OnkoNytt

Kan acetylsalisylsyre redusere dødeligheten av kolorektal kreft?

onkoadmin

Av Simer Jit Bains

Simer Jit Bains.

I Norge er det hvert år 4000 nye tilfeller av kolorektal kreft (CRC), og insidensen er økende pga en aldrende befolkning. De siste 20 årene har vi sett en stor forbedring i behandling av avansert CRC i form av nye typer kjemoterapi og biologiske legemidler, men 5-års overlevelse er til tross for dette kun på 60 %. I senere tid er bruken av acetylsalisylsyre (ASA) blitt fremmet som en potensiell tilleggsbehandling.

ASA og kolorektal kreft – en plausibel sammenheng

Acetylsalisylsyre (ASA), også kjent som Aspirin, Dispril og Albyl-E, er et non-steroid anti-inflammatorisk legemiddel (NSAID) som opprinnelig ble brukt som et analgetikum og antipyretikum. Siden 400 år før Kristus har planter som inneholder salisylsyre blitt brukt som smertelindring [1]. I dag er ASA som er en syntetisk og mer potent variant av disse, blant våre mest brukte legemidler, med en mild og velkjent bivirkningsprofil og til en kostnad på under 1 kr tabletten. I tillegg til anti-inflammatoriske egenskaper, har ASA også en platehemmende effekt som gjør den velegnet som et forebyggende medikament ved kardiovaskulær sykdom. Økende evidens fra eksperimentelle, observasjonelle og randomiserte studier indikerer at ASA også er assosiert med lavere risiko for kolorektal kreft [2-6].

Hva er så det biologiske rasjonalet bak en CRC-beskyttende effekt av ASA? På lik måte som NSAID, hemmer ASA også de to enzymene cyclooxygenase 1 (COX-1) og COX-2, dog irreversibelt, som er nødvendige for å omdanne arakidonsyre til bioaktive lipider som prostaglandiner (PGE2, PGI2, PGD2) og thromboxan-A2 (TXA2). COX-2 ekspresjonen er økt i 85 % av CRC adenocarcinomer og serum PGE2 er også forhøyet hos CRC pasienter sammenlignet med friske individer [7-10]. PGE2 er hovedaktøren i CRC tumorgenesen, blant annet ved å fremme økt celleproliferasjon, hemme apoptose, stimulere tumor invasjon og angiogenese, samt ved å bidra til svulstenes immuntoleranse [11-14]. Hemming av COX-1 derimot påvirker platefunksjonen direkte gjennom reduksjon av TXA2 som er avgjørende for plateaktivering og aggregering. Aktiverte plater kan aggregere sirkulerende tumor celler og dermed skjule dem for gjenkjennelse og drap av naturlige drapsceller (NK celler) [15;16]. Samme mekanisme er også beskrevet som metastasefremmende.

Som et primært forebyggende middel har ASA vist seg å kunne redusere både CRC insidens, grad av metastasering og mortalitet, trolig gjennom de ovenfor nevnte mekanismene. Men man er likevel forsiktig med å gi en generell anbefaling om å bruke ASA for å forebygge CRC. Hos friske individer med lav risiko for å utvikle CRC er ASA-bruk kontroversielt pga risikoen for bivirkninger som gastrointestinal (GI)- og cerebral blødning [17;18]. GI-blødninger kan forebygges gjennom samtidig bruk av protonpumpe-hemmere, men man har ingen tilsvarende metode for å redusere intracerebrale blødninger, som jo også er den mest fatale bivirkningen. Vårt hovedfokus har derfor vært bruken av ASA i en såkalt sekundær forebyggende setting. Pasienter som allerede er diagnostisert med CRC har stor risiko for tilbakefall og i en slik situasjon vil den potensielle nytten av ASA i lang vei overgå eventuelle bivirkninger.

Våre funn

For å besvare spørsmålet om hvorvidt ASA er nyttig for pasienter med etablert CRC som ledd i adjuvant behandling, koblet vi sammen data fra Kreftregisteret og Reseptregisteret for å utføre en retrospektiv observasjonell kohort studie [19]. I Norge er ASA tilgjengelig på resept i doser på 75 mg og 160 mg, i pakninger på 100 tabletter. ASA fås også kjøpt reseptfritt i doser på 300-500 mg, men da i forholdsvis små pakninger på 10-20 stk. Reseptregisteret registrerer automatisk alle resepter som utleveres på apotek, og har derfor fullstendig oversikt over utleverte legemidler, både når det gjelder type, dose, pakningsstørrelse, dato for utlevering osv. Videre har Kreft-registeret en dekningsgrad på ca. 99 % av alle krefttilfeller i Norge, med detaljerte data om lokalisasjon, sykdomsutbredelse og behandling. Et slikt datagrunnlag er unikt i global sammenheng, både mhp dekningsgrad, oppfølging, størrelse og ikke minst kvaliteten på materialet [20-22].

Mellom 2004-2011 ble 23.162 mennesker i Norge diagnostisert med CRC, og av dem var 6,102 pasienter (23.6 %) regelmessige ASA brukere (dvs. at de hadde hentet ut tre eller flere resepter, som svarer til seks til ni måneders regelmessig bruk). Median oppfølgingstid var 3 år og på slutten var 66 % av pasientene i live i ASA-gruppen, mot 58 % blant de 17,060 pasientene som ikke brukte ASA regelmessig.

Ved bruk av multivariat Cox regresjonsanalyser hvor vi korrigerte for potensielt konfunderende faktorer som alder, kjønn, sykdomsstadium etc., fant vi at de regel-messige ASA brukerne hadde en signifikant bedre kreftspesifikk overlevelse (hazard ratio [HR] = 0.85, P < 0.01) og en tendens til økt total overlevelse (HR = 0.95, 95 % konfidens intervall [CI] = 0.90 – 1.01, P = 0.076).

I stratifiserte analyser fant vi dessuten at pasienter som hadde begynt å ta ASA før diagnosen og fortsatte med det, hadde den aller største overlevelsesgevinsten, med 23 % mindre risiko for å dø av CRC (HR = 0.77, 95% CI = 0.71–0.84) og ca 14 % mindre risiko for å dø totalt (HR = 0.86, 95% CI = 0.81–0.92). Dette har fått flere til å spekulere i om pasienter som har brukt ASA over lengre tid utvikler CRC med mindre aggressiv fenotype.

Veien videre

Til tross for de signifikante funnene i vår studie og tilsvarende studier[23-32], er det for tidlig å anbefale ASA til alle CRC pasienter, da det meste av data som foreligger er basert på retrospektive studier. Det er flere pågående prospektive randomiserte studier som sammenligner bruken av ASA med placebo som adjuvant behandling. Neste år starter også en norsk randomisert placebo-kontrollert multisenter studie initiert av professor Kjetil Taskén (UiO) og Bjørn Atle Bjørnbeth (OUS), som skal se om ASA kan redusere tilbakefall av sykdom hos pasienter som er kurativt operert for levermetastaser fra CRC. Selv om ASA er et svært rimelig og velutprøvd medikament så gjenstår det å få besvart hva som er den minste effektive dosen som gir færrest bivirkninger, hvorvidt det finnes subgrupper av pasienter som har mer nytte av ASA, og hvor langvarig ASA bruken skal være.

Referanser:

  1. Celsus A.C.:  De Medicina; in De Artibus FNV, (ed): 1478.
  2. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW: Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011;377:31-41.
  3. Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z: Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials. Lancet 2012;379:1591-1601.
  4. Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, Norrving B, Algra A, Warlow CP, Meade TW: Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet 2010;376:1741-1750.
  5. Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW: Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012;379:1602-1612.
  6. Gann PH, Manson JE, Glynn RJ, Buring JE, Hennekens CH: Low-dose aspirin and incidence of colorectal tumors in a randomized trial. J Natl Cancer Inst 1993;85:1220-1224.
  7. Ogino S, Kirkner GJ, Nosho K, Irahara N, Kure S, Shima K, Hazra A, Chan AT, Dehari R, Giovannucci EL, Fuchs CS: Cyclooxygenase-2 expression is an independent predictor of poor prognosis in colon cancer. Clin Cancer Res 2008;14:8221-8227.
  8. Yaqub S, Henjum K, Mahic M, Jahnsen FL, Aandahl EM, Bjornbeth BA, Tasken K: Regulatory T cells in colorectal cancer patients suppress anti-tumor immune activity in a COX-2 dependent manner. Cancer Immunol Immunother 2008;57:813-821.
  9. Mahic M, Yaqub S, Johansson CC, Tasken K, Aandahl EM: FOXP3+CD4+CD25+ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol 2006;177:246-254.
  10. Yamauchi T, Watanabe M, Kubota T, Hasegawa H, Ishii Y, Endo T, Kabeshima Y, Yorozuya K, Yamamoto K, Mukai M, Kitajima M: Cyclooxygenase-2 expression as a new marker for patients with colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2002;45:98-103.
  11. Kaur J, Sanyal SN: PI3-kinase/Wnt association mediates COX-2/PGE(2) pathway to inhibit apoptosis in early stages of colon carcinogenesis: chemoprevention by diclofenac. Tumour Biol 2010;31:623-631.
  12. Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M, DuBois RN: Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell 1998;93:705-716.
  13. Fujino H, Toyomura K, Chen XB, Regan JW, Murayama T: Prostaglandin E(2) regulates cellular migration via induction of vascular endothelial growth factor receptor-1 in HCA-7 human colon cancer cells. Biochem Pharmacol 2011;81:379-387.
  14. Brudvik KW, Henjum K, Aandahl EM, Bjornbeth BA, Tasken K: Regulatory T-cell-mediated inhibition of antitumor immune responses is associated with clinical outcome in patients with liver metastasis from colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother 2012;61:1045-1053.
  15. Gasic GJ, Gasic TB, Stewart CC: Antimetastatic effects associated with platelet reduction. Proc Natl Acad Sci U S A 1968;61:46-52.
  16. Gasic GJ, Gasic TB, Murphy S: Anti-metastatic effect of aspirin. Lancet 1972;2:932-933.
  17. Gorelick PB, Weisman SM: Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update. Stroke 2005;36:1801-1807.
  18. Duggan JM: Gastrointestinal toxicity of minor analgesics. Br J Clin Pharmacol 1980;10 Suppl 2:407S-410S.
  19. Bains SJ, Mahic M, Myklebust TA, Smastuen MC, Yaqub S, Dorum LM, Bjornbeth BA, Moller B, Brudvik KW, Tasken K: Aspirin As Secondary Prevention in Patients With Colorectal Cancer: An Unselected Population-Based Study. J Clin Oncol 2016;34:2501-2508.
  20. Bakken I J, Møller B, Larsen IK: Comparison of data from the Norwegian Patient Register and the Cancer Registry of Norway. Tidsskr Nor Legeforen 2011;nr. 11, 2012; 132: 1336 – 40:1336-1340.
  21. Møller B, Johannesen TB, Ursin G, Larsen IK: Kreftregisteret.no [Internet] – Cancer in Norway 2009 [Updated 2011 Sept 23; Cited 2011 Nov 08]; 2011.
  22. Larsen IK, Smastuen M, Johannesen TB, Langmark F, Parkin DM, Bray F, Moller B: Data quality at the Cancer Registry of Norway: an overview of comparability, completeness, validity and timeliness. Eur J Cancer 2009;45:1218-1231.
  23. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS: Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. JAMA 2009;302:649-658.
  24. Bastiaannet E, Sampieri K, Dekkers OM, de Craen AJ, van Herk-Sukel MP, Lemmens V, van den Broek CB, Coebergh JW, Herings RM, van de Velde CJ, Fodde R, Liefers GJ: Use of aspirin postdiagnosis improves survival for colon cancer patients. Br J Cancer 2012;106:1564-1570.
  25. Reimers MS, Bastiaannet E, Langley RE, van ER, van Vlierberghe RL, Lemmens VE, van Herk-Sukel MP, van WT, Fodde R, Kuppen PJ, Morreau H, van de Velde CJ, Liefers GJ: Expression of HLA Class I Antigen, Aspirin Use, and Survival After a Diagnosis of Colon Cancer. JAMA Intern Med 2014.
  26. Walker AJ, Grainge MJ, Card TR: Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drug use and colorectal cancer survival: a cohort study. Br J Cancer 2012;107:1602-1607.
  27. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, Imamura Y, Qian ZR, Baba Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S: Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J Med 2012;367:1596-1606.
  28. McCowan C, Munro AJ, Donnan PT, Steele RJ: Use of aspirin post-diagnosis in a cohort of patients with colorectal cancer and its association with all-cause and colorectal cancer specific mortality. Eur J Cancer 2013;49:1049-1057.
  29. Cardwell CR, Kunzmann AT, Cantwell MM, Hughes C, Baron JA, Powe DG, Murray LJ: Low-dose aspirin use after diagnosis of colorectal cancer does not increase survival: a case-control analysis of a population-based cohort. Gastroenterology 2014;146:700-708.
  30. Reimers MS, Bastiaannet E, van Herk-Sukel MP, Lemmens VE, van den Broek CB, van de Velde CJ, de Craen AJ, Liefers GJ: Aspirin use after diagnosis improves survival in older adults with colon cancer: a retrospective cohort study. J Am Geriatr Soc 2012;60:2232-2236.
  31. Goh HH, Leong WQ, Chew MH, Pan YS, Tony LK, Chew L, Tan IB, Toh HC, Tang CL, Fu WP, Chia WK: Post-operative Aspirin Use and Colorectal Cancer-specific Survival in Patients with Stage I-III Colorectal Cancer. Anticancer Res 2014;34:7407-7414.
  32. Kothari N, Kim R, Jorissen RN, Desai J, Tie J, Wong H, Farragher I, Jones I, Day FL, Li S, Sakthinandeswaren A, Palmieri M, Lipton L, Schell M, Teer JK, Shibata D, Yeatman T, Sieber OM, Gibbs P, Tran B: Impact of regular aspirin use on overall and cancer-specific survival in patients with colorectal cancer harboring a PIK3CA mutation. Acta Oncol 2014;1-6.
Exit mobile version