and Neck Oncology, Stockholm 2014