Av Hanne Bersvendsen, UNN
European Hematology Association, EHA er den største hematologiske kongressen i Europa. I år ble den avholdt 9.-12. juni i Bella Center København som er det største kongress senteret i Skandinavia. Hva gjør en onkolog på hematologisk kongress…Norge er i en særstilling da vi har plassert ansvaret for behandling av lymfompasienter til onkologer. Der er hederlige unntak som blant annet Kristiansand, Stavanger og Bodø der hematologer har behandlingsansvar.
Jeg arbeider ved kreftavdelingen i Tromsø, der vi er tre stykker med hovedansvar for lymfombehandling; Martin Maisenhölder, Fredrik Sund og meg selv. Tusen takk Tone, for at vi alle tre fikk delta på EHA! Faglig sett blir utbyttet større når man uten opphold kan diskutere presenterte data opp mot egen praksis. Økonomisk var det ruinerende da København har svært utsøkte, svært dyre restauranter og reisefølget hadde en mer enn middels interesse for gode mat- og vinopplevelser. Men du og du så godt det var.
Vi er i en æra der”hunt for targets” og påfølgende design av medikamenter mot disse targets er i en rivende utvikling. Der er et enormt antall studier som undersøker effekt og sikkerhet av nye medikamenter (fase 1) både i monoterapi og i kombinasjon med ”gamle” medikamenter. Medikamentene testes som vanlig først ut hos de pasientene som har få eller ingen andre behandlingsvalg. De mest lovende medikamentene flyttes så fremover i behandlingslinjene og fase 2 og 3 studier. Innen lymfomforskning er det spesielt en enorm interesse for immunterapi: 1) Immunmodulatorer/IMiDs (eks. lenalidomid) 2) Monoklonale antistoff (eks rituximab, Ga-101 ) 3) immun sjekkpunkt hemmere, (eks nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab) og 4) CAR-T cells.
Dette blir en smakebit av de presenterte data som har, eller vil kunne få klinisk relevans ila kort tid. Jeg har valgt å fokusere mest på klassisk Hodgkin lymfom (cHL).
Fredrik Sund på Bella Center.
HODGKIN LYMFOM, klassisk
Educational session
“Pathogenesis of Hodgkin lymphoma”. Foreleser Ralph Küppers, Tyskland. Foreleser gikk gjennom utviklingen av Hodgkin og Reed-Sternberg/HRS cellene. Man har undret seg over hva som er opphavet til Hodgkin cellen og hvordan den multinuklære Reed-Sternberg cellen oppstår. Det er vist at HRS cellene har sitt opphav i modne, germinalsenter B-celler. De har derimot i all hovedsak tapt sin B-celle fenotype, og man har i studier sett at reekspresjon av B-celle uttrykket er toksisk for HRS cellen. Foreleser gikk gjennom hvilke genetiske mutasjoner som er påvist og hvilke konsekvenser dette har for patogenesen. Et eksempel var HRS-cellenes evne til å skjule seg for immunforsvaret; mutasjon i B2M genet fører til at MHC klasse 1 ikke presenteres på celleoverflaten og cellen dermed ikke kan oppdages av cytotoksiske T celler. Det er vist at den mononuklære Hodgkin cellen starter på celledeling som fører til dannelse av ny kjerne, men istedenfor å dele seg helt smelter den sammen igjen og den bi- eller multinukleære Reed-Sternberg cellen er dannet, (Rengstl et al, Proc Natl Acad Sci USA 2013).
Der er studie fra Vandenberghe et al, Lancet Haematol 2015 hvor de har påvist DNA fra HRS celler i perifert blod. Foreleser mente at dette kan få betydning for oppfølging av HL pasienter i fremtiden.
“Risk adapted treatment in early stage classic Hodgkin lymphoma”. Foreleser Marc André, Belgia.
Prognosen ved tidlig stadium av klassisk Hodgkin Lymfom (cHL) er svært god, og man har blitt opptatt av å finne metoder og behandling for å bevare god kreftoverlevelse samtidig som seneffekter og dermed total overlevelse reduseres. Foreleser fokuserte på hvordan han mente man kan benytte PET-CT hos pasienter med begrenset cHL: Det er en sammenheng mellom resultat av PET-CT tatt etter 2 cellegiftkurer (PET-2) og progresjonsfri overlevelse (PFS), dette er vist både ved utbredt cHL (Gallamini JCO 2007) og begrenset HL (Rigacci Am J Hematol 2015). Foreleser var av den oppfatning at man basert på resultater fra EORTC-LYSA`s H10 studie og RAPID studien bør benytte PET-2 som verktøy for å avgjøre videre behandling for pasienter med begrenset HL, (Raemaekers JCO 2014; oral presentation ICML 2015; Radford NEJM 2015. Pasienter med negativ PET-2 kan ifølge foreleser behandles med kun kjemoterapi (3-4 ABVD kurer), men man må være klar over at det gir en viss reduksjon i PFS. Foreleser mener at pasienter med positiv PET-2 bør få intensivert kjemoterapi (escBEACOPP x 2) og strålebehandling, da det gir bedring i 5 års PFS fra 77% til 91%, p = 0.002, p = 0.62 for overall survival, (abstract presentert på ICML, Lugano 2015.)
Kommentar: Dette er diskutert i Norsk Lymfomgruppe i etterkant, og man finner ikke grunn til å anbefale at PET-2 basert behandlingsstrategi innføres. Årsaken er at behandlingsoppleggene i RAPID studien fraviker vår anbefaling og det er vanskelig å se hvordan vi skulle implementere resultatene i vår praksis. Der foreligger ingen endelig publikasjon for PET positive i EORTC studien og man bør avvente dette før behandlingsstrategi evt endres.
“New treatment approaches in HL in 2016”, foreleser Aurer, Kroatia. Gammelt nytt: Brentuximab-Vedotin (BV) er cellegift koblet til CD30 monoklonalt antistoff som i monoterapi har vist seg å være svært effektiv som 2. eller senere linjes behandling. Responsvarigheten er derimot begrenset, muligens med unntak av de pasienter som oppnår komplett remisjon. BV forsøkes ut i kombinasjon med andre medikamenter. Nytt nytt: Hemmere av immun sjekkpunkt, nivolumab og pembrolizumab har gitt total responsrate (ORR) hos recidiv/refraktær cHL pasienter på respektive 87% og 65%. Nytt gammelt: Bendamustin har gitt ORR på 50 – 57%, og har i kombinasjon med BV gitt ORR på 94%.
Oral presentations
s106. Long term follow up of contemporary treatment in early stage hl. Updated analyses of the german Hodgkin study group hd7, hd8, hd10 and hd11 trials. – Studiene viste vedvarende god prognose for pasienter uten risikofaktorer behandlet med 2 ABVD kurer + 20 Gy IF-RT, 10 års PFS og OS er 87.2% og 94.1% respektivt. Tilsvarende verdier for utbredt sykdom med risikofaktorer er på 83.3% og 90% prosent, dette er man ikke fornøyd med. 4 standard BEACOPP + RT 30 Gy er ikke bedre enn 4 ABVD + RT 30 Gy, men dersom man ønsker å redusere stråledose kan man gi 4 stBEACOPP + 20 Gy da det regimet har samme resultater som 4ABVD + 30 Gy. Der er en trend mot mer sekundær cancer hos de som hadde fått EF-RT vs IF-RT, basert på resultat fra HD8.
S793. CHECKMATE 205: A phase 2 study of nivolumab in patients with cHL following ASCT and Brentuximab-vedotin – Reed-Sternberg cellen har genetisk aberrasjon, 9p24, som fører til overekspresjon av programmert celledød-1 receptoren (PD-1) og ligandene PD-L1 og PD-L2. Hodgkin lymfom ser ut til på genetisk basis å være avhengig av en sterk PD-1 “pathway”. Nivolumab er et 100% humanisert antistoff som binder til PD-1 og virker som en immun sjekkpunkt hemmer. Nivolumab ble gitt til pasienter med cHL som hadde recidiv etter HMAS og brentuximab-vedotin. Målsetningen var å undersøke sikkerhet og effektivitet.
80 pasienter ble inkludert, median alder 37 år, median 4 tidligere regimer. Ved median oppfølging p å 8.9 md hadde 29 pas (36%) avbrutt beh. Hvorav 13 pas pga tumorprogresjon og kun 4 pas pga bivirkning (AE). Der var en ORR på 66% (CR 8.8% og PR 57.5%). Alle utenom en responder hadde tumorregress >50%. Median tid til respons var 2.1 md og ved data cut-off hadde 62% av responderene fortsatt respons. 6 md PFS 77%, OS 99%. Pasientene opplevde en signifikant bedring i livskvalitet.
I denne pasientgruppen som har få behandlingsvalg er nivolumab assosiert med høye responsrater av god varighet.
S794. KEYNOTE-087: Multicohort phase 2 study of pembrolizumab for relapsed/refractory (r/r) cHL. Pembrolizumab er et antistoff som binder til PD-1 og hindrer interaksjon med PD-L1 og PD-L2 ligand. Dette er rapport fra fase 2 studie med målsetning om å undersøke responsrate, sikkerhet og toleranse for Pembrolizumab hos pas med r/r cHL (1: Primært refraktær og beh svikt på BV. 2: Recidiv etter HMAS og BV. 3: Recidiv etter HMAS uten å ha fått BV.) Pembrolizumab gitt 200 mg iv hver 3. uke, median 6 kurer.
Ved data cut off var 60 pas i cohort 1 (65%) og 2 (35%) evaluerbar. Resultater i de respektive cohortene var: ORR 70% og 80%, CR 20 % og 27%. Vanligste bivirkninger (AE) var pyrexi 13%, diare 8%, fatigue, trombocyttopeni, tørr hud, hoste. 3 pasienter opplevde grad 3 TRAE (neutropeni, colitt, diare, cytokine release syndrome, HZV infeksjon, økt amylase, lichen planus.
Kommentar HSB: PD-1 hemmer ved cHL er svært lovende, som vist i disse studiene der nivolumab eller pembrolizumab er brukt som >3.linjes behandling. Der pågår fase II studie med bruk av Nivolumab + BV i første linje gitt til eldre pasienter med nyoppdaget cHL . Der er også to studier som us kombinasjon av PD-1 hemmer i kombinasjon med BV gitt til R/R cHL. Under “plenary session” gikk P. Armand gjennom bruk av immun sjekkpunkthemmere ved Hodgkin lymfom. En har ikke tro på at immun sjekkpunkthemmere i monoterapi kan kurere pasienter med HL, men han hadde erfaring med å benytte medikamentet som bro til allo-tx. Det er likevel ikke på noen måte avgjort hvor i behandlingsrekken immunsjekkpunkt hemmere er mest nyttig.
Det blir spennende å følge utviklingen, og under kongressen var det også forelesere som fokuserte på at vi må lære oss å håndtere et nytt spekter av bivirkninger som er relatert til immune sjekkpunkt hemmere; pneumonitt, diare (colitt), utslett, transamnitt, fatigue.
Aggressivt Non-Hodgkin lymfom
Educational session
“Intravascular large B-cellelymphoma”, Ponzoni, Italy. Intravaskulært storcellet B-cellelymfom (IVLBCL) er en sjelden variant av aggressivt B- cellelymfom der veksten av lymfomcellene hovedsaklig finner sted inni blodkarene. Tidligere ble diagnosen oftest stilt ved obduksjon da sykdommen har et svært aggressivt forløp, mens man i senere tid har blitt mer oppmerksom på sykdommen og stiller diagnosen tidligere. IVLBCL kan forekomme i alle organ, men lymfeknutene blir ofte spart. Pasientene presenterer seg oftes med feber av ukjent årsak, har nevrologiske utfall og/eller hudforandringer. Man vet ikke hvorfor lymfomcellene har blodkar som predileksjonssted. Fenotypisk ligner IVLBCL hverken på ABC-DLBCL eller GCB-DLBCL.
“Primary cutaneous B-cell lymphomas”, Willemze, Netherlands. Foreleser gikk gjennom 2 av 3 erkjente undergrupper av primært kutane B-cellelymfom: 1) Primært kutant marginalzonelymfom. 2) primært kutant follikelsenter lymfom (PCFCL). 3) Primært kutant DLBCL, leg type (PCDLBCL, LT).
– PCFCL presenterer seg oftest med solitære eller gruppevise samlinger av plaque og tumors, oftest på issen, i pannen eller øvre trunkus. Behandles med stråleterapi til 30 Gy (i Norge gir vi 24 Gy). Ved recidiv kan man gi bom-bom (2 Gy x 2) eller av-vente behandling til pasienten får sympt-omer. 5 års sykdomsrelatert overlevelse er på 95%.
– PCDLBCL, LT presenterer seg som blå-røde tumors på legg, uni- eller bilateralt, i 15% av tilfellene affeksjon annet sted. Vanligst hos eldre. Kvinner affiseres hyppigere enn menn. Basert på gen ekspresjonsprofil og cytogenetiske forandringer har man funnet ut at PCDLBCL-LT er det kutane motstykke til ABC-DLBCL. Denne entiteten har et aggressivt forløp og bør behandles med R-CHOP ( + strålebeh ifølge ILROG). 5 års overlevelse 50 – 60 %.
Oral presentations
S797 Phase 1b study of pembrolizumab in patients with relapsed/ refractory primary mediastinal large b-cell lymphoma: keynote-013 a multicenter experience – Primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL) har ofte 9p24 abberasjon med teoretisk forventet effekt av PD-1 hemmeren pembrolizumab (se s793-4 over for detaljer). I studien er pembrolizumab gitt til pasienter med recidiv av PMBCL etter HMAS, eller som ikke er aktuell for HMAS. Pembrolizumab ble gitt 10mg/kg hver 2 uke deretter gitt 200 mg iv hver 3 uke i 2 år eller inntil progresjon eller ikke-tolerabel toksisitet. Målsetning med studien var ORR og sikkerhet.
Resultat av interimanalyse; 16 pasienter er inkludert, median alder 30 år, 44% >/= 4 regimer, 31% hadde gjennomgått HMAS, 75% hadde fått strålebehandling. 62% hadde behandlingsrelatert AE oftest grad 1-2 (diare, fatigue, kvalme, pyrexi, redusert appetitt). Ingen avsluttet behandling pga toksisitet. Median oppfølging 5 md, ORR 37.5%, 1 pas i CR. Median varighet av respons er ikke nådd.
S791 Updated results from ZUMA-1: A phase 1-2 multicenter study evaluating the safety and efficacy og KTE-C19 (anti-CD19 chimeric antigen receptor/CAR T cells) in refractory aggressive B-cell NHL – KTE-C19 er en hurtigprosessering (6 – 8 dager) av samme CAR “construct” som i tidl publisert NCI-studie (Kochenderfer, JCO 2015). Primær mål var sikkerhet og sekundær mål var blant annet OR og varighet av respons (DOR). Pas i ECOG 0 – 1 med R/R aggressivt B-celle NHL fikk en enkelt dose CAR-T celler i etterkant av en cyclofosfamid/fludarabin kur i fast dose.
7 pasienter har mottatt KTE-C19. Aktuelle AE var neurotoksisitet og cytokine release syndrom(CRS). En pas opplevde dosebegrensende grad 4 toksisitet. Alle andre AE av grad 2 eller mer var opphørt etter 1 md. ORR 71% (CR 57%). Vedvarende CR i 3 – 6 md+ hos tre pasienter som hadde progrediert < 6md etter HMAS.
S792 Low-dose chemotherapy followed by anti CD-19 CAR T-cells induces remissions in patients with advanced lymphoma – Det er tidligere rapportert bruk av høydose kjemoterapi etterfulgt av anti CD-19 CAR-T celleterapi, målsetning her var å evaluere effektivitet og sikkerhet ved lav-dose kondisjoneringsregime i samme setting. 22 pasienter med avansert lymfom mottok cyclofosfamid 300 mg/m2 (4 av 21 fikk 500 mg/m2) dag 1 – 3 + fludarabin 30 mg/m2. En enkeltdose anti CD-19 CAR-T celler ble gitt 2 dager etter kjemoterapi. 18 pasienter hadde kjemorefraktær sykdom eller recidiv etter HMAS. 18 DLBCL pas; 8 CR, 5 PR, 2 SD og 4 PD. CR ble observert hos 1 MCL og 2 FL pasienter. DOR varierte fra 1 – 20 md hvorav 10 remisjoner er pågående.
HSB: Radiumhospitalet inkluderer pasienter i CAR-19 studie. Pasienter fra hele landet kan henvises til DNR.
Mantel celle lymfom
S438 Overall survival outcomes in patients with mantle-cell lymphoma (MCL) treated with ibrutinib in a pooled analysis of 370 patients from 3 international open-label studies. – MCL pasienter som recidiverer oppnår oftest kun kortvarige remisjoner med konvensjonell kjemoterapi i 2. Linje. Ibrutinib er en bruton tyrosin kinase (BTK) hemmer som har vist seg å være svært aktiv ved MCL. Dette er en samlet analyse av 3 studier, (PCYC-1104, MCL2001/SPARK og MCL 3001/RAY), for å måle betydningen av baseline faktorer på OS hos pas med R/R MCL.
Median alder 67.5 år, 94% ECOG 0-1, 45% og 32% hadde høy eller intermediær sMIPIm 27%, 29%, 22% hadde mottatt 1,2 og 3 tidligere regimer, 49% hadde bulky sykdom definert som > 5 cm, 88% hadde non-blastoid histologi. ORR var på 66% (CR 20%), median DOR, PFS og OS var på respektive 18.6, 12.8 og 25 måneder.
CR pasientene hadde 2års PFS på 70% og OS på 90%. Ved multivariate analyse hadde ECOG, sMIPI, bulky sykdom og blastoid histologi betydning for OS.
HSB: Ibrutinib til bruk for denne gruppen mantelcellelymfom pasienter har vært oppe til vurdering i Beslutningsforum og det ble ikke funnet grunn til å innføre denne behandlingen. Ny vurdering i Beslutningsforum finner sted når anbudet på kreftlegemidler er ferdig august 2016.
Indolent Non-Hodgkin lymfom
Oral presentations
Follikulært lymfom
S 440. Obinutuzumab plus bendamustin versus bendamustine alone in patients with rituximab refractory follicular lymphoma (FL); results from the GADOLIN study – GADOLIN studien er en open label, randomisert fase 3 studie som sammenligner effektiviteten og sikkerhet av obinutuzumab/GA-101 (G) i kombinasjon med Bendamustin (G-B) etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med G, vs Bendamustin (B) induksjon etterfulgt av best supportive care. G ble gitt 1000mg/m2 dag 1, 8 og 15 i første syklus, deretter dag 1 i syklus 2-6, og pas som ikke progredierte fikk G vedlikehold hver 2 md i 2 år eller inntil progresjon. Bandamustin I monoterapi ble gitt 120 mg/m2 og 90mg/m2 I kombinasjonsarmen, begge dag 1-2 i 6 sykluser. I primær-analysen var der en 45% risikoreduksjon for progresjon eller død for pasienter med indolent NHL behandlet med G-B vs B. Median oppfølging var 21 md og median PFS
var ikke nådd i G-B armen.
Denne rapporten er en subgruppe analyse av FL pasientene, (321 av 396 pas). Median 2 tidligere regimer. De fleste pas var refraktær til siste rituximab holdige regime (G-B, 94% og B, 93%), og 77%/80% var dobbelt refraktær (rituximab og alkylerende stoff). Investigator målt PFS var på 29.2 vs 13.7 måneder i favør av G-B, dette tilsvarer en risikoreduksjon for progresjon eller død på 52%.
HSB: Det hadde vært ønskelig å vite hvordan en arm uten vedlikeholdsbehandling hadde klart seg opp mot G-B med vedlikehold.