OnkoNytt

Non-Melanom hudkreft (NMSC). Temaer fra ESTRO kurset «Multidisciplinary management of non-melanoma skin cancer», 2019.

onkoadmin

Sigrun Dahl. OUS HF, Radiumhospitalet

Non-Melanom hudkreft (NMSC) omfatter i prinsippet all hudkreft som ikke er melanom, men termen brukes vanligvis om basalcellekarsinomer (BCC), platepitelkarsinomer (SCC), Merkelcellekarsinom (MCC), dermatofibrosarcomer (DFSP), adnexale svulster og vaskulære svulster. Soleksponering er ­hovedårsaken til utvikling av NMSC.

Innledning

NMSC er den hyppigst forekommende kreftformen globalt. Verdens helse­organisasjon har estimert en årlig insidens i størrelsesordenen 2-3 millioner, og insidensen er økende. Dette har først og fremst sammenheng med at befolkningen blir eldre, ettersom forekomsten av NMSC øker sterkt etter 65 års alder. Menn rammes oftere enn kvinner.

Vanligst forekommende er BCC. BCC er ikke meldepliktig til Kreftregisteret, men man har estimert insidensen til ca 12000 nye lesjoner årlig. Kreftregisteret registrerte 2461 tilfeller av NMSC i 2018, hvorav SCC utgjør hovedandelen.

Utredning og behandling av NMSC involverer mange aktører, ettersom pasientene undersøkes og behandles av fastleger, hudleger, kirurger og onkologer. ESTRO har derfor igangsatt et årlig multidisplinært kurs, med mål om at de forskjellige spesialistene skal få innsikt i hverandres behandlingsmodaliteter. Som for andre krefttyper, er det ofte påkrevd å diskutere kompliserte kasus i multidisiplinære team.

Undertegnede deltok på møtet i Brussel i år. Kurset omhandlet i hovedsak kirurgi, strålebehandling og medikamentell behandling. I tillegg var det gjennomgang av histopatologi ved dermatopatologer.

I det følgende presenteres noen utvalgte temaer.

Basalcellekarsinomer

BCC klassifiseres histologisk som nodulære, mikronodulære, superfisielle, infiltrerende, morphea-type, og basoskvamøse. Basert på vekstmønster regnes de tre sistnevnte variantene som mest aggressive, med høy risiko for residiv og infiltrerende vekst. Andre faktorer av betydning for tilbakefallsrisiko etter eksisjon/strålebehandlinger er størrelse, tilstedeværelse av perinevral vekst, (eksisjons)marginer, eventuell immunsuppresjon, og residiv/lesjoner som oppstår i tidligere bestrålt hud.

Anatomisk lokalisasjon er av betydning i risikostratifiseringen, ettersom BCC i sentrale ansikt, ved øyet og det periorbitale området, nese, lepper, hake, mandibel, pre/postaurikulær hud, tinning, øre, genitalia, hender og føtter har høyere tilbakefallsrisiko.

Lokal behandling

I utgangspunktet vurderes all NMSC primært for kirurgi. Strålebehandling er et alternativ for pasienter som ikke er kandidater for kirurgi, eller når kirurgi ikke er hensiktsmessig eller ønskelig (kosmetikk) på grunn av tumors lokalisasjon.

High-risk BCC behandles med Mohs kirurgi (red anm: se artikkelen skrevet av overlege Ingrid Roscher et al. i Tidsskriftet DNLF, 13.12.2011), eller med standard eksisjon med vide marginer. Ved positive marginer anbefales re-eksisjon. Hvis dette ikke er mulig anbefales post-operativ strålebehandling.

Ved Radiumhospitalet velges ofte direkteinnstilt orthovolt stråle­behandling for BCC og SCC hvis tumortykkelsen er under 5 mm. Energi 50-150 kV, avhengig av ønsket dyp. Fordelen med orthovolt er manglende build-up, slik at dosen er opp mot 100 % i hudoverflaten. Dessuten er penumbraen smal (1 mm), slik at man kan ha mindre feltmarginer. Ulempen er enn noe større utgangsdose enn ved elektroner. Anatomiske områder som egner seg spesielt godt for orthovolt er nesevingen, øret, periorale og periorbitale områder, mens områder med kort avstand til bein, som for eksempel hodebunnen, er mindre egnet på grunn av betydelig høyere doseabsorpsjon i skjelettvev (ved kV energi er det mer foto-elektrisk effekt og den er avhengig av atomnummeret Z). Blyskjold benyttes for å beskytte øyne, tenner og septum nasi. Strålebehandling gir som oftest meget pent kosmetisk resultat, men dette avhenger naturlig nok av fraksjonering. Det er rapportert kumulativ tilbake­fallsrate på rundt 4 % fem år etter strålebehandling for BCC, og noe høyere for SCC (1).

Ved primær strålebehandling av BCC og SCC må det tas høyde for subklinisk tumorekstensjon. Dette kan være utfordrende særlig ved morfeaforme og scleroserende varianter av BCC. Choo et al. fant tumorekstensjonen til å variere fra 1 til 15 mm utenfor klinisk tumor, med gjennomsnittlig ekstensjon 5,2 mm i 71 undersøkte BCC og SCC (2). En kirurgisk margin på 10 mm var nødvendig for å oppnå 95 % sannsynlighet for frie marginer. I denne og i tidligere studier er det påvist en sammenheng mellom størrelse på tumor (> 2cm) og økt subklinisk vekst. Marginene må derfor økes ved større svulster. I tillegg må man naturligvis ta hensyn til ekstensjon i dypet, og dette vil ofte være utslagsgivende ved valg av strålemodalitet.

Behandling med Hedgehog-hemmer ved lokalavansert og metastatisk BCC

De fleste BCC har genetiske forandringer som fører til avvikende aktivisering i Hedgehog-signalveien. Vanligvis foreligger det funksjonstap av patched homologue 1 (PTCH1), som inhiberer signalet som aktiviserer transmebranproteinet smoothened homologue (SMO). Dette fører til ukontrollert proliferasjon av basalceller. Hedgehog-hemmeren vismodegib virker ved å inhibere SMO.

I fase-II studien ble vismodegib gitt til 33 pasienter med metastatisk sykdom. Ca. 1/3 av dem opplevde tumorreduksjon, med median varighet av respons på 7,6 måneder. Median PFS var 9,5 måneder. Av 63 pasienter med lokalavansert sykdom var responsraten på 43 %, og ca. halvparten av disse ble vurdert til å ha komplett respons. Median tid til residiv var 7,6 måneder (3).

Radiumhospitalet har behandlet mange pasienter med vismodegib, ofte med frapperende effekt. Medikamentet gis som tablett, 150 mg daglig. De vanligste bivirkningene er håravfall, leggkramper, dysgeusi (smaksforstyrrelser) og redusert appetitt. Det siste kan være et stort problem, ettersom de fleste pasientene er eldre. Løsningen er ofte å gi intermitterende behandling, som er vist å være effektivt i studie (4), og dette er også erfaringen ved Radiumhospitalet. Et vanlig regime er å gi vismodegib i 2-3 måneder, for så pausering. Vismodegib er teratogent, så yngre pasienter må bruke sikker prevensjon.

Aktinske keratoser og ­plateepitelkarsinomer

Aktinske (solare) keratoser (AK) er intraepiteliale neoplastiske lesjoner forekommende på solskadet hud, som kan utvikle seg til SCC. Det er antatt at mellom 60 til 80 % av SCC har utviklet seg fra AK. Det har vist seg vanskelig å vurdere risikoen for at en enkelt AK skal utvikle seg til SCC. I litteraturen er sannsynligheten angitt til å ligge fra 0,1% til 1,4%. Man har heller ikke evidens for at hyperkeratotiske AK vil progrediere til SCC i større grad enn de makuløse. Selv om det foreligger en lav risiko per AK, har man funnet at pasienter med multiple AK har 14 % kumulativ sannsynlighet for å utvikle SCC innen 5 år (5). På grunn av malignitetspotensialet anbefales det å fjerne AK. AK kan behandles topikalt med Imkvimod eller 5-FU. Fotodynamisk behandling (PDT) (red. anm.: se artikkelen skrevet av overlege Jan Evensen i Onkonytt 2015, nr2, side 96-100), curettage og cryobehandling er også mye brukt. Ved Radiumhospitalet tilbys PDT.

Plateepitelkarsinomer i hud oppstår i keratinocytter i epidermis, der cellene viser varierende skvamøs differensiering (WHO, Elder DE 4th edition, Lyon, IARC). Behandlingsprinsippene er de samme som for BCC beskrevet over. Forekomsten av perinevral vekst ved SCC er oppgitt fra 5-14 % (6).

Hvis det er påvist uttalt perinevral vekst ved SCC og BCC bør man i henhold til NCCN vurdere postoperativ strålebehandling selv om det er negative marginer. Dette er kanskje særlig viktig hvis tumortomten er vanskelig å observere etter rekonstruksjon.

Predileksjonssted for spredning fra SCC i hode- og halsområdet er intraparotidale lymfeknuter, etterfulgt av lymfeknuter på halsen.

Merkelcellecarsinom

Merkelcellekarsinom (MCC) er en sjelden, aggressiv krefttype, utgående fra nevroendokrine celler i huden. Sykdommen rammer først og fremst eldre, og den forekommer hyppigere hos menn og immunsupprimerte personer. MCC forekommer primært hos lyshudede i soleksponerte områder. Omtrent 10 % av pasientene har lymfeknutemetastaser uten detekterbar primærlesjon i huden (7).

Det er viktig med rask diagnostisering og korrekt staging av MCC, ettersom det har kliniske konsekvenser for videre behandling og oppfølging. Mikroskopisk foreligger små, blå celler som uttrykker markører for nevroendokrin differensiering, bl.a CK 20 (cytokeratin) og NSE (­neuron-spesific enulase). Histo-patologisk klassifiseres MCC i tre undergrupper, der den småcellete varianten er relativt udifferensiert og mest aggressiv. Påvisning av TTF-1 (Thyroid transcription factor-1) skiller MCC fra småcellet lungekreft, da den ofte uttrykkes i sistnevnte, men aldri i MCC (8).

Sentinel-node biopsier (SNLB) er anbefalt i utredningen hos pasienter som ikke har kliniske eller radiologiske tegn til lymfeknutemetastaser, siden man har funnet okkult MCC i klinisk negative lymfeknuter hos 24 % av pasientene med MCC (7). SNLB utføres imidlertid ikke ennå ved MCC ved Radiumhospitalet per i dag.

FDG-PET har sensitivitet på 90 % og spesifisitet på 98 % ved MCC. I en studie fant man imidlertid PET positive lymfeknutemetaser hos kun 3 av 21 pasienter som hadde en positiv SNLB, så FDG-PET kan ikke erstatte denne undersøkelsen (7).

Kirurgi med vide marginer (3 cm) er foretrukket primærbehandling såfremt mulig, eventuelt med glandeltoilette. Ved positive/knappe marginer gis adjuvant strålebehandling til 50-56 Gy. Det er rapportert opptil 96,4 % lokal kontroll ved kirurgisk eksisjon etterfulgt av strålebehandling. I retrospektive studier er det vist signifikant økt OS ved bruk av adjuvant strålebehandling ved stadium I-II MCC, mens dette ikke er vist ved stadium III (9).

Ved primær strålebehandling gis minimum 60-66 Gy mot tumor med vide marginer, 3-5 cm er anbefalt av NCCN. Per i dag foreligger det ikke evidens som tilsier rutinemessig bruk av adjuvant kjemoterapi ved MCC.

Det pågår for tiden to randomiserte studier av adjuvant bruk av checkpoint-hemmerne nivolumab (NCT02196961) og avelumab (NCT03271372).

Oppfølging ved ­Merkel­cellecarsinom

Pasientene følges med klinisk undersøkelse, monitorering av NSE og radiologi/PET ved klinisk indikasjon. Median tid til tilbakefall er 8 måneder, og 90 % av residivene kommer innen 2 år. I en retrospektiv studie fant man at pasienter som hadde komplett metabolsk respons ved FDG-PET ved median 3,5 måneder etter kurativt behandlingsopplegg hadde en 2 års overlevelse på 86 % mot 15 % ved ett år hos pasienter som ikke hadde en slik respons. (7)

Systembehandling ved ­metastatisk MCC

Ved metastatisk MCC er 5 års overlevelsen angitt til 14%. Basert på JAVELIN Merkel 200 fase- II studien er immunterapi med PD-L1 hemmeren avelumab førstevalget ved metastatisk MCC. 2 års PFS var 26 % og OS 33 % hos pasienter som tidligere var behandlet med kjemoterapi. I fase B av studien har man behandlet kjemo-naive pasienter, og tidlige resultater tyder på at disse pasientene responderer bedre på avelumab enn de som har fått kjemoterapi i førstelinje (10;11).

Denne behandlingen er dessverre ikke godkjent av Beslutningsforum for behandling av MCC i Norge.

Man benytter de samme kjemoterapiregimene som ved annen småcellet kreftsykdom, slik som cyclofosfamid, doxorubicin og vincristine (ACO) og carboplatin/cisplatin og etoposide (PV). Responsratene er ofte høye, men dessverre oftest kortvarig.

Studie ved NMSC ved ­Radiumhospitalet

MK-3475-630/Keynote 630 er åpen for inklusjon. Seksjonsleder Åse Bratland kan kontaktes ved aktuelle pasienter. Pasientene randomiseres til adjuvant pembrolizumab eller placebo ved høyrisiko cSCC. Utvalgte inklusjons- og eksklusjonskriterier:

Bilde 1 En pasient med inkurabelt BCC før ­behandling med vismodegib

Bilde 2 Tumorregress etter vismodegib

 

Referanser:

  1. Superficial x-ray in the treatment of basal and squamous cell carcinomas: A viable option in select patients. Armand B. Cognetta, Brett M. Howard, Henry P. Heaton et al. JAAD Vol 67, Issue 6, p1093-1444, e245-e297
  2. What is the microscopic tumor extent beyond clinically delineated gross tumor boundary in nonmelanoma skin cancers? Choo et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005. Vol 62, No.4.pp 1096-1099.
  3. Efficacy and Safety of Vismodegib in Advanced Basal-Cell Carcinoma. Aleksandar Sekulic, M.D., Ph.D., Michael R. Migden, M.D., Anthony E. Oro et al. N Engl J Med 2012; 366:2171-2179. DOI: 10.1056/NEJMoa1113713
  4. Two Intermittent vismodegib dosing regiments in patients with multiple basal-cell carcinomas (MIKIE): A randomized, regimen-controlled, double blind, phase II trial. Dreno B, Kunstfeld R, Hauschild A et al. The Lancet Oncology 2017. Vol 18, Issue 3:404-412.
  5. The importance of early diagnosis and treatment of actinic keratosis. Rigel DS, Stein Gold LF. J Am Acad Dermatol.2013 Jan;68(1 Suppl 1):S20-7. doi: 10.1016/j.jaad.2012.10.001.
  6. Nonmelanoma skin cancer of the head and neck I: histopathology and clinical behavior.McGuire JF, Ge NN, Dyson S. Am J Otolaryngol. 2009 Mar-Apr;30(2):121-33
  7. Merkel Cell Carcinoma – Current Controversies and Future Directions. Steven et al. Clinical Oncology Volume 31, Issue 11, November 2019, Pages 789-796.
  8. Histological, Immunohistological, and Clinical Features of Merkel Cell Carcinoma in Correlation to Merkel Cell Polyomavirus Status. T. Jaeger, J. Ring, and C. Andres. Journal of Skin Cancer, Volume 2012, Article ID 983421, 5 pages http://dx.doi.org/10.1155/2012/983421
  9. Adjuvant Radiation Therapy and Chemotherapy in Merkel Cell Carcinoma: Survival Analyses of 6908 Cases From the National Cancer Data Base. Bhatia S, Storer BE, Iyer JG et al. J Natl Cancer Inst. 2016;108(9) Epub 2016 May 31. 
  10. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, Bhatia S, et al. J Immunother Cancer. 2018;6(1):7. Epub 2018 Jan 19.
  11. Two-year efficacy and safety update from JAVELIN Merkel 200 part A: A registrational study of avelumab in metastatic Merkel cell carcinoma progressed on chemotherapy Nghiem P, Bhatia S, Brohl AS, et al J Clin Oncol. 2018;36S:ASCO #9507. 
  12. Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Iyer JG, Blom A, Doumani R, et al. Cancer Med. 2016;5(9):2294. Epub 2016 Jul 19. 
Exit mobile version