Av Ingunn Hatlevoll
Årets ASCO GI ble som tidligere år avholdt i San Fransisco 21.-23. januar. For mitt vedkommende var det første gang på flere år jeg deltok, etter at det ble slutt på industrisponsede kongressreiser. I en travel klinisk hverdag er det godt å komme bort noen dager og bare motta og kan absolutt anbefales!
Kongressen strekker seg over tre dager og er satt sammen slik at vi begynner i spiserøret og jobber oss nedover i mage-tarmsystemet over de neste dagene. Første dag var viet øsofagus og ventrikkel, andre dag pankreas, tynntarm, lever- og galleveier, og tredje dag kolorektum og anus. Jeg har valgt å rapportere fra de to første dagene, da denne inneholder diagnoser som etter min oppfatning vies mindre fokus enn den større kolorektalkreft gruppen.
| Figur 1: Pågående studier på immunologiske sjekkpunkthemmere ved ventrikkel- og øsofaguscancer | ||||
|---|---|---|---|---|
| Pågående studier for gastroøsofageal cancer | ||||
| Anti-CTLA-4, Anti-PD-1 eller -PD-L1 | Perioperativ | 1ste linje | 2dre linje | 3dje linje + refraktær til standard |
| Ipililumab (BMS) Anti-CTLA-4 | Kombo med Nivo? | NCT01585987 Fase II Ipi vs standard beh. | ||
| Nivolumab (ONO/BMS) Anti-PD-1 | Adjuvant Fase III | Fase III CTX +/- Nivo Fase Ib Nivo Combo | ONO-4538-24 Fase III Nivo vs paclitaxel/docetaxel | ONO-4538-07 Fase II Nivo |
| Pembrolizumab (MSD) Anti-PD-1 | Keynote-062 Fase III Pembro vs Pembro,Cis, 5-FU vs Cis, 5-FU | Keynote-181 Fase III Pembro vs standard Keynote-061 Fase III Pembro vs paclitaxel | Keynote-180 Fase II Keynote-059 Fase III |
|
| Durvalumab (AZ) Anti-PD-L1 | Adjuvant Fase II NCT02520453 Durvalumab vs placebo | NCT02340975 Fase Ib/II Durva vs Tremel vs Combo |
||
| Atezolizumab (Roche) Anti-PD-L1 | Periop Fase II Folfox/FLOT +/- Atezolizumab | |||
| Avelumab (Merck Serono/Pfizer) Anti-PD-L1 | JAVELIN GASTRIC 100 Fase III Maintenance after FOLFOX | NCT01772004 (Fase I) og III Avelumab JAVELIN GASTRIC 300 |
||
Dag 1. Øsofagus og ventrikkel
Dagen startet med en generell sesjon om screening for øsofaguscancer og nye screeningmetoder. Dette har nok fortsatt ingen plass i vår del av verden. Fikk med meg flere interessante foredrag og sesjoner, bl.a. dr. Liebermans Keynote lecture om Epstein-Barr Virus og dets mekanismer for carcinogenese.
Dagen inneholdt egentlig ingen store nyheter. Det jeg skal ta med meg, er at man anbefaler ny biopsi for HER2 testing ved residiv av ventrikkelcancer som var HER2 negativ i primærpreparatet. Man kan fange opp ytterligere 5% HER2 positive pga. heterogenitet i svulstvev (1).
Registrerer også at ramucirumab + paclitaxel anses som standard 2. linje behandling ved metastatisk ventrikkel- og GEJ cancer. Dette var for så vidt ikke nytt, det er bare det norske systemet som tar lang tid. Ramucirumab til behandling av avansert magekreft har ligget til såkalt hurtig metodevurdering i over et år siden 27. april 2015.
Det var en sesjon om hva som er optimalt kjemoregime for avansert ventrikkelcancer. I USA og Asia anbefales dublett- framfor triplett- regime i 1ste linje til HER2 negative i palliativ setting. Folfox synes å være mye brukt i USA. Kun unntaksvis brukes trippelregime pga. mer toksisitet.
PD1-hemmere (pembrolizumab og nivolumab) viser lovende resultat for både øsofagus og ventrikkel. Her pågår det flere studier i både 1ste- og senere linjer.
Også pågående studier på PD-L1 hemmer.
Refererer noen av abstraktene presentert på orale sesjoner:
Operabel øsofaguscancer (abstract 3)
Standardbehandling av operabel øsofaguscancer er neoadjuvant radiokjeomoterapi (2, 3). NEOSCOPE er en randomisert fase II studie som sammenlignet induksjonskjemoterapi etterfulgt av enten oxaliplatin/capecitabin (OxCapRT) eller paclitaxel/Carboplatin (CarPacRT) basert radiokjemoterapi som et neoadjuvant regime for resektable adenocarcinom i øsofagus. 85 pasienter fra 17 sentra i Storbritannia ble inkludert. Begge gruppene mottok to sykler oxaliplatin/capecitabin (6 uker) som induksjonskjemoterapi. Strålebehandling besto i 45 Gy fordelt på 25 fraksjoner. Primært endepunkt var andel komplett patologisk respons (pCR). Sekundære endepunkt var feasibility, toksisitet, postoperativ morbiditet/mortalitet og effektivitet.
Begge regimer var godt tolerert og innebar lav postoperativ mortalitet. I CarPacRT armen fant man pCR hos 27,9 %, mens tilsvarende andel i OxCapRT var 11,9 %. Studien var lagt opp etter «Pick-a-winner» design, og CarPacRT behandlingsarmen går videre til fase III studie.
Studien ble kritisert i forhold til at den hadde for lav styrke, den var ubalansert i forhold til dårlig prognostiske faktorer i disfavør av OxCapRT armen, og det var overlappende 95 % konfidensintervall for pCR i behandlingsarmene.
HER2-positiv lokalavansert og metastatisk ventrikkel/gastroøsofageal cancer (abstract5)
Trastuzumab + capecitabin/fluorouracil + cisplatin er standard 1ste linjes behandling ved HER2-positiv metastatisk ventrikkel- eller gastroøsofageal cancer basert på ToGa studien (4). Vi har ingen etablert HER2-rettet behandling i 2dre linje for denne gruppen.
GATSBY studien er en randomisert multisenter fase II/III studie som sammenlignet trastuzumabemtansin med et taxan i 2dre linje ved HER2-positiv lokalavansert eller metastatisk adenocarcinom i ventrikkel eller gastroøsofageal overgang. Studien var verdensomspennende og inkluderte totalt 415 pasienter fra 109 sentra fra 28 land. Primært endepunkt var totaloverlevelse (OS). Man fant ingen forskjell i hverken OS, progresjonsfri overlevelse eller responsrate.
VEGF-hemmer i 1ste linje ved metastatisk ventrikkel/gastroøsofageal cancer (abstract4)
AVAGAST-studien har tidligere vist lovende resultat med bevacizumab i 1ste linje (5). MEGA-studien er en dobbelt blind randomisert fase II studie som sammenligner FOLFOX + ziv-aflibercept eller placebo for pasienter med kjemonaiv metastatisk gastroøsofageal adenocarcinom. 64 pasienter inkludert. Primært endepunkt var 6 mnd. progresjonsfri overlevelse. Man fant ingen forskjell mellom behandlingsarmene. Nesten halvparten av pasientene på ziv-aflibercept utviklet grad 3 hypertensjon. I en post-hoc eksplorativ analyse fant man signifikant forskjell i responsrate og progresjonsfri overlevelse blant gruppen på ziv-aflibercept som utviklet grad 3 hypertensjon og de som utviklet grad 0-2 hypertensjon.
Immunterapi (abstract 6 og 7)
Dr Le presenterte resultat fra den delen av CheckMate-032 studien som så på sikkerhet og aktivitet ved nivolumab monoterapi til
pasienter med avansert og metastatisk adenocarcinom i ventrikkel eller gastroøsofageal overgang (n = 59). De fleste var tungt behandlet fra tidligere med to eller flere linjer kjemoterapi. Pasienter med både PD-L1-positive og PD-L1-negative svulster ble inkludert. Nivolumab var godt tolerert med lignende bivirkningsprofil sett hos andre pasientgrupper. Objektiv responsrate var 14 %. 19 % hadde stabil sykdom og 58 % progressiv sykdom. 1 års totaloverlevelse var 36 %. Så man på de med positivt PD-L1 uttrykk, observerte man høyere responsrate.
Dr. Doi ga oss oppdaterte resultat for avansert øsofagus-carcinom kohorten av fase 1b KEYNOTE-028 studien av pembrolizumab. 23 pasienter inkludert. Både plate- og adenocarcinom. Kun PD-L1-positive. Gruppen var tungt forbehandlet. Objektiv responsrate var på 30 %. 9 % hadde stabil sykdom og 56 % progressiv sykdom. Av de som har en respons ser den ut til å vare, median responsvarighet er enda ikke nådd (range5,5 – 11,8 mnd.). Man demonstrert også en sammenheng mellom respons og en immun genekspresjonssignatur som en potensiell framtidig biomarkør.
Til å være såpass tungt forbehandlede pasientgrupper med i utgangspunktet dårlig prognose, må resultatene kunne sies å være lovende. Det pågår nå flere randomiserte studier med immunologiske sjekkpunkthemmere for ventrikkel- og øsofaguscancer (figur 1). Forhåpentlig vil disse stoffene kunne bli aktuelle også for denne pasientgruppen om ikke alt for lenge.
Før hjemreise ble det tid til litt sightseeing. Kom meg halvveis over Golden Gate Bridge.
Dag 2. Pankreas, tynntarm, lever- og galleveier.
Største nyheten var kanskje at det omsider er kommet en randomisert studie på isotopbehandling av nevroendokrine svulster. Også verdt å få med seg at doxorubicin ikke ga noen tilleggs gevinst til sorafenib i 1ste linje ved HCC.
Det ble avholdt en interessant sesjon der man diskuterte fordeler og ulemper ved neoadjuvant kjemoterapi ved resektabel pankreascancer. Konklusjonen var vel at det her er behov for studier.
Til slutt var det spennende å høre om de lovende resultat ved PD-1 hemmende behandling til mikrosatelitt-instabile svulster i GI-traktus av non-kolorektal type.
Refererer noen av abstraktene presentert:
Er doxorubicin i tillegg til sorafenib effektivt ved hepatocellulært carcinom (HCC)? (abstract 192)
Standard første linje behandling ved avansert HCC er sorafenib (6).
CALGB 80802 (Alliance) er en randomisert fase III studie som sammenlignet sorafenib + doxorubicin versus sorafenib alene hos pasienter med avansert HCC. Primært endepunkt var totaloverlevelse, sekundært endepunkt var progresjonsfri overlevelse. 346 pasienter ble inkludert. Man fant ingen forskjell i total overlevelse eller progresjonsfri overlevelse. Median overlevelse i sorafenib arm var 10,5 mnd. og i den eksperimentelle arm var median overlevelse 9,3 mnd. Det var observert mer toksisitet i den eksperimentelle armen.
Pankreascancer og Evofosfamid (abstract 193)
Evofosfamid er et hypoksiaktivert prodrug som fortrinnsvis frigir den cytotoksiske komponenten i områder med hypoksi. Tumor mikromiljø ved pankreascancer er karakterisert av hypoksi. Evofosfamid i kombinasjon med gemcitabin hadde vist lovende resultat i en fase II studie(7). MAESTRO studien er en randomisert, dobbelt blind fase III studie som sammenlignet Gemcitabin + Evofosfamid versus Gemcitabin + placebo hos tidligere ubehandlede pasienter med lokalavansert eller metastatisk pankreascancer.
693 pasienter ble inkludert. Flest fra Europa, men Asia, USA og Canada var også med. Primært endepunkt var totaloverlevelse (OS). Man fant ingen statistisk signifikant forskjell i overlevelse med median OS på 8,7 mnd. i eksperimentell arm og 7,6 mnd. i kontrollarm med en p-verdi på 0,059. Man observerte en forskjell i sekundære endepunkt som progresjonsfri overlevelse og responsrate i favør av eksperimentell arm.
PD-1 blokade ved non-kolorektal gastrointestinalcancer med MMR (Mismatch Repair)-mangel/mikrosatelittinstabilitet (abstract 195).
Svulster med MMR-mangel innehar tusenvis av mutasjoner, og hypotesen bak studien var at immunterapi med PD-1 blokade kunne være effektivt ved disse svulstene. Siden opprinnelig studie presentert på ASCO 2015, som viste meget lovende resultat av pembrolizumab både ved kolorektale og non-kolorektale svulster med MMR-mangel, ble studien utvidet. Flere pasienter ble inkludert i non-kolorektal kohorten med MMR-mangel. Vi fikk presentert resultat fra
17 pasienter med non-kolorektal GI-cancer. Diagnosene var likelig fordelt på pankreas, ampulle, galleveier, tynntarm og ventrikkel. Alle var metastatiske, og median tidligere behandlingslinjer var
2. Behandling var pembrolizumab 10 mg/kg 2. hver uke.
Man observerte 4 komplette responser, 4 partielle responser, og 5 hadde stabil sykdom. 4 responderte ikke og hadde progressiv sykdom. Av de som responderte ser responsen ut til å vare med en observasjonstid på 5 – 20 måneder. Progresjonsfri overlevelse er enda ikke nådd, estimert OS er 21 mnd., og 18 måneders overlevelse er på 86 %.
Også her er det snakk om en tungt forbehandlet pasientgruppe med formodentlig dårlig prognose. Man observerte klinisk nytte hos alle tumorgruppene over. Objektiv responsrate på 47 % og en sykdoms- kontrollrate på 76 % er oppløftende resultat.
Nevroendokrine midgut svulster og isotopbehandling (abstract 194).
Det er begrensede behandlingsmuligheter for pasienter med avansert midgut nevroendokrine svulster som progredierer på første linje somatostatin analog behandling. Tusenvis av pasienter, spesielt i Europa, har blitt behandlet med 177Lu-Dotatate peptid reseptor radionuklid terapi (PRRT) med lovende resultat.
NETTER-1 studien er den første prospektive, randomisert fase III studien som sammenligner PRRT med høydose (60 mg) octreotide LAR hos pasienter med progressiv midgut NET. Inklusjonskriterier var bl.a. lokalavansert eller metastatisk midgut NET med Ki67 indeks ≤ 20 % (Grad 1-2), progressiv sykdom på octreotide LAR og somatostatin reseptor positiv sykdom. I den eksperimentelle armen ble det gitt 4 doser med 7,4 GBq 177Lu-Dotatate hver 8 uke + somatostatin analog for symptomkontroll.
I kontrollarmen ble det gitt høydose octreotide LAR med 60 mg hver 4. uke. Primært endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS). 229 pasienter ble inkludert. PPRT behandlingen var godt tolerert med få grad 3-4 adverse events. Man fant en høysignifikant bedring i PFS med 79 % risikoreduksjon for progresjon eller død. PFS er enda ikke nådd i den eksperimentelle armen, men estimert til 40 mnd. versus 8,4 mnd. i kontrollarmen. Interim analyse indikerer også bedring i OS.
Referanser:
- Park SR, Park YS, Ryu MH, Ryoo BY, Woo CG, Jung HY, et al. Extra-gain of HER2-positive cases through HER2 reassessment in primary and metastatic sites in advanced gastric cancer with initially HER2-negative primary tumours: Results of GASTric cancer HER2 reassessment study 1 (GASTHER1). Eur J Cancer. 2016;53:42-50.
- van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, Steyerberg EW, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BP, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012;366(22):2074-84.
- Javle MM, Yang G, Nwogu CE, Wilding GE, O’Malley L, Vinjamaram S, et al. Capecitabine, oxaliplatin and radiotherapy: a phase IB neoadjuvant study for esophageal cancer with gene expression analysis. Cancer Invest. 2009;27(2):193-200.
- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
- Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, Rha SY, Sawaki A, Park SR, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2011;29(30):3968-76.
- Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-90.
- Borad MJ, Reddy SG, Bahary N, Uronis HE, Sigal D, Cohn AL, et al. Randomized Phase II Trial of Gemcitabine Plus TH-302 Versus Gemcitabine in Patients With Advanced Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(13):1475-81.