Cecilie Delphin Amdal. MD, PhD, Prosjektleder PROMiNET, Regional Forskningsstøtte, Helse Sør-Øst. Overlege, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
Å måle er en fundamental del av kunnskapsbasert medisin. Resultatene gir nødvendig grunnlag for å fatte beslutninger om pasientbehandling. Tradisjonelt sett har tumorrespons og overlevelse vært brukt som mål på effekt i klinisk kreftforskning. De siste ti-årene er det blitt øket oppmerksomhet på hvordan pasientene lever med og etter kreftbehandling. Dette har ført til at det har blitt stadig vanligere å inkludere pasientrapporterte utfallsmålinger (patient-reported outcome measures – PROM) i kliniske studier.
PROM defineres som rapportering av helsetilstand direkte fra pasienten uten fortolkning av kliniker eller andre (1). Det omfatter blant annet måling av livskvalitet, funksjonsnivå, symptomer og mestring. Slike målinger gir mulighet til å fange opp aspekter av sykdom og behandling som er betydningsfulle for pasientene. Helsemyndighetene etterlyser resultater fra PROM i klinisk forskning, kvalitetsregistre og i minimetode-vurderinger. Systematisk innsamling av pasientrapporterte data er viktig for kvalitetsforbedring, forskning og innovasjon (2, 3).
PROM er relevant i de fleste kliniske studier for å vekte nytten av en behandling opp mot potensielle problemer den påfører pasienten. I effektstudier som viser liten eller ingen forskjell i overlevelse mellom ulike behandlingsalternativ, kan forskjell i pasientrapporterte utfall være avgjørende for valg av behandling. PROM er spesielt viktig i studier av kronisk kreftsykdom, i forbindelse med lindrende behandling og i den økende gruppen eldre pasienter der livskvalitet og funksjon ofte verdsettes høyere enn livslengde. PROM er også nyttig som sekundære endepunkt, ved f.eks. å måle pasientens egen opplevelse av behandlingsrelaterte bivirkninger som svært ofte er forskjellig fra kliniker-observerte bivirkninger. Noen PROM brukes i helse-økonomiske beregninger, for eksempel til å utlede og beregne kvalitetsjusterte leveår (quality adjusted life years, QALYs) (4).
Hva må man passe på?
Høy vitenskapelig kvalitet og klinisk relevans er viktig for at PROM skal kunne være et endepunkt som kan bidra til å påvirke klinisk praksis. Valg av riktig instrument (spørreskjema), måletidspunkt, og tiltak for å sikre høy svarprosent er spesielt viktig. I tillegg trengs kunnskap om riktig datahåndtering, analyser og tolkning av pasient-rapporterte forskningsresultater. Mangel på kunnskap om hvordan man bruker/inkluderer PROM på riktig måte kan føre til dårlig kvalitet på data, upålitelige resultater og feil tolkning av disse.
Valg av spørreskjema
Spørreskjemaet må være egnet til å gi svar på forskningsspørsmålet og være validert for pasientgruppen man ønsker å undersøke. Det er ikke tilstrekkelig at andre har brukt spørreskjemaet tidligere. Pasienter må ha vært med på utviklingen av spørsmålene, for å sikre at de er forståelige og relevante. Et godt råd er å lese gjennom spørreskjemaet før man bestemmer seg, for å sjekke ut om det svarer på det man ønsker å finne ut av.
Generiske spørreskjema måler aspekter ved generell helse og kan brukes til å sammenlikne pasientgruppen med andre grupper pasienter. SF-36 og -EQ-5D er generiske spørreskjemaer som er mye brukt. Ulempen ved slike skjemaer kan være at de er så generelle at de ikke klarer å fange opp endring i symptomer eller livskvalitet hos den spesifikke pasientgruppen. Sykdomsspesifikke skjemaer måler aspekter som er spesielt relevante for den aktuelle tilstanden og er bedre egnet til å fange opp eventuelle endringer over tid og forskjeller mellom grupper. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 er et sykdomsspesifikt skjema som måler helse-relatert livskvalitet hos kreftpasienter. Det er oversatt og validert på en rekke språk og kan brukes sammen med validerte diagnose-spesifikke moduler utviklet for ulike kreftdiagnoser (5). Alternativt kan man bruke et amerikansk spørre-skjemasystem, Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT), som er utviklet og organisert på tilsvarende måte (6). Det finnes både papir og elektroniske versjoner av disse skjemaene, og Computer Adaptive Testing (CAT) er tatt i bruk for å finne frem til spørsmål som er mest mulig relevante for pasienten I nyere tid er det utviklet elektroniske spørreskjema som primært anvender CAT, slik som Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) (7).
I forbindelse med planleggingen av en studie, diskuteres ofte hvor mange spørreskjemaer man kan inkludere, hvorvidt skjemaene er hensiktsmessige og om det gjennomførbart for pasientene. Det kan være lurt å diskutere dette med bruker-representant(er) i studien som kan pilotteste skjemaene for å se at de er relevante og forståelige, og at antall/omfang er hensiktsmessig. De regionale etiske komitéene (REK) har ikke noen øvre grense for antall spørreskjemaer de tillater, så lenge antall spørsmål, og hvor lang tid det tar å svare, er tydelig beskrevet i pasientinformasjon- og samtykke.
Svarprosent, måletidspunkt og tolkning av resultater
PROM er ferskvare; de kan ikke innhentes i ettertid. Hvis bare en liten andel av pasientene svarer på et skjema, kan ikke resultatene regnes som representative for pasientgruppen. Det er misbruk av ressurser og uetisk overfor pasientene som har brukt tid for å svare på skjemaer til ingen nytte. Det er derfor helt avgjørende at man tenker nøye gjennom valg av måletidspunkt og tiltak for å sikre høyest mulig svarprosent. Tidspunktet må være egnet til å fange opp det man ønsker å måle (f.eks. minimal toksisitet eller maksimal toksisitet, tidlige eller sen-effekter etter behandling), men også planlegges slik at pasientene har tid og mulighet til å svare. Skal pasientene svare hjemme, på poliklinikken, på papir eller elektronisk? Hvem følger opp og hva skjer hvis de ikke svarer? Hvilken tidsfrist har man? Tidsvinduer må defineres på forhånd. For eksempel vil måling av akutte bivirkninger kreve et smalere tidsvindu (noen dager) enn effekt av behandling etter 12 måneder (+/- 1 mnd.).
Kunnskap om tolkning av pasient-rapporterte data er nødvendig for at resultatene skal kunne formidles og forstås på riktig måte. Betydningen av en utregnet skår fra et skjema er ikke intuitivt lett å forstå og en statistisk signifikant forskjell trenger ikke å være klinisk relevant. God formidling og forståelse av PROM data er avgjørende for at resultatene skal kunne implementeres i klinisk praksis.
Tilgjengelige retningslinjer og -ressurser
Internasjonalt finnes det retningslinjer for inklusjon av PROM i kliniske studier (ISOQOL minimum standard (8)), i protokoll (The SPIRIT-PRO Extension (9)), for rapportering av PROM i randomiserte studier (CONSORT-PRO (10)) og for statistisk analyse (SISAQOL (11)). I Norge finnes fagmiljøer som yter generell bistand og rådgivning til klinikere og forskere på tvers av sykdomsgrupper. Fagsenter for pasientrapporterte data i Helse Bergen gir råd og veiledning i bruk av PROM i nasjonale medisinske kvalitetsregistre (12). PROMiNET gir bistand til kliniske forskere i Helse Sør-Øst.
Hva kan PROMiNET -hjelpe til med?
PROMiNET er en del av Regional forskningsstøtte i Helse Sør-Øst, organisert under Forskningsstøtte i Oslo universitetssykehus HF (OUS) og består av et sekretariat og lokale nettverkspartnere ved alle helseforetak i regionen. PROMiNET ble etablert i januar 2017 og har som overordnede mål å øke bruk av og forbedre kvalitet på PROM i klinisk forskning. PROMiNET bistår forskere ved å lette tilgangen til oppdatert kunnskap, validerte målemetoder og skjemaer. På vår nettside www.prominet.no finnes ressurser til hjelp for planlegging av en klinisk studie, valg av målemetode og anbefalinger for analyse av PROM data. For å øke kunnskap om og kvaliteten på bruk av PROM i klinisk forskning, arrangerer PROMiNET vitenskapelige kurs og seminarer. Sammen med Forskningsgruppe for livskvalitet og helseøkonomi ved OUS arrangerer vi forskningsseminar om bruk av PROM i klinisk forskning hvert år. Hvert år holder vi også introduksjonskurs for helsepersonell i bruk av PROM, og fordypningskurs for PhD studenter og kliniske forskere. Hensikten er å gi kunnskap om viktige teoretiske forhold knyttet til valg av PROM, metodiske forhold knyttet til psykometri, statistisk analyse og tolkning av PROM resultater. PROMiNET ønsker å tilrettelegge for forskningssamarbeid og stimulere til økt kompetanse om PROM metode. Å diskutere med noen som har erfaring og kunnskap om bruk av ulike PROM er viktig. På nettsiden finnes også en liste over ressurspersoner i regionen med kompetanse på PROM innen ulike fagområder. Disse kan forespørres om veiledning/konsultasjon i forbindelse med prosjekter hvor man skal benytte PROM. Vi tilbyr også gratis personlig rådgivning til forskere og kan kvalitetssikre protokoller med PROM. Sekretariatet eller lokale partnere kan kontaktes via e-post til prominet@ous-hf.no eller via kontaktskjema på nettsiden.
Bildetekst: Fra venstre: Knut Stavem, Gudrun E. Rohde, Mari Klokkerud, Anita Tollisen, Cecilie D. Amdal, Guro L. Astrup, Kristin Bjordal, Marit Slaaen, Tone R. Enden, Marit H. Andersen, Stein Arne Rimehaug, Ragnhild S. Falk, Tomm Bernklev
Referanser
- U.S. Food and Drug Adminstration. Guidance for industry. Patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/patient-reported-outcome-measures-use-medical-product-development-support-labeling-claims (01.12.2019).
- Meld. St. 16 (2010–2011). Nasjonal helse- og omsorgsplan (2011–2015). http://www.regjeringen.no/nb/dep/hod/dok/regpubl/stmeld/2010-2011/meld-st-16-20102011/8/4.html?id=639841 (01.12.2019).
- HelseOmsorg21. Et kunnskapssystem for bedre folkehelse. https://www.regjeringen.no/no/dokumenter/HelseOmsorg21/id764389/ (01.12.2019).
- Whitehead SJ, Ali S. Health outcomes in economic evaluation: the QALY and utilities. Br Med Bull 2010; 96: 5 – 21.
- European Organisation for Research and Treatment fo Cancer (EORTC). https://qol.eortc.org/questionnaires/ (01.12.2019)
- Functional Assessment of Cancer Therapy. FACIT.org. https://www.facit.org/facitorg/questionnaires (01.12.2019)
- Ader, DN. Developing the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS). Medical Care 2007; 45(5):S1-S2.
- Reeve BB, Wyrwich KW, Wu AW, Velikova G, Terwee CB, Snyder CF, et al. ISOQOL recommends minimum standards for patient-reported outcome measures used in patient-centered outcomes and comparative effectiveness research. Qual Life Res 2013; (8):1889-905.
- Calvert M, Kyte D, Mercieca-Bebber R, Slade A, Chan AW, King MT; the SPIRIT-PRO Group. Guidelines for Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Trial Protocols: The SPIRIT-PRO Extension. JAMA 2018; 319(5):483-494.
- Calvert M, Blazeby J, Altman DG, Revicki DA, Moher D, Brundage MD; CONSORT PRO Group. Reporting of patient-reported outcomes in randomized trials: the CONSORT PRO extension. JAMA 2013; 309(8):814-22.
- Bottomley A, Pe M, Sloan J, Basch E, Bonnetain F, Calvert M; Setting International Standards in Analyzing Patient-Reported Outcomes and Quality of Life Endpoints Data (SISAQOL) consortium. Analysing data from patient-reported outcome and quality of life endpoints for cancer clinical trials: a start in setting international standards. Lancet Oncol 2016; 17(11):e510-e514.
- Fagsenter for pasientrapporterte data. Helse Bergen. https://helse-bergen.no/avdelinger/forskings-og-utviklingsavdelinga/helsetenesteutvikling/fagsenter-for-pasientrapporterte-data#les-meir-om-fagsenter-for-pasientrapporterte-data (01.12.2019)