Veileder: professor Olav Dahl, UiB
Biveiledere: post. doc. Mette Pernille Myklebust, PhD og professor Karl Søndenaa, UiB
Luka Stanisavljevic.
Luka Stanisavljevic ved det medisinsk-odontologiske fakultetet UiB forsvarte sin avhandling for graden philosophiae doctor (ph.d.) den 01.11.16: ”Molecular and clincopathological factors in colorectal cancer with emphasis on prognostic and predictive factors for survival”
Doktorgraden omfatter tre ganske ulike studier av tykktarmskreft. I den første studie ble det undersøkt hvilke kliniske og patologiske faktorer ved kirurgi påvirker kjente prognostiske faktorer for tykktarmskreft. Studien innenholdt 428 pasienter fra tre ulike sykehus i Norge som ble behandlet fra 2007 til 2009. I det første sykehus, opererte de samtlige pasienter med komplett mesokolisk reseksjon (CME), mens i det tredje sykehus brukte de GEWF løsning som fikseringsvæske ved histologisk undersøkelse. De viktigste funn er at CME og bruk av GEWF forbedrer staging, med høyere antall av positive lymfekuter identifisert. Dessuten ble det vist at lymfeknute ratio var en faktor uavhengig av andre faktorer. Derfor kan lymfeknute ratioen brukes som en prognostisk markør for samtlige pasienter med tykktarmskreft.
I den andre studie ble uttrykk av kjemokiner i to kohorter av pasienter med tykktarmskreft undersøkt. Kjemokinene har ulike roller i kreft. Det er kjent at de har en sentral rolle i neoangiogenese, migrasjon av kreftceller, tumorvekst og hemming av apoptose. I vår studie har vi nærmere sett på CXCL12 /CXCR4 akse. I tidligere kliniske studier ble det vist at lavt uttrykk av CXCR4 er asossiert med god prognose. Det fantes kun få kliniske studier av CXCL12 og de viste at lavt uttryk av CXCL12 er asossiert med god prognose. I en preklinisk studie ble det imidlertid vist at CXCL12 / CXCR4 akse er en bifasisk akse. Det betyr at ulike intracellulære signalveier aktiveres, avhengig av konsentrasjonene av de nevnte kjemokinene.
Når konsentrasjon av CXCL12 er lavere enn av CXCR4, er det signalveien som fører til proliferasjon av kreftceller aktivert. Mens når konsentrasjon av CXCL12 er høyere enn av CXCR4, er det signalveien som fører til celledød aktivert. Vår studie bekrefter de tidligere funn på CXCR4, mens for CXCL12 var det motsatt. Dessuten, når pasienter hadde samtidig lavt uttrykk av CXCL12 og høyt uttrykk av CXCR4, hadde de dårlig prognose. Dermed er våre funn forenlige med den bifasiske model av CXCL12/CXCR4 som ble foreslått i den prekliniske studie.
I den siste studie ble uttryk av kreftstamcelle markører i tykk-tarmskreft undersøkt. Kreftstamcellene kan dele seg uendelig mange ganger, differensierer seg, er motstanddyktige mot både kjemoterapi og strålebehandling. I vår studie har vi undersøkt uttrykk av to foreslåtte stamcelle markører for tykktarmskreft. LGR5 uttrykk er assosiert med WNT og NOTCH signalveier og avansert tykktarmskreft. CD133 er assosiert med AKT signalvei, mutert BRAF og KRAS og avansert tykktarmskreft.
I vår studie, LGR5 ekspresjon i stadium II var assosiert med verre overlevelse, mens CD133 ekspresjon var ikke en prognostisk eller prediktiv faktor.