OnkoNytt

Reisebrev fra American Association for Cancer Research (AACR) 2019 Atlanta, USA – 29.03.19 til 03.04.19

onkoadmin
Presentasjon av poster med tittelen Circulating angiogenic factors predict metastatic liver progression i rectal cancer patients given curative-intent oxaliplatin-containing neoadjuvant therapy.

Presentasjon av poster med tittelen Circulating angiogenic factors predict metastatic liver progression i rectal cancer patients given curative-intent oxaliplatin-containing neoadjuvant therapy.

Sebastian Meltzer. Lege i spesialisering og postdoktor, kreftavdelingen, Ahus

Blant forblåste relikvier fra de olympiske leker i Atlanta i 1996, barket tusenvis av kreftforskere fra hele verden sammen for å løse kreftgåter i slutten av mars i år.

Årets AACR-møte gikk av stabelen i Atlanta, Georgia fra 29. mars til 3. april. Møtet hadde spesielt fokus på angiogenese i kreftsykdom, og markerte en ny rekord med 213 presentasjoner om kliniske studier. Møtet har kanskje en tendens til å stå litt i skyggen av mastodonten ASCO, men trekker årlig allikevel i overkant av 22000 deltakere fra nesten 70 land med interesse for basal, translasjonell og klinisk kreftforskning (www.aacr.org).

Lokalene, Georgia World Congress Center som er det fjerde største konferansesenteret i USA, med om lag 130.000 kvadratmeter var godt anpasset antall deltakere med plass til mingling, presentasjoner og fastfood i god sørstats-stil. For min egen del var det storheter i onkoimmunologi som Sandra Demaria og Silvia Formenti, eller forfatteren bak den toneangivende artikkelen om MSI-status og immunterapi, Dung Le som trakk oppmerksomheten. Det ryktes også at Tasuku Honjo, fjorårets vinner av Nobelprisen i medisin, ville kunne skimtes blant deltakerne.

Angiogenese og immunterapi

Som de aller fleste har fått med seg, er det store temaet på de aller fleste internasjonale konferanser de siste årene immunterapi. Det diskuteres indikasjoner, effekt-mål, biomarkører, sub-grupper, og ikke minst alle de pasientene som dessverre ikke har noen effekt av immunterapi. Anslagsvis 50-80% av pasienter som faller inn under indikasjonen for behandling med immunterapi responderer ikke på denne behandlingen. Hva kan man gjøre for disse, og hvordan kan man kanskje indusere en effekt for disse pasientene? Som nevnt innledningsvis var hovedtemaet for møtet angiogenese i kreftsykdom. Som vinden blåser, ble det derfor naturligvis fokus på kombinasjonen av angiogenesehemmere og immunterapi.

Hvorfor kombinere

Angiogenesehemmere er nå i daglig bruk i kreftbehandling. De ble introdusert i begynnelsen av milenniet, og bar med seg lovnader om å stabilisere og stoppe kreftutviklingen fullstendig. Gjennom å stoppe nydannelsen av blodårer og stabilisere de eksisterende, ville ikke tumoren kunne vokse seg større. Dessverre har det vist seg at effekten i de aller fleste tilfeller var kortvarig. Kreftcellene begynner etter hvert å ta over kontrollen av immuncellene som befinner seg i tumoren, og skaper et immunsuppresivt miljø. På denne måten hopper kreftcellene bukk over mekanismene som blokkeres med angiogenesehemmerene, og på den måten setter hele prosessen i gang igjen. Hypotesen som ligger til grunn for å kombinere angiogenesehemmere med immunmodulerende medikamenter derfor er forlokkende enkel. Klarer man å stabilisere tumor-vaskulaturen, blir tilstrømningen av immunceller, så vel som medikamenter inn i tumor større. Samtidig vil immunceller som eksponeres for immunterapi unnlate å la seg dempe av det immunsuppressive miljøet i tumoren, og dermed bidra til å opprettholde en effekt av angiogenesehemmerene1. For eksempel viste en studie publisert i New England Journal of Medicine i 2010 over dobling av effekten av immunterapi for melanompasienter om man la til en angiogenesehemmer (25,1 måneder mot 10,1 måneder progresjonsfri overlevelse)2. Eller IMpower150 studien, der immunterapi kombineres med angiogenesehemmere for lungekreft. Her har midlertidige resultater vist høyere objektiv responsrate for kombinasjonen enn immunterapi alene (63 mot 48 %)3. Angiopoietin-2, et signalprotein som opererer i overgangssonen mellom neo-angiogene og inflammatoriske prosesser ble fremhevet som et potensielt alternativt mål i kombinasjon med immunterapi4. Til forskjell fra de første, mest etablerte angiogenesehemmerene, som virker eksklusivt på nydannelsen av blodårer, virker hemmere av angiopoietin-2 både inflammasjonsdempende og angiogenesehemmende. Dette passet svært godt med temaet for min egen presentasjon, som handlet om høye nivåer av nettopp Angiopoietin-2 og behandlingsresistens hos pasienter med endetarmskreft.

Poster-presentasjon fra Akershus Universitets-sykehus

I et materiale på 275 pasienter med ikke-metastatisk endetarmskreft fra tre kohorter fra Oslo Universitetssykehus – Radiumhospitalet og Akershus Universitetssykehus, demonstrerte vi at økende nivåer av Angiopoientin-2 og reseptoren TEK i serum korrelerer med økende CRP. Pasientene ble enten henvist direkte til operasjon av primærtumoren, eller til neoadjuvant behandling, bestående av fem uker strålebehandling i kombinasjon med kjemoterapi med kurativ hensikt. Ettersom en av kohortene stammet fra begynnelsen av 2000-tallet, da man lurte på om det kunne være hensiktsmessig å intensivere den neoadjuvante behandlingen, for muligens å kunne redusere andelen pasienter som opplevde utvikling av metastatisk sykdom senere, mottok denne gruppen av pasienter i tillegg oxaliplatin under den neoadjuvante behandlingen. Selv om tillegg av oxaliplatin ikke har vist seg å være effektivt, var det overraskende nok her man kunne se den store forskjellen. Pasienter med lave nivåer av Angiopoietin-2 og TEK responderte svært godt på denne tilleggsbehandlingen, og hadde lavere sannsynlighet for å utvikle levermetastaser (3% mot så mye som 25-35% i gruppen med høye nivåer).

Angiopoietin-2-hemmer

Flere andre presentasjoner handlet om kombinasjonen av anti-Angiopoietin-2 og anti-VEGF (Bevacizumab) behandling i diverse settinger5. Selv om anti-Angiopoietin-2 tidligere har vist seg å være mindre effektivt enn forventet i kliniske studier, for eksempel i brystkreft6, glioblastomer7 og nyrekreft8, har kombinasjonen med anti-VEGF, og diverse cytostatika vist lovende resultater, for eksempel i TRINOVA-1 studien, der man gir anti-angiopoietin-2 i kombinasjon med paclitaxel til pasienter med eggstokkreft9. I tillegg er sirkulerende angiopoietin-2 en potensielt prediktiv biomarkør for effekt av immunterapi, der høyere nivåer predikerte dårlig respons for melanompasienter som ble behandlet med immunterapi (12 måneder median overlevelse mot 28 måneder i gruppen med lave nivåer)4. Det siste har intensivert jakten på fungerende kombinasjonsstrategier med immunterapi og anti-angiopoietin-2.

Losartan i kreftbehandling

Rakesh Jain, professoren fra Harvard Universitetet med over 1100 publikasjoner i internasjonale tidsskrift, og en av de største meningsbærende stemmene i anti-angiogenese-forskningen, holdt innlegg om kombinasjonen av noe så enkelt som losartan, en angiotensin II reseptorhemmer som brukes regelmessig i behandling av høyt blodtrykk, med standard kjemoterapi. Losartan viser seg å ha en anti-angiogen liknende effekt, med normalisering av karveggen med økt oksygenering og tilgjengelighet av tumorrettede medikamenter10. Tillegg av losartan har vist seg å være effektivt blant annet i behandling av kreft i bukspyttkjertelen11, og man har derfor gått videre med en randomisert kontrollert studie med losartan for denne kreftformen (NCT03563248).

Neutrofile som den store stygge ulven

Innleggene som til slutt viste seg å trekke mest oppmerksomhet, i hvert fall min, handlet om neutrofile granulocytter, eller som Alberto Mantovani kalte dem i sin takkeforelesning for Pezcoller prisen for 2019, «failed macrophages». Neutrofile granulocytter har fått sin renessanse de siste årene, blant annet som prognostisk biomarkør for solide kreftsykdommer12. Neutrofile granulocytter i sirkulasjonen har vist seg å være en indikator på immunsuppresjon i kreftsykdom, og kan være et slags uttrykk for utmattelse av immunreaksjonen mot kreftceller13. I det sukkerfattige, hypoksiske tumormiljøet blir de neutrofile granulocyttene utdannet til å klare seg på fettsyremetabolisme, og tillegges en immunsupprimerende rolle i tumoren14.

Tilbake til Oslo

Etter møtet, der man ofte må prioritere hardt mellom de store stjernene, og egen ivaretakelse med pauser, mat og tid til søvn, står jeg igjen med en følelse av utmattelse og tilfredshet, som etter å ha gjennomført et maratonløp. Tankene svirrer i alle retninger, mellom nye potensielle forskningsprosjekter, internasjonale samarbeidsmuligheter eller formuleringer og referanser til artikler på den ene siden, og familie, stabilitet og bakeriet på hjørnet på Adamstuen på den andre siden. Entydige resultater etter en intens uke på konferanse er ofte litt uhåndgripelige til å begynne med, men de små gavene til familien var i det minste en ubetinget suksess.

REFERANSER      

  1. Rivera LB, Meyronet D, Hervieu V, Frederick MJ, Bergsland E, Bergers G. Intratumoral myeloid cells regulate responsiveness and resistance to antiangiogenic therapy. Cell reports 2015;11: 577-91.
  2. Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363: 711-23.
  3. Ryu R, Ward KE. Atezolizumab for the First-Line Treatment of Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): Current Status and Future Prospects. Front Oncol 2018;8: 277.
  4. Wu X, Giobbie-Hurder A, Liao X, Connelly C, Connolly EM, Li J, Manos MP, Lawrence D, McDermott D, Severgnini M, Zhou J, Gjini E, et al. Angiopoietin-2 as a Biomarker and Target for Immune Checkpoint Therapy. Cancer Immunol Res 2017;5: 17-28.
  5. Hyman DM, Rizvi N, Natale R, Armstrong DK, Birrer M, Recht L, Dotan E, Makker V, Kaley T, Kuruvilla D, Gribbin M, McDevitt J, et al. Phase I Study of MEDI3617, a Selective Angiopoietin-2 Inhibitor Alone and Combined with Carboplatin/Paclitaxel, Paclitaxel, or Bevacizumab for Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 2018;24: 2749-57.
  6. Dieras V, Wildiers H, Jassem J, Dirix LY, Guastalla JP, Bono P, Hurvitz SA, Goncalves A, Romieu G, Limentani SA, Jerusalem G, Lakshmaiah KC, et al. Trebananib (AMG 386) plus weekly paclitaxel with or without bevacizumab as first-line therapy for HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer: A phase 2 randomized study. Breast (Edinburgh, Scotland) 2015;24: 182-90.
  7. Reardon DA, Lassman AB, Schiff D, Yunus SA, Gerstner ER, Cloughesy TF, Lee EQ, Gaffey SC, Barrs J, Bruno J, Muzikansky A, Duda DG, et al. Phase 2 and biomarker study of trebananib, an angiopoietin-blocking peptibody, with and without bevacizumab for patients with recurrent glioblastoma. Cancer 2018;124: 1438-48.
  8. Semrad TJ, Groshen S, Luo C, Pal S, Vaishampayan U, Joshi M, Quinn DI, Mack PC, Gandara DR, Lara PN. Randomized Phase 2 Study of Trebananib (AMG 386) with or without Continued Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in Patients with Renal Cell Carcinoma Who Have Progressed on Bevacizumab, Pazopanib, Sorafenib, or Sunitinib – Results of NCI/CTEP Protocol 9048. Kidney cancer 2019;3: 51-61.
  9. Monk BJ, Poveda A, Vergote I, Raspagliesi F, Fujiwara K, Bae DS, Oaknin A, Ray-Coquard I, Provencher DM, Karlan BY, Lhomme C, Richardson G, et al. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15: 799-808.
  10. Datta M, Coussens LM, Nishikawa H, Hodi FS, Jain RK. Reprogramming the Tumor Microenvironment to Improve Immunotherapy: Emerging Strategies and Combination Therapies. American Society of Clinical Oncology educational book American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2019;39: 165-74.
  11. Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, Clark JW, Jiang W, Yeap BY, Drapek LC, Ly L, Baglini CV, Blaszkowsky LS, Ferrone CR, Parikh AR, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA oncology 2019.
  12. Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE. Neutrophils in cancer: neutral no more. Nat Rev Cancer 2016;16: 431-46.
  13. Koyama S, Akbay EA, Li YY, Aref AR, Skoulidis F, Herter-Sprie GS, Buczkowski KA, Liu Y, Awad MM, Denning WL, Diao L, Wang J, et al. STK11/LKB1 Deficiency Promotes Neutrophil Recruitment and Proinflammatory Cytokine Production to Suppress T-cell Activity in the Lung Tumor Microenvironment. Cancer Res 2016;76: 999-1008.
  14. Rice CM, Davies LC, Subleski JJ, Maio N, Gonzalez-Cotto M, Andrews C, Patel NL, Palmieri EM, Weiss JM, Lee JM, Annunziata CM, Rouault TA, et al. Tumour-elicited neutrophils engage mitochondrial metabolism to circumvent nutrient limitations and maintain immune suppression. Nature communications 2018;9: 5099.
Exit mobile version