Tidlig klinisk erfaring med «röntgenbehandling» etter 1895

Mitt forrige bidrag i jakten på røttene til norsk onkologi i Onkonytt 2-2023 dokumenterte at röntgenbehandling av leukemi i Bergen startet allerede i 1904¹. I denne artikkelen kommer analyse av internasjonale publikasjoner som kan ha vært av betydning for å bringe «röntgenbehandling» til Norge allerede 9 år etter oppdagelsen av röntgenstråling. Dette var mange år før utvikling av evidensbasert medisin som begrep4. Regelverk for gjennomføring av kliniske studier ble ikke etablert før 1996, gjennom The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), og retningslinjer for Good Clinical Practice (GCP)5. Det var fortsatt mange år til begrepene clinical studies med fase I – IV ble formet4.

Röntgenstråling og Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) (Figur 1).

Hans biografi er kjent av mange, her bare kortversjon^7,24. WC Röntgen var født i Lennep i da­værende Preussen, øst for Düsseldorf i Tyskland. Den lille byen ble senere innlemmet i Remscheid. Ikke overraskende er det tyske Röntgen-museum lokalisert i byen²⁴. Faren hans var tysk forretnings­mann, moren nederlandsk. WC forble enebarn. Familien flyttet til Nederland da han var 3 år. Han gikk på teknisk skole og studerte fysikk i Utrecht før han studerte ingeniørfag i Zürich, og ble Ph.D. i 1869. Han hadde akademiske ­stillinger flere steder før han i 1888 kom til Würzburg i Tyskland som professor i fysikk. Det var ved fysikk­laboratoriet i Würzburg han om kvelden 8. november 1895 gjorde oppdagelsen av «Eine neue Art von Strahlen» – X-rays eller röntgenstråling³. Funnet ble publisert allerede i desember samme år som monografi på 10 sider, utgitt på et forlag i Würzburg som ledd i lokale «Verhandlungen der Physik.-Medizin.-Gesellschaft» ^3,7,24 (Figur 2). Monografien hadde ingen illustrasjoner, verken av testoppsettet eller det senere ikoniske röntgen­bildet av den ene hånden til fru Anna Bertha Röntgen f. Ludwig (her gjøres ikke forsøk på å oppsummere den tekniske beskrivelsen, dette overlates til historie-interesserte fysikere). Publikasjonen gav raskt internasjonal berømmelse, og resulterte i tildeling av (første) Nobelpris i fysikk allerede 6 år senere, i 1901⁷ (Figur 1).

WC giftet seg i 1872 i Apeldoorn, Nederland med Anna Bertha Ludwig fra Zürich. Paret adopterte en datter av broren til Anna. Det var hånden til Anna Bertha, (med ringer på ringfingeren), som ble gjenstand for første bevarte, og senere publiserte, röntgenbilde. i desember 1895²². Det kan ha vært dette röntgenbildet som bidro til folkelig forståelse av dybdevirkning av ufiltrert röntgenstråling, «gjennomlysing» (Figur 3). Først flere tiår etter 1895 ble det mulig å framstille dybdedosekurver, jfr. Figur 9 side 74 i Onkonytt 2 2023^1,7.

Røntgenbilde i ­Bergen av den ene hånden til ­Armauer Hansen i ­september 1896

I Onkonytt 2 2023 var det på side 74 nevnt dokumentasjon om en medie­seanse ved Bergen tekniske skole med röntgenbilde av den ene hånden til Armauer Hansen¹ i september 1897, og at eksponeringstiden var 1 time og 15 minutter. Ved digitalt søk ved Nasjonalbiblioteket i norske aviser fra 1890-tallet viste det seg at seansen var i 1896, ikke 1897. Dessverre ser det ikke ut til at röntgenbildet noen gang ble publisert. Det kan selvfølgelig være at seansen ikke var vellykket. Seansen var ikke nevnt i årsberetninger for Bergen tekniske skole.

Klinisk röntgen­behandling allerede i 1896 

Publikasjonen til WC Röntgen, «Eine neue Art von Strahlen»³, høsten 1895 var en ren fysikkstudie som dokumenterte eksistens av ioniserende stråling, variant antatt ufiltrert röntgenstråling, Det forelå ikke observasjon av fysisk dybdemåling av strålingsaktivitet før en gikk i gang med behandling av ulike sykdommer hos mennesker. Begrepet fase I-studier kom først ­mange år senere⁴. Det forelå heller ikke bio­logiske studier, eller murine studier med röntgenstråling, før en gikk i gang med behandling av sykdom hos mennesker. Fraksjonert röntgen­behandling mot en benign tilstand hos et barn i 1896¹ var en av de best dokumenterte tidlige kliniske serier som ble gjennomført^1,2. Ellers finnes tidlige publikasjoner om röntgenbehandling ved recidiv av overfladisk malign sykdom hos voksne. Det var tidlig bl.a. kjent at et par svenske publikasjoner i 1898 hevdet at helbredelse av hudkreft hos voksne med röntgenbehandling var mulig¹³. Rimeligvis var den økende forekomsten av multiple sykdommer med dårlig prognose drivkraft for tidlig bruk av röntgenbehandling²⁰. Apparaturen var vel lett tilgjengelig, forholdsvis rimelig å anskaffe og trolig også rimelig i bruk. Tidlig bruk trengte (dessverre) heller ikke fysikerstøtte.

Fraksjonert röntgen­behandling av benign tilstand hos et barn i 1896 og akuttreaksjon 

Monografien til medisineren Leopold Freund¹⁶ i Wien i 1897 redegjorde ikke for hvorfor han valgte röntgenbehandling av et barn med benign tilstand som første kandidat for den nye behandlingsteknikken. Foreldrene samtykket neppe skriftlig til bruk av utprøvende behandling, men en fikk inntrykk i publikasjonen av at bekymring hos mor kan ha vært driver for start av behandling. Den første publikasjonen viste en strektegning av behandlingsområdet med utbredt medfødt hårnævus¹⁶ og omtale av oppsett ved behandling fra november 1896 (Figur 4A). Det faglige grunnlaget for behandlingen kan bare ha vært publikasjonen til WC Röntgen’s «­Eine neue Art von Strahlen» nær nøyaktig ett år tidligere³. Ingen biologiske effekter av behandlingsteknikken kan ha vært kjent på den tiden. Den 5 år gamle ­jenten hadde en stor hårnævus som dekket hele ryggsiden, inkludert skuldre og lumbalregionen¹⁶. Etter redegjørelse for oppsett med jenten stående med ryggen vendt mot röntgenapparatet, ble det startet fraksjonert behandling i november 1896¹⁶. Den akutte strålings­reaksjon ble omtalt i den neste publikasjonen¹⁷. Behandlingen ble avsluttet i desember samme år etter observert huderytem i nedre del av området (akutt­reaksjon grad 1 i moderne terminologi) ¹⁷. Håravfallet var åpenbart mest omfattende i lumbalregionen, jfr. figur 4B. Neste monografi av Freund¹⁷ hevdet at det etter fullført behandling kom akuttreaksjon med fuktig deskvamasjon i et større område lumbalt. Men i nåtiden vil nok mange heller hevde det kom nekrose i epidermis i nærmest hele lumbosakralregionen (Figur 4B). Lokalisasjon av nekrose i sakral­regionen til dels utenfor ­primære utbredelse av hudnævus kan være uttrykk for upresis og umoden behandlingsteknologi. Kollimering av behandlingsfelt ble tilgjengelig først over 20 år etter WC Röntgen³ sin publikasjon i 1895. 

 

 

Seneffekt dokumentert 75 år senere

Fotodokumentasjon av seneffektene ble publisert 75 år etter, i forbindelse med 100-årsjubileet for röntgen­stråling i 1995. Bildet som ble publisert av HD Kogelnik, bekrefter tilstand etter nekrose i epidermis med uttalt fibrose, inndragninger og skoliose^18,19 (Figur 4C). og Muligens har pasienten også blitt rammet av sekundær osteoporose etter gonadesvikt som følge av behandlingen¹⁸. Kunnskap om sen­effekter av alle former for stråle­behandling er selvfølgelig viktig, særlig hos barn, og særlig mhp fore­bygging²¹. Av interesse at hår­veksten i huden ­thorakalregionen så ut til å blitt borte uten åpenbare seneffekter. Betenkeligheter ved strålebehandling av barn kom for øvrig ikke tydelig fram ved feiring av 100-årsjubiléet¹⁹ i 1995. Den tidlige starten av röntgen­behandling i Wien i 1896 før röntgen­diagnostikk ble utviklet, hadde også sin parallell i Bergen i 1904 da en ­startet röntgenbehandling av leukemi før röntgendiagnostikk ved behandlings­institusjonen var tydelig utviklet ^1,18,19.

Tidlig erfaring med röntgen­behandling ved malign tilstand, mulig Hodgkins sykdom.

Kirurgen Nicholas Senn i Chicago hadde flere viktige illustrasjoner i ­første monografi om «röntgen ray treatment of pseudoleucæmia» i 1903⁸, dvs. omkring tidspunktet da beslutning om å skaffe apparatur for «röntgen­behandling» i Bergen ble fattet (Figur 5A). Det finnes neppe bedre kliniske illustrasjoner enn Senn’s i tidlige publikasjoner om ­röntgenbehandling av kreft^8,9. 

Pasienten var en 43 år gammel mann, F.B.,”saloonkeeper and ­farmer by occupation”, fra navngitt by i Wisconsin med “strange ­disease known as pseudoleucaemia, or Hodgkin’s disease. That it is an ­infectious disease there can be no doubt, but the microbe which ­produces it has so far successfully eluded detection”⁸. 

Den ikke klart definerte tilstanden «pseudoleukemi» var også studert av Robert E. Kloster og patologen og lepramedisineren, prosektor Hans Peter Lie¹². Deres kasuistikk publisert i 1906, med feberkurver, klarte tross obduksjonsfunn med mikroskopi av patologiske lymfeknuter, ikke å svare på om det forelå malign eller infeksiøs sykdom (’manglende funn av mikrober kan tale for malign sykdom med allmennsymptomer’). Nicholas Senn gav ikke opplysninger om allmennsymptomer, heller ikke detaljer om biopsifunn⁸. Siden Senn de facto hevdet at Hodgkins sykdom var en infeksjonssykdom, har han ikke forstått at han behandlet en malign tilstand^8,9. Som tidligere rapportert postulerte også Armauer Hansen¹⁴ i 1900 at ulike kreftformer kunne være utviklet på grunnlag av «parasitter», men Armauer var neppe i tvil om at Hodgkins sykdom inngikk i ­kreft­begrepet han beskrev.

Heller ikke Senn gav opplysning om målvolum, kilde-hud-avstand, ­fraksjonering og dosering, eller omfang og varighet av akutt­reaksjon av behandlingen^8,9. Uten annen behandling enn röntgenbehandling var det selvfølgelig oppsiktsvekkende med en såpass ­dramatisk lindring av alvorlige kliniske funn (Figur 5B og 5C). Dette var den første vellykkede utprøvende behandling mot antatt Hodgkins sykdom⁸. Har ikke funnet eldre oversikts­publikasjoner verken om varighet av klinisk effekt eller overlevelse ved slik röntgenbehandling av tumorbetinget lymfaden­opati. Det er ikke uventet at slike tidlige behandlings­effekter ved röntgenbehandling ble forsøkt kopiert flere steder, slik som i Bergen, allerede året etter monografien til Senn^1,2. Det var ved forrige århundreskifte selv­følgelig også mange andre alvorlige sykdommer, ikke bare kreft. Vi må ta til etterretning at röntgenbehandling ble utprøvd også ved andre sykdommer. Nåværende standarder for ­kliniske studier var selvfølgelig ikke kjent i 1903. 

 

Betraktninger

I Robert E. Kloster sin monografi² i 1906 var arbeidet til Senn i 1903 nevnt under Litteratur. Det er ukjent om Ivar A. Laastad bygde på Senn sin ­publikasjon som bakgrunn da han trolig var sentral for at Bergens (kommunale) sygehus kjøpte inn Walterapparatet for röntgen­behandling i 1903 eller 1904, før behandling av «leukemi» startet i 1904². Vi kan anta at Jørgen Sandberg, som både var kirurgisk overlege og direktør, samt overlege ved Medisinsk avdeling Klaus Hanssen, begge var aktive da bestillingen skjedde, men dokumentasjon om bakgrunnen for anskaffelse av apparat for röntgenbehandling i 1904 mangler fortsatt. Selvfølgelig spekulasjon om Ivar A. Laastad ble kjent med ­publikasjonen til Senn fra 1903 under sin studietur, for egen kostnad, til Berlin i 1903¹.

Ikke overraskende manglet regelverk for utprøvende behandling ved slutten av 1800-tallet da röntgenbehandling ble tatt i bruk. Helsearbeidere hadde kun medisinsk-faglige etiske retningslinjer å forholde seg til. Manglende regelverk for kliniske studier hindret heldigvis ikke den britiske skipslegen på seilskip, James Lind, allerede i 1747 å gjennomføre en klinisk studie der konklusjonen ble at sitrusfrukter (med C-vitamin) både hindret utvikling av, og effektivt reverserte skjørbuk hos sjøfolk⁶. Denne studien ble publisert i 1753 (Figur 6), og brukes i nåtiden for å markere Clinical Trials Day, 20. mai – www.clinicaltrialsday.org/about. Dermed trenger vi ikke historie om fase I-IV av kliniske studier for detaljert argumentasjon om nytte av kliniske studier og evidensbasert medisin⁴.

Særlig artiklene til Senn og Pusey fra tidlig 1900-tall kan ha vært viktige for å etablere at röntgenbehandling oppnådde objektiv klinisk respons i behandling av sykdommer som vokste i lymfeknuteområder^8,9,13,15. Kan ha bidratt til tanken bak etablering av både kappefelt og omvendt Y-felt. Også kappefelt kom på banen før medikamentell behandling av malignt lymfom ble etablert. Etter 1990-­tallet ble kappefelt og omvendt Y-felt ­gradvis faset ut²². 

Utstrakt bruk av ioniserende stråling ble viktig både for diagnostikk og behandling av flere grupper kreft¹³. Fra starten av har det vært viktig å vise at helbredelse og livsforlengelse var mulig. Fortsatt gjenstår mye. Mange antar at nye behandlingsformer uten eller med ioniserende stråling kan bedre resultatene ytterligere i årene som kommer, og bidra til å «løse kreftens gåte(r)».

Sett tilbake var det gledelig at norske enheter med röntgenbehandling tilsynelatende prioriterte behandling av kreft i den tidlige perioden, framfor ulike benigne tilstander det kom publikasjoner om¹³. Selvfølgelig var det strålebehandling av benigne tilstander også i Norge, men lite ­publikasjoner¹³. Erindrer fra min tid som konstituert ved Terapiseksjonen ved Røntgenavdelingen, Rikshospitalet omkring 1990 at vi brukte hypo­fraksjonert kV-behandling mot tidligere skjeggområder i ansiktet til personer som hadde gjennomgått kjønnsskifte fra mann til kvinne. Ikke alle var fornøyde. Behandlingsformen gav neppe mest yrkesmessig kliniker-tilfredshet i min tid som onkolog.

Erratum: Ivar Amandus Laastad (1866-1921)¹, grunnlegger av röntgenbehandling i Bergen i 1904, var født i Luster, ikke i Lindås.

Takk til Christine Tarlebø Mjøs, UBBmed..

---

Litteratur og noter:

1: Monge, Odd R. Schibsted. Bergens sygehus 1904: Robert E. Kloster og Ivar A. Laastad startet röntgenbehandling av kreft. Onkonytt 2 2023, 70-78.

2: Kloster, Robert. Er strålebehandling av leukæmi uten fare? Aarsberetning Bergens sygehus 1906, 88-94.

3: Röntgen, WC. Eine neue aArt von sStrahlen. Würzburg 1895. https://wellcomecollection.org/works/avjgayxz

4: Eddy, David M. The Origins of Evidence-Based Medicine: A Personal Perspective. Virtual Mentor 2011;13(1):55-60.

5: The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) – https://www.ich.org/ .

6: The History of Clinical Trials: From James Lind to Nuremberg. https://vial.com/blog/articles/history-of-clinical-trials/?https://vial.com/blog/articles/history-of-clinical-trials/?utm_source=organic. 

7: Röntgen, Wilhelm Conrad. Biographical. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1901/rontgen/biographical/

8: Senn, Nicholas. The therapeutic value of the roentgen ray in the treatment of pseudoleucæmia. The New York Medical Journal 16, 18. april 1903, 665-668.

9: Senn, Nicholas. Case of splenomedullary leukæmia successfully treated by the use of the röntgen ray. Medical Record. A Weekly Journal of Medicine and Surgery 64 8 1903, 281-282.

10: Bjerke, Hans. 100 år med radiumbehandling mot kreft. ONKOnytt 2 2012, 10-13.

11: Hill Robin, Healy Brendan og Baldock Clive og medarbeidere. Phys. Med. Biol. 59 2014, 183-231.

12: Kloster, Robert E. og Lie, Hans Peter. Om pseudoleukæmi. Medicinsk Revue 1906, 137-157.

13: Aakhus, Trygve og Poppe, Erik (red.). Medisinsk radiologi i Norge. Festskrift ved 100-årsjubileet for oppdagelsen av røntgenstrålene. TANO, Oslo 1995 – https://www.nb.no/items/6f246409f94b9280090ba9904f0941f3?page=0 .

14: Hansen, Gerhard Henrik Armauer. Kræftens aarsagsforhold (En oversigt). Medicinsk Revue 1900, 293-400.

15: Pusey, Allen. Report of cases treated with roentgen rays JAMA 1902 Vol XXXVIII 15 1902, 911-919.

16: Freund, L. Ein mit Röntgen-Strahlen behandelter Fall von Naevus Pigmentosus Piliferis. Wiener Medizinische Wochenschrift 10 1897 428-434.

17: Freund, L. Nachtrag zu dem Artikel ” Ein mit Röntgen-Strahlen behandelter Fall von Naevus Pigmentosus Piliferis” Wiener Medizinische Wochenschrift 19 1897 856-860.

18: Kogelnik, H. Dieter. Inauguration of radiotherapy as a new scientific specialty 100 years ago. Radiotherapy and Oncology 42, 1997 203-211.

19: Kogelnik, H. Dieter. The history and evolution of radiotherapy and radiation oncology in Austria. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 35 1996, 219-226. 

20: Freund, Leopold. Grundriss der gesammten Radiotherapie für ärzte. Berlin og Wien 1903.

21: Palmer JD, Tsang DS, Tinkle CL. et al. Late effects of radiation therapy in pediatric patients and survivorship. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (Suppl.2): e28349.

22: Mallick, I. Mantle Field Radiation for Hodgkin Lymphoma. Verywell Health 2022.

23: Lind, James. A treatise on the Scurvy in three parts containing an Inquiry on the Nature, Causes and Cure, of that Disease. Together with A Critical and Chronological View of what has been published on the Subject. Edinburgh 1753. https://iiif.wellcomecollection.org/pdf/b30511902

24: Riesz Peter B. The Life of Wilhelm Conrad Roentgen. American Journal of Roentgenology 1995, 165, 1533-37.