Anna Sætersdal, Overlege ved Avdeling for Kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus
POSITIVE-studien har hatt som mål å undersøke om det er trygt for pasienter å ta en pause fra adjuvant endokrin behandling for å prøve å bli gravide. Dette er en internasjonal studie (IBCSG 48-14/BIG 8-13/Alliance A221405: POSITIVE Trial) som Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) har deltatt i, og studien har mottatt støtte fra Rosa Sløyfe og Brystkreftforeningen. De første resultatene av studien ble publisert i New England Journal of Medicine i mai 2023 (1). Hva har vi lært så langt fra denne viktige studien?
Innledning
Brystkreft er den vanligste kreftformen for kvinner under 40 år. For disse pasientene er bevaring av fertilitet og mulighet til å få barn etter kreftbehandlingen meget viktig. Noen av kvinnene vil derfor foreta behandlingsvalg ut fra hvilken behandling som vil gi størst mulighet til å få barn. I de siste dekadene har mors alder ved fødsel av første barn steget i Norge og andre vestlige land. I Norge er nå gjennomsnittsalderen for første barn 30,2 år. Dette er en viktig grunn til at mange unge kvinner som får brystkreft ikke har startet å få barn eller fått alle barna de ønsker seg. Retrospektive studier har tidligere vist at det er trygt å gjennomgå graviditet etter brystkreftbehandling. Likevel kan resultatene fra de retrospektive studiene være farget av det vi kaller «healthy mother effect», der det bare er de friskeste brystkreftoverleverne som prøver å oppnå graviditet. Vi anbefaler nå 5-10 års adjuvant endokrin behandling for kvinner som har hormonreseptorpositiv brystkreft. I løpet av disse årene er graviditet kontraindisert. Ovarialreserven vil synke med økende alder slik at muligheten å få barn etter endokrin behandling ofte er liten.
POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women with Endocrine Responsive Breast Cancer)-studien ble designet for å forsøke å besvare spørsmålet om det er trygt for premenopausale kvinner med endokrin-følsom brystkreft å gjøre et avbrudd i den endokrine behandling for å prøve å bli gravide. Studien er en enarmet prospektiv studie. Studiepopulasjonen blir sammenlignet med kvinner som var inkludert i to andre, store studier om endokrin behandling; SOFT og TEXT. Disse studiene så på effekt av ovarial suppresjon som endokrin behandling i tillegg til medikasjon med antiøstrogen eller aromatasehemmer. Studiepopulasjonene i disse to studiene er lik som de kvinnene som ble inkludert i POSITIVE-studien og dermed matchet for analysen.
POSITIVE studiepopulasjonen og studiedesign
Studien inkluderte 518 kvinner med brystkreft stadium I – III mellom 18 og 42 år, som hadde brukt adjuvant endokrin behandling i 18-30 måneder og som ønsket seg barn. I alt 116 sentra i 20 land verden over deltok. I Norge hadde vi et senter ved OUS, Radiumhospitalet som deltok. Kvinner fra hele landet ble rekruttert inn i studien.
Etter inklusjon i studien ble hormonbehandlingen stoppet. Etter det fulgte en utvaskingsperiode på 3 måneder før deltakeren kunne prøve å bli gravid. Avbruddet i hormonbehandlingen skulle vare i inntil 2 år. Om ikke graviditet ble oppnådd innen ett år ble pasienten henvist til en fertilitetsvurdering. IVF behandling var tillatt. Amming var ønsket. Etter avbruddet ble den endokrine behandlingen gjenopptatt og fullført som planlagt.
I Norge inkluderte vi 25 pasienter. Radiumhospitalet er dermed det enkeltsenteret i studien som inkluderte flest deltakere.
Resultater
Totalt ble det i studien, fra desember 2014 til desember 2019, inkludert 518 pasienter hvorav 516 var tilgjengelig for analyse. Ved tidspunkt for analysen var median oppfølgingstid 41 måneder (3,4 år). Median tid fra brystkreftdiagnosen til inklusjon i studien var 29 måneder. Median alder var 37 år (27-43), og 34,3 % av pasientene var under 35 år. De fleste pasientene hadde brystkreft stadium I eller II. I alt 29,3 % hadde spredning til 1-3 lymfeknuter i aksillen og 4,5 % hadde spredning til 4-9 lymfeknuter. Kjemoterapi hadde blitt gitt til 62% av pasientene.
Etter en oppfølgingstid på 3,4 år fikk 44 pasienter i studiepopulasjonen en brystkrefthendelse. Dette ligger under den pre-spesifiserte sikkerhetsterskelen som var beregnet til 46 hendelser. Treårs-insidensen av brystkrefthendelser var 8,9 % i Positive studiepopulasjonen mot 9,2% i den eksterne kontrollkohorten. Det var 22 kvinner (4,5%) i POSITIVE kohorten som fikk metastatisk sykdom sammenlignet med 5,8% i kontroll kohorten. I alt 41 av de 368 kvinnene (11,1%) som oppnådde minst en graviditet, rapporterte minst én svangerskapskomplikasjon. De vanligste komplikasjonene var hypertensjon eller preeklampsi (3,8%), diabetes mellitus (2,4%) og placenta abnormaliteter (1,6%).
Graviditet og fødsler
Vi fikk opplysninger om graviditetsstatus fra 497 pasienter. Av disse ble 74% gravide minst én gang i løpet av studien. Alder var den eneste faktoren man fant som predikerte sannsynlighet for graviditet. Det var i alt 85,7 % av kvinner under 35 år som ble gravide. Av disse var 76 % mellom 35 og 39 år og 52,7% av kvinnene var mellom 40 og 42 år. Det var 43,3 % av kvinnene som mottok assistert befruktning. Ved analysetidspunktet hadde 317 kvinner født minst ett barn, dvs 63,8 %. Av 507 graviditeter, førte 350 fram til fødsel med i alt 365 fødte barn (dvs 335 enkeltfødsler og 25 tvillingpar). Amming ble gjort av 61% av kvinnene som hadde født.
Blant de 415 pasientene som var sykdomsfrie etter 2 år, hadde 73,3% gjenopptatt den endokrine behandling. Av de 111 kvinnene som ikke hadde gjenopptatt den endokrine behandling, var noen gravide. Andre forsøkte å bli gravide for andre gang eller var i gang med amming. I alt 15,4 % av de pasientene som skulle ha startet endokrin behandling hadde ikke gjort det etter 48 måneder.
Diskusjon
POSITIVE-studien er den første prospektive studien som undersøker om det er trygt å ta et avbrudd i hormonbehandlingen for å forsøke å få barn blant unge kvinner som har gjennomgått hormonfølsom brystkreft. Antallet som fikk lokalt residiv eller metastastisk sykdom var likt som i den matchede kontrollgruppen. Bare 15,4 % av kvinnene unnlot å gjenoppta endokrin behandling. Det er omtrent samme andel som sluttet å ta endokrin behandling i den eksterne kontrollgruppen (SOFT og TEXT kohortene).
Tidligere studier har vist at graviditet etter brystkreftbehandling kan gi økt risiko for keisersnitt, for tidlig fødsel og lavere fødselsvekt. Tidspunktet for graviditet synes avgjørende. Kvinner som blir gravide innen 1 år etter avsluttet kjemoterapi har høyere risiko for tidlig fødsel sammenlignet med dem som blir gravide mer enn 1 år etter avsluttet behandling. I POSITIVE-studien ble kvinner inkludert minst 18 måneder etter start av kjemoterapi. Dette er trolig én grunn til at forekomst av svangerskapskomplikasjoner i studien var like høy som blant kvinner i samme alder som ikke har hatt brystkreft.
Den viktigste begrensningen i studien er den korte oppfølgingstiden, som var på 3,4 år. Vi må vente på 10 års oppfølgingsdata for med større grad av sikkerhet kunne si at et avbrudd i hormonbehandlingen er trygt, særlig fordi hormonreseptorpositiv brystkreft har en vedvarende risiko for tilbakefall.
Konklusjon
Til tross for noen begrensninger er POSITIVE-studien den første prospektive studien som gir grunnlag for å si at et avbrudd i adjuvant endokrin behandling for å få barn synes trygt. Å få barn er viktig for unge kvinner. POSITIVE-studien hjelper oss kreftleger til bedre å veilede unge brystkreftpasienter med hormonreseptorpositiv sykdom som ønsker å få barn.
Referanser:
1. Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. Partridge AH et al. N Engl J Med. 2023 May 4; 388(18):1645-1656.a