Moderat hypofraksjonert stråleterapi ved prostatakreft

Av Christoph Müller og René van Helvoirt, Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus

---

Omfattende data underbygger at prostatakreft oppfører seg radiobiologisk som langsomt proliferende sent reagerende vev – og dermed skiller seg fra de fleste andre carcinomer med rask repopulasjon. Tre store metaanalyser av til sammen 25000 pasienter konkluderer med at radiobiologien av prostatakreft best beskrives med en α/β ratio tydelig under 3 og mest sannsynlig rundt 1,8 (Rask reagerende tumorvev beskrives typisk med en α/β ratio på 10). Dette gjelder uavhengig av risikogruppe (lav-intermediær-høy, se faktaboks) og neoadjuvant / konkomitant medikamentell kastrasjonsbehandling. For en kort oppsummering av studiene refereres til Fowler, Toma-Dasu og Dasu, Anticancer Research 2013 (ref 1).

Prostatakreft burde derfor være sensitiv for hypofraksjonering. Flere grupper har gjennomført kliniske studier for å teste denne hypotesen. Her omtales studier med moderat hypofraksjonering med fraksjondoser > 2 Gy og < 4 Gy. De mest optimistiske forskere har satset på at hypofraksjonert behandling er overlegen standard fraksjonering men studiene kunne ikke bekrefte dette (tabell 1; de siste 2 kolonnene i tabellen gir 2Gy-ekvivalentdosen regnet ut for både en hypotetisk α/β ratio på 10  og en antatt α/β ratio på 1,8; ref 2,3,4,5 ). Tre grupper prøvde den mer forsiktige hypotesen at hypofraksjonert behandling var likeverdig, med andre ord ikke underlegen, standard behandling og har rapportert positive resultater: RTOG-0415 og CHHiP studien foreligger i trykk mens en tredje studie ble presentert på ASCO 2016 (Lee, JCO 2015, Dearnaley 2016, Catton – abstract ASCO 2016) (tabell 2 og ref 6,7,8).

Den største studien, CHHiP studien, viste ingen forskjeller i langtidstoksistet, både vurdert av legene  og av pasientene. Dette bekreftes av PROFIT studien med mindre toksisitet for hypofraksjonert behandling med samme dosering som CHHiP studien, 3 Gy x 20. Ut fra den linear kvadratiske modellen kan man forvente god toleranse for dette hypofraksjonerte regimet. RTOG studien kom opp med høyere toksisitet i hypo-fraksjoneringsarmen. Rectumveggen ble i RTOG-studien utsatt for en større 2Gy-ekvivalentdose i den hypofraksjonerte armen enn i standard armen (for rectum brukes en α/β ratio på 3 – beregnet dose i 2Gy-ekvivalent 77 Gy mot 71 Gy).

CHHiP brukte en stråleprotokoll med integrert boost fra 2.4 – 3 Gy x 20 over 28 dager (image guided med implanterte gullkorn) som er detaljert beskrevet i protokollen, tilgjengelig som supplement til artikkelen i Lancet Oncology (figur 1). Det var en tre armet studie med 3216 pasienter randomisert 1:1:1 til 74 Gy i 2 Gy fraksjoner, 60 Gy i 20 fraksjoner og 57 Gy i 19 fraksjoner. 60 Gy var noninferior men ikke 57 Gy. Sentoksisiteten var lik mellom 74 Gy armen og 60 Gy armen og noe mindre for 57 Gy armen.

Studien inkluderte lav til intermediær cancere og et fåtall cancere med enten Gleason grad 4+4 eller lokalavansert stadium. Andel høygradige cancer var 8 %. Selv om Fowler antyder at høygradige cancere har lignende radiobiologi som lav – intermediærcancer har vi ingen prospektive studier ennå som viser ekvipotens av hypofraksjonering for høy-risiko cancere. HYPRO studien som inkluderte pasienter med lokalavanserte tumores kan tolkes slik at de større målvolumina ved  behandling av lokalavansert kreft øker risikoen for senskader ved hypofraksjonert behandling⁵.

Basert på tre studier konkluderer vi derfor med at moderat hypofraksjonert behandling med 60 Gy i 3 Gy fraksjoner er ekvivalent til 74 – 78 Gy i 2 Gy fraksjoner for lav til intermediær risiko cancer. Behandlingen må da legges opp som i CHHiP protokollen.

Referanser

1. Is the α/β ratio for prostate tumours really low and does it vary with the level of risk at diagnosis? Fowler JF, Toma-Dasu I, Dasu A, Anticancer Res. 2013 Mar;33(3):1009-1
2. Updated results and patterns of failure in a randomized hypofractionation trial for high-risk prostate cancer Arcangeli et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Dec 1;84(5):1172-8.
3. Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer. Pollack et al., J Clin Oncol. 2013 Nov 1; 31(31):3860-8.
4. Preliminary Report of a Randomized Dose Escalation Trial for Prostate Cancer using Hypofractionation. Kuban et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78 (3), Supplement, S58–S59
5. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Incrocci et al., Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1061-9.
6. Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. Lee et al., J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2325-32
7. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Dearnaley et al.,Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1047-60.
8. A randomized trial of a shorter radiation fractionation schedule for the treatment of localized prostate cancer. OCOG / TROG PROstate Fractionated Irradiation Trial (PROFIT). Catton et al., J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5003), ASCO 2016.