Systems medicine: from modeling systems perturbations to predicting drug synergies

Åsmund Flobak disputerte den 16.03.16 for ph.d.- graden ved Det medisinske fakultet, NTNU.

Veileder. professor Astrid Lægreid, NTNU; professor Liv Thommesen, NTNU; forsker Tonje Strømmen Steigedal, NTNU og professor Martin Kuiper, NTNU.

Arbeidet som presenteres i denne avhandlingen kan bidra til å finne mer potent og målrettet behandling av kreftsykdommer, ved å studere hvordan de ulike målproteinene for hvert medikament henger sammen i et større cellulært signalnettverk som kontrollerer cellevekst. Synergistiske kombinasjoner av kreftmedisiner, hvor virkningen av kombinasjonene er bedre enn summen av hver enkeltmedisin, er ettertraktede fordi de muliggjør dose-reduksjon, samtidig som effektnivået bevares eller økes. I tillegg er det vist at synergistiske kombinasjoner kan brukes til målrettet å hemme vekst i spesifikke celletyper, slik at en minsker bivirkninger som rammer alle celler i kroppen – både syke og friske.

Arbeidet har resultert i en datamodell for en kreftcellelinje fra magesekk, AGS-celler. Datamodellen førte til oppdagelsen av fire synergistiske kombinasjoner blant 21 testede medikamentpar, hvorav to synergier allerede var velkjent og i dag prøves ut i flere titalls kliniske studier. De to øvrige synergiene var ikke tidligere beskrevet, og kan være aktuelle for videre utprøving i nye kreftmodeller og kliniske studier. Arbeidet som resulterte i oppdagelsen av disse fire synergiene har blitt videreført til en studie, også en del av denne doktorgraden, av hvordan man kan bruke matematiske og datavitenskapelige metoder til å effektivisere leting etter slike gunstige kombinasjoner for mange kreftcelletyper. Dette danner grunnlaget for en databasert plattform hvor synergistiske kombinasjoner kan forutsies fra et gitt medikamentpanel og for en gitt celletype. Før en ny medisin kan brukes i kliniske forsøk kreves omfattende uttesting. Siden våre datamodeller og datasimuleringer kan forutsi gunstige kombinasjoner av medisiner som allerede har gjennomgått slik omfattende uttesting vil vi kunne dra nytte av erfaringer som allerede er gjort. Dette forkorter veien til nye kliniske studier av potente kombinasjoner. Det er også her datamodelleringens og datasimuleringens virkelige styrke kommer fram: Det er ekstremt mange potensielle kombinasjoner av kreftmedisiner. Eksempelvis er det over 10.000 parvise kombinasjoner av 150 enkeltmedisiner, og bare et fåtall vil kunne undersøkes i kliniske studier. Ved å bidra til at de få gode kombinasjonene kan identifiseres ved hjelp av dataverktøy og laboratorieforsøk legger vi til rette for målrettet utvelgelse av kombinasjoner med størst mulig sjanse for fulltreffere i kliniske forsøk.