ESMO 2023: Nytt om «midtre GI-kreft» 

Den europeiske årskonferansen i onkologi i Madrid bød på realt «norsk» sommervær – tross 35 grader uka før var det styrtregn ankomstdagen og småkaldt de neste dagene. Enda verre var det for stakkarene som ikke fikk bagasjen ved ankomst og måtte gå i våte klær! Selv utenom turistsesongen myldret det av folk. Lettest var det å ta seg frem med Madrids metro, med avganger hvert 5. minutt og et av verdens største spornett under byen. Den forbløffet også med å kjøre i venstre spor, hvilket faktisk er mer forvirrende enn det kan høres ut når toget dundrer ut av tunnelen fra «feil» hold. 

---

Arne Westgaard, Overlege, Seksjon for mage- og tarmkreft, ­Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

---

Også i år var det mange god­biter om kreft i pankreas, galle­veier eller lever. Nærmere bestemt var 171 av de totalt 2185 aksepterte vitenskapelige ­arbeidene kliniske studier innen «midtre GI-kreft», i tillegg til midtre GI-studier innen kategorien translasjons­forskning og tumor­agnostiske studier m.m. (tabell 1). 

Alle studier som ikke ble fremlagt som foredrag, ble gjort tilgjengelige som e-Posters – og fysiske plakater utstilt på konferansens tredje dag med de studieansvarlige parat til å diskutere med interesserte konferansedeltakere. 

Bukspyttkjertelkreft

To kliniske studier innen pankreas­kreft ble presentert som «Proffered Paper». Dette er nest høyeste trinn på ‘kvalitetsskalaen’. Praksisendrende nyheter blir presentert i «Presidential Symposium», men her var det dessverre intet nytt innen midtre GI i år.

GENERATE: Nab-paclitaxel plus gemcitabine versus modified FOLFIRINOX or S-IROX in metastatic or recurrent pancreatic cancer: A multicentred, randomized, open-label, three-arm, phase II/III trial

(1). Denne japanske multisenterstudien ble hett diskusjonstema. Studien viste at gemcitabin+nabpaklitaksel (GnP) ga bedre langtidsoverlevelse og mindre bivirkninger enn mFOLFIRINOX som førstelinjes behandling ved avansert pankreaskreft. Dette var vanskelig å svelge for Angela Lamarca, som var invitert til å diskutere resultatene. Ikke minst fordi NAPOLI-3-studien (en global fase 3-studie) nylig viste at NALIRIFOX ga bedre median totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse enn GnP, og lik forekomst av alvorlige bivirkninger (2). Og siden NALIRIFOX er nesten det samme som FOLFIRINOX, skulle en kanskje tro at FOLFIRINOX også er bedre enn GnP?

Den japanske multisenterstudien var en randomisert fase II/III-studie ved 45 sentre i Japan (2019-2023), og Lamarca stilte spørsmålet om det kunne være etniske forskjeller som forklarer disse overraskende funnene. Fra andre studier er det kjent at legemidler kan virke forskjellig ved ulik etnisitet. I denne japanske studien ble voksne pasienter med ECOG 0-1 og patologisk bekreftet metastatisk eller residiverende pankreaskreft randomisert (1:1:1) til å få enten (1) GnP, (2) mFOLFIRINOX eller (3) S-IROX (der 5FU er byttet ut med S-1). Primært endepunkt for fase III-delen av studien var totaloverlevelse. Denne første interimanalysen inkluderte 426 pasienter, og median totaloverlevelse (mOS) var henholdsvis 17,1, 14,0 og 13,6 måneder. Forskjellene var såpass store – i favør av GnP – at studien ble terminert fordi det neppe kunne blitt «superiority» for mFOLFIRINOX eller S-IROX om flere pasienter hadde blitt inkludert. Det mest påfallende var likevel at pasientene som fikk GnP levde så mye lenger enn man ville forvente utfra historiske data. Til sammenligning var mOS i nevnte studie med NALIRIFOX vs GnP 11,1 vs 9,2 måneder. Ikke-hematologiske bivirkninger grad 3-4 forekom også betydelig sjeldnere hos pasienter som fikk GnP i den japanske studien. 

Den samme forskningsgruppen har tidligere publisert resultater fra en fase II-studie ved 29 japanske sykehus der 125 pasienter med lokalavansert pankreaskreft ble randomisert til enten mFOLFIRINOX eller GnP, og selv om totaloverlevelse da var lik for de to gruppene, fremstod GnP som noe mer effektivt også i den studien, fordi andelen med respons var høyere i GnP-armen (3). Responser er spesielt viktig hvis det kan gi mulighet for potensielt kurativ kirurgi, hvilket ­gjelder for omtrent 13 % av pasienter med lokalavansert pancreascancer med nedgraderende preoperativ kjemo­terapi i henhold til Norpact-2-studien, som vi selv har bidratt til (4). 

Men vi trenger nok mer data både for metastatisk og lokalavansert pancreascancer før vi kan konkludere med hvilket av disse regimene, FOLFIRINOX eller GnP, som eventuelt er mest virksomt ved inoperabel pankreascancer. Per i dag foretrekker vi førstnevnte, hos spreke pasienter. Fordelen med dette regimet er ikke minst at vi får testet platinum-­sensitivitet, og i tilfelle pasienten f.eks. har en BRCA-mutasjon, kan det også ha videre behandlingsmessig konsekvens senere (5). 

PREOPANC-2: Neoadjuvant ­chemotherapy with FOLFIRINOX versus neoadjuvant ­gemcitabine-based chemoradiotherapy for borderline resectable and resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2): A multicenter ­randomized controlled trial (6). Til nå har vi i Norge sjelden gitt stråle­behandling før operasjon ved pancreas­cancer. En nederlandsk gruppe har tidligere vist at preoperativ gemcitabin-basert radiokjemoterapi ga bedre langtidsoverlevelse sammen­lignet med direkte kirurgi og ­adjuvant gemcitabin hos pasienter med resektabel eller borderline resektabel pankreaskreft (PREOPANC-studien) (7). Ved årets ESMO presenterte samme forskningsgruppe resultatene fra PREOPANC-2, gjennomført ved 19 nederlandske sentre i 2018-2021. Pasienter med resektabel og borderline resektabel pankreaskreft (n=368) ble randomisert (1:1) til enten (1) neoadjuvant kjemoterapi med FOLFIRINOX i 16 uker eller (2) neoadjuvant gemcitabin i 12 uker kombinert med strålebehandling til 36 Gy fordelt på 15 fraksjoner under andre behandlingssyklus (uke 4-6) (figur 1). 

Like mange pasienter i begge armer (henholdsvis 77 % og 75 %; p=0,7) gjennomgikk reseksjon. Like mange oppnådde også R0-reseksjon (61 % vs 67 %, p=0,3), og forekomsten av alvorlige bivirkninger var temmelig lik. Når også mOS var temmelig identisk (21,9 måneder vs 21,3 måneder) var studien dermed negativ, dvs FOLFIRINOX ga verken økt totaloverlevelse (primært endepunkt) eller høyere reseksjonsrate (sekundært endepunkt). 

En vesentlig innvending til studien er at man la opp til å gi neoadjuvant behandling i hele fire måneder uten mulighet for å skifte f.eks. fra FOLFIRINOX til GnP ved tegn til manglende effekt underveis. I vår Norpact-3-studie planlegger vi f.eks. også å gi neoadjuvant behandling i fire måneder, men skifte regime etter to måneder hvis mellomevaluering på det tidspunktet viser behandlingssvikt. Dessuten er det ikke nødvendigvis likegyldig om det foreligger resektabel eller borderline resektabel pancreascancer. Dermed er det heller ikke med denne studien vist hvorvidt pre­operativ radiokjemoterapi eller neoadjuvant kjemoterapi uten strålebehandling er best. 

Basert på resultatene fra vår egen studie (NORPACT-1) innen resektabel pancreascancer, og støttet av resultatene i PREOPANC-2-studien, anser vi dermed at direkte reseksjon (pluss adjuvant kjemoterapi) fortsatt er standard behandling for resektabel pancreascancer (8), mens det ennå er uvisst hvilket regime som er best ved borderline resektabel sykdom (9).

PREOPANC-2-studien var annonsert som late-breaking abstract, men altså ikke praksisendrende. Hva kan vi så forvente neste år? Innen tidlig-fase studier var en studie spesielt verd å merke seg. Som kjent er pankreaskreft en av de dødeligste kreftsykdommene (10), og fordi svulstene sjelden (<1 %) er MSI og svært ofte (>90%) har driver­mutasjoner i KRAS-genet, er det store forhåpninger til at multi-KRAS-hemmerne kan revolusjonere behandlingen for denne lumske kreftsykdommen. Men hvor effektive vil disse være, hvor trygge vil de være i bruk. Og kan de kombineres med annen behandling for oppnå synergistisk effekt?

RMC-6236: Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS-MULTI(ON) inhibitor in patients with KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) (11). Flere KRAS G12C-hemmere har allerede vist effekt ved pancreascancer. Problemet er bare at denne mutasjonen sees hos et fåtall av pasientene. Som oftest foreligger det G12D, -R eller -V-mutasjon. RMC-6236 er en RAS-selektiv, multi-RAS-hemmer (hemmer både mutert form og villtype) som i prekliniske studier har vist effekt ved bukspyttkjertel- og lungekreft. En amerikansk studie presentert på årets ESMO hadde prøvd ut behandlingen på 46 pasienter med lungekreft og 65 pasienter med bykspyttkjertelkreft. Alle pasientene hadde KRAS G12X-mutasjon (som oftest G12D, -V eller -R, mens G12C var ekskludert fra studien). Pasientene fikk tablettbehandling i eskalerende doser for å teste sikkerhet og effekt. De tålte behandlingen svært godt, og responsratene var gode selv i lave doser. For pancreascancer så man objektiv respons hos 9/46 (20 %) og stabil sykdom hos 31/46 (67 %), altså totalt 40/46 (87 %) uten progresjon. Ingen oppnådde komplett remisjon, og mye forskning gjenstår før pasienter med ikke-resektabel pancreascancer blir kurert med medikamentell behandling. Det neste logiske skrittet blir å teste ut medikamentet i større kliniske studier, og i kombinasjon med annen behandling, og kanskje blir det neste års nyhet på ESMO. En global fase III-studie med dette medikamentet er i anmarsj, men så vidt vites ikke i gang her til lands ennå.

Galleveiskreft

Som den rake motsetning til bukspytt­kjertelkreft har galleveiskreft ofte genforandringer egnet for målrettet behandling. Men galleveiskreft er en sjelden kreftsykdom, hvilket gjør veien lang til godkjent behandling i det offentlige norske helsevesenet. 

IDH1-hemmer

Den vanligste målrettbare gen­forandringen (spesielt hyppig ved intra­hepatisk kolangiokarsinom, iCCA) – er IDH1 R132-mutasjon. Ivosidenib fikk markedsførings­tillatelse for andrelinjes systembehandling mot lokalavansert og metastatisk kolangiokarsinom med R132-mutasjon 4. mai 2023 (12). I et av industrisymposiene ble temaet grundig belyst under årets ESMO (13). Denne småmolekylære hemmeren av isositrat dehydrogenase-1 (IDH1) virker ved å redusere abnormal produksjon av onkometabolitten 2 hydroksyglutarat (2-HG) og hindrer derved kreftcellenes differensiering. Til grunn for EMA-godkjenningen var ClarIDHy-studien (14), en inter­nasjonal, randomisert fase-3 multisenterstudie av 187 pasienter. Studien viste at pasienter med svikt på kjemoterapi og påvist IDH1-mutert kolangiokarsinom hadde median 1,3 måneders gevinst i progresjonsfri overlevelse med ivosidenib sammen­lignet med placebo (mPFS 2,7 ­måneder for ivosidenib vs 1,4 måneder for placebo; p<0,0001). I løpet av 6 måneder fikk alle med placebo progresjon, mens 32 % av pasienter med ivosidenib da fortsatt var uten progresjon, og også etter ett år var det fortsatt 22 % uten progresjon i behandlingsarmen. Som forventet, pga den bremsende, non-cyto­toksiske effekten av medikamentet, var det med ivosidenib få responser (2,4 %), mens 50,8 % hadde stabil sykdom vs 27,9 % stabil sykdom med placebo. Subgruppeanalyse viste ingen forskjell avhengig av antall linjers behandling, kjønn, sykdomsutbredelse, ECOG eller geografi. Behandlingen var godt tolerert, og OS var 10,3 måneder i ivosidenib-armen mot 5,1 måneder i placebo etter justering for overkrysning (p<0,0001).

FGFR-hemmer

Behandling rettet mot den nest ­vanligste målrettbare genforandringen ved kolangiokarsinom (i FGFR-genet) var temaet for et av to kliniske studier presentert i en «Mini Oral»-økt.

Tinengotinib (FGFR-hemmer): 95MO Tinengotinib in patients with advanced, fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor refractory/relapsed cholangiocarcinoma (15) (obs: konferansepresentasjonen supplerte med flere data enn det som står i abstraktet). Vi har allerede flere FDA-/EMA-/LMV-godkjente FGFR-hemmere, men ingen av disse foreløpig innført her til lands for pasienter med galleveiskreft. Optimismen knyttet til FGFR-hemmere skyldes ikke bare at det ofte sees langvarige responser, men også fordi det selv etter ­progresjon på én FGFR-hemmer kan det være respons på neste FGFR-hemmer. Milind Javle fra MD Anderson Cancer Center i Texas presenterte resultater fra klinisk utprøvning av tinengotinib, en slik ‘neste generasjons’ FGFR-hemmer, hos 89 pasienter med CCA (fler­tallet vestlige pasienter). 47 % hadde også fått behandling med minst én FGFR-hemmer tidligere (pemigatinib, RLY-4008, derazantinib, infi­gratinib, futibatinib, erdafitinib og/eller gunagratinib). Selv om bivirkningene ved slike FGFR-hemmere anses å være en klasseeffekt, var det færre behandlingsrelaterte bivirkninger med tinengotinib enn det tidligere er blitt rapportert for f.eks. pemigatinib i Fight-202-studien (16). Bivirkningene med tinengotinib var også som oftest reversible og håndterbare.

Blant 41 pasienter med FGFR-genforandringer som var blitt behandlet med tinengotini, var det objektiv respons hos 12 pasienter (29 %) og stabil sykdom hos 25 pasienter (61 %). Totalt altså sykdomskontroll hos 90 %. Median progresjonsfri overlevelse (mPFS) var 6,0 måneder.

Blant de 41 pasientene hadde 36 pasienter tidligere fått FGFR-hemmer. I denne undergruppen var det like gode responser (objektiv respons hos 11/36, 31 %; og mPFS 6,0 måneder). Førstegenerasjons FGFR-hemmere svikter i to av tre tilfeller fordi det erverves polyklonale kinasedomene-mutasjoner. Blant de 16 ­pasientene som fikk påvist slike resistens­mutasjoner, var det hele 7/16 (44 %) som hadde respons på tinen­gotinib (mPFS 6,9 måneder), hvorav en oppnådde komplett respons og deretter ble operert med kurativ intensjon september 2020 foreløpig uten påvist residiv.

Tinengotinib ser dermed ut til å overkomme resistens som erverves ved førstegenerasjons FGFR-hemming. En global, randomisert fase III-studie (2:1) av tinengotinib vs standard systembehandling til pasienter som tidligere har fått kjemoterapi og én FGFR-hemmer, er nå på trappene (17).

Tre ganger har til nå Beslutningsforum vendt tommelen ned for innføring av pemigatinib i Norge (18). 

Immunterapi

Spenningen knytter seg dermed for tiden mest til hvorvidt immunterapi vil bli innført som kombinasjons­behandling med gemcitabin+cisplatin i første linje ved inoperabel galleveiskreft.

Immunterapi dreier seg her om durvalumab (D) (TOPAZ-1) (19) eller pembrolizumab (P) (KEYNOTE-966) (20). Begge regimene, både GemCisD og GemCisP, er til metodevurdering, og forslaget er at behandlingen gis i første linje uavhengig av molekylære eller andre karakteristika. Også på denne konferansen ble det presentert supplerende data fra TOPAZ-1 [Potentially prognostic factors of overall survival in advanced biliary tract cancer in the randomised phase III TOPAZ-1 study (21)] og KEYNOTE-966 [Hepatitis B virus (HBV)-related outcomes in patients (pts) with baseline HBV infection in the KEYNOTE-966 study of pembrolizumab (pembro) plus ­gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC) (22)], men igjen uten at man kunne peke ut noen subgruppe som skiller seg fra gruppen som helhet med tanke på nytte av immunterapi ved slik kombinasjonsbehandling. Dermed er det fortsatt av interesse å vite hvem som egentlig har best nytte av GemCis uten immunterapi.

Ekstrahepatisk galleveiskreft

ABC01-03: Advanced extrahepatic cholangiocarcinoma: Post-hoc analysis of the ABC-01, -02 and -03 clinical trials (23). Denne studien var en etter­analyse av ABC-01, -02 og -03-studiene ved avansert galleveiskreft, der fokus nå var på undergruppen med ekstrahepatisk galleveiskreft (eCCA, 56 % av pasientene i nevnte kliniske studier). I denne post hoc-studien fant man at totaloverlevelse etter GemCis (i palliativ setting) var dårligere ved ekstrahepatisk enn ved intrahepatisk (iCCA) galleveiskreft. Det er kanskje ikke så overraskende. Multivariat analyse viste at funksjonsnivå (ECOG ‘performance’ status) og forhøyet initial CA125 (vurdert som kontinuerlig variabel) var uavhengige prediktorer for dårligere totalover­levelse. CA19-9 og CEA nådde ikke statistisk signifikans, men skal nok ikke avskrives som tumormarkører likevel. Først og fremst var analysen en påminning om at også CA125 kan ha verdi som prognostisk faktor (som vist i denne analysen) og for å følge forløpet av behandlingen i tilfeller der CA19-9 eller CEA ikke er forhøyet.

Leverkreft

Primær leverkreft (hepatocellulært karsinom, HCC) er på verdensbasis en av de hyppigste årsakene til kreftrelatert død. På årets konferanse var det likevel bare én klinisk studie innen HCC som oppnådde å bli tildelt muntlig presentasjon (i «Mini oral session»). 

AdvanTIG-206: AdvanTIG-206: Phase II randomized open-label study of ociperlimab + tislelizumab (TIS) + BAT1706 (bevacizumab biosimilar) versus TIS + BAT1706 in patients with advanced hepato­cellular carcinoma (24). I denne multisenterstudien fra Kina og Taiwan ble pasienter med avansert HCC randomisert (2:1) til (arm A) ociperlimab (anti-TIGIT) i tillegg til standard behandling (PDL1-hemmer og bevacuzumab biosimilar), eller (arm B) standard behandling alene. Primært endepunkt objektiv responsrate var henholdsvis 35,5 % i arm A (eksperimentell arm) mot 37,5 % i arm B (standardbehandling), og studien var dermed negativ. Progresjonsfri overlevelse var lik for de to behandlingsarmene. Som et bifunn var det numerisk høyere responser av tilleggsbehandlingen med anti-TIGIT når PD-L1 ≥ 1 %.

Diagnostikken ved HCC kan være utfordrende. Verktøy basert på ­kunstig intelligens (KI) blir stadig oftere vist nyttig som supplement eller erstatning for menneskelige vurderinger. 

Deap learning: Computer-aided HCC lesion detection based on deep learning and CT images (25). Diagnostikk av HCC på kontrast­forsterket CT kan være en utfordring. En fransk forskergruppe trente en KI-modell mot et datasett med 620 HCC-lesjoner og benyttet deretter et testsett med 221 HCC-lesjoner for å vurdere nytten av slik dyplæring for diagnostikk av HCC. Modellen var god for påvisning av svulster ned til 30 mm og påviste da 175/176 (≈100 %) biopsiverifiserte lesjoner. Sensitiviteten var bare 60 % (27/45) for svulster mellom 30 og 10 mm, men overordnet var dette likevel imponerende siden total sensitivitet på 92 % er langt bedre enn gjennomsnittlig ­sensitivitet hos radiologer (69 %) (26).

Avslutningsvis

ESMO bød også på utallige industri­utstillinger, lounger og kafeer, og sesjoner der du kunne «meet the experts». Og først og fremst byr slik konferansedeltakelse på mange muligheter for å utvide det faglige nettverket. Ikke minst på restaurant om kvelden med hjemlige kolleger.

---

Referanser:

1.  Ohba et al, Ann Oncol 2023, Suppl 2,S894
2.  Wainberg et al, Lancet 2023
3.  M. Ozaka et al. European Journal of Cancer 181 (2023) 135e144
4.  Farnes et al. BJS Open (2023) zrad137
5.  Conroy et al, Ann Oncol 2023, Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up, figur 4
6.  Koerkamp et al, Ann Oncol 2023, Suppl 2, S1323
7.  Versteijne et al, JCO 2022
8.  Labori et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2024
9.  Conroy et al, Ann Oncol 2023, Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up, figur 2
10.  Siegel et al, CA Cancer J Clin 2024, Cancer Statistics 2024, figur 5
11.  Wang et al, Ann Oncol 2023, Suppl 2, S458
12.  EMA, Tibsovo (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tibsovo)
13.  Servier – A journey through IDH1mutated cholangiocarcinoma – Unveiling clinical and therapeutic perspectives (https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2023/introduction11)
14.  Zhu et al, JAMA Oncol 2021
15.  Ann Oncol 2023, Suppl 2, S215-6
16.  Abou-Alfa, Lancet Oncol 2020
17.  ClinicalTrials.gov NCT05948475
18.  Nye Metoder, Pemigatinib (Pemazyre) (https://www.nyemetoder.no/metoder/pemigatinib-pemazyre)
19.  Do-Youn et al, NEJM Evid 2022
20.  Kelley et al, Lancet 2023
21.  He, Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S215-S232
22.  Chan, Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S215-S232
23.  Lamarca, Ann Oncol 2023, Suppl 2, S215
24.  Hou, Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S594-S618
25.  Lucidarme. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S711-S731
26.  Roberts et al, Hepatology 2018. Imaging for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta‐analysis