Nye studier på lungekreft ble viet stor plass på årets ESMO-kongress. Nesten 500 abstracts totalt hvorav 7 fant veien til den største scenen med den konsekvens at 46.7 % av presentasjonene på presidential-sesjonene omhandlet lungekreft. Søkelyset ble særlig rettet mot neoadjuvant immunterapi, antistoff-legemiddel-konjugater (ADCer) og forbedret målrettet terapi ved velkjente aktiverende mutasjoner.
Henrik Horndalsveen, Spesialist i onkologi, Avd for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Ullevål
Neo-/periadjuvant immunterapi
CheckMate 77T er en fase III-studie hvor 416 pasienter med resektabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) stadium II-IIIB ble randomisert til a) neoadjuvant nivolumab + kjemoterapi med etterfølgende kirurgi og ett år adjuvant nivolumab eller b) neoadjuvant placebo + kjemoterapi med etterfølgende kirurgi og adjuvant placebo. Foreløpig resultater fra studien ble lagt frem og viste signifikant bedre hendelsesfri overlevelse blant pasientene som mottok immunterapi i tillegg til kjemoterapi med en hazard ratio (HR) på 0.58 [0.42-0.81]. Gevinsten ved perioperativ nivolumab var som ventet størst ved stadium III og ved PD-L1 positiv sykdom. Andelen pasienter med patologisk komplett respons var betydelig høyere i armen som fikk nivolumab (25.3% vs 4.7%).
Oppdaterte resultater fra Keynote-671-studien ble også presentert i Madrid. Denne fase III-studien inkluderte pasienter med NSCLC stadium II-IIIB tilgjengelig for kirurgi. Pasientene mottok preoperativt 4 kurer pembrolizumab eller placebo pluss cisplatin-basert kjemoterapi og postoperativt 13 kurer pembrolizumab eller placebo. Både totaloverlevelse (HR 0.72 [95% KI 0.56-0.93]) og hendelsesfri overlevelse (HR 0.59 [95% KI 0.48-0.72]) var signifikant høyere i gruppen som fikk pembrolizumab. Median hendelsesfri overlevelse med tillegg av pembrolizumab periadjuvant var 47.2 måneder mot 18.3 måneder med placebo.
Basert på de to nevnte og ytterligere pågående studier må man kunne si at evidensen for nytte av neoadjuvant (kjemo)immunterapi ved ikke-småcellet lungekreft begynner å bli overveldende, særlig nå som data på totaloverlevelse også trekker i samme retning. Bivirkningsbyrden virker gjennomgående å være akseptabel. Andelen pasienter som ikke når frem til operasjonsbordet ligger på rundt 20%. Mange spørsmål er imidlertid fortsatt ubesvarte. Spesielt er det viktig å avklare hvilke pasienter som «kun» trenger neoadjuvant immunterapi og hvilke som har nytte av postoperativ behandling, samt i hvor stor grad man kan man stole på patologisk komplett respons som en markør for å besvare dette spørsmålet.
Stipendiat Solfrid Thunold med posteren sin på ESMO.
Målrettet behandling ved aktiverende mutasjoner
ALINA-studien har undersøkt adjuvant alektinib ved ALK-positiv NSCLC i stadium IB-IIIA. 257 pasienter ble etter kirurgi randomisert til enten alektinib i to år eller dagens standard med fire kurer platinum-basert kjemoterapi. Etter en median oppfølgingstid på 27.8 måneder, ser man en markant høyere sykdomsfri overlevelse blant pasientene som mottok ALK-rettet behandling med HR 0.24 [95% KI 0.13-0.43]. Gevinsten ved adjuvant alektinib var tydelig i alle undergrupper og manifesterte seg også i form av signifikant lavere forekomst av hjernemetastaser som ellers er relativt hyppig ved ALK-positiv sykdom. Bivirkningene var tolerable og overveiende kjent fra tidligere bruk av alektinib i metastatisk setting. Totalt sett fremstod resultatene som svært overbevisende. Det må bemerkes at data på totaloverlevelse fortsatt gjenstår og at studien ikke er egnet for å vurdere om opererte pasienter med ALK-translokasjon bør starte direkte med ALK-hemmer eller gjennomgå adjuvant kjemoterapi først.
Hele tre studier som omhandler EGFR-mutert lungekreft ble beæret med fremlegg på en av presidential-sesjonene, alle tre med medikamentet amivantamab i ulike kombinasjoner. Amivantamab er et bispesifikt monoklonalt antistoff rettet mot EGFR og MET som tidligere har vært mest kjent for å ha noe effekt ved EGFR ekson 20-insersjoner (ikke godkjent av beslutningsforum). Fase III-studien Papillon undersøkte dette videre; behandlingsnaive pasienter med avansert NSCLC og EGFR ekson-20 insersjon ble randomisert til enten amivantamab pluss kjemoterapi eller til kun kjemo. Etter en median oppfølgingstid på 15 måneder, var median progresjonsfri overlevelse (PFS) med amivantamab pluss kjemo 11.4 måneder mot 6.7 måneder med kjemoterapi alene. Objektiv responsrate (ORR) økte fra 47% til 73% ved å legge til amivantamab. Overlevelsesdata er fortsatt umodne, og den kombinerte behandlingen innebærer nokså mye bivirkninger, særlig i form av utslett, paronyki, nøytropeni, ødemer og infusjonsreaksjoner.
Siden insersjon i ekson-20 må betraktes som en nokså uvanlig EGFR-mutasjon, er det nok vel så betydningsfullt å optimalisere behandlingen i første og andre linje ved de vanlige EGFR-mutasjonene. MARIPOSA-studien fokuserer på førstelinje; over 1000 behandlingsnaive pasienter med ikke resektabel og EGFR-positiv (delesjon ekson 19 og L858R) NSCLC ble inkludert. Den primære målsettingen til studien var å vurdere amivantamab i kombinasjon med lazertinib (en tredjegenerasjons EGFR-TKI), opp mot osimertinib i monoterapi som er dagens standardbehandling for denne pasientpopulasjonen. Median PFS ved amivantamab + lazertinib var 23.7 måneder sammenliknet med 16.6 måneder ved osimertinib, noe som gir en HR på 0.70 i favør av førstnevnte. Bivirkninger grad 3 eller høyere og særlig venøs tromboembolisme forekom hyppigere i kombinasjonsarmen. I den påfølgende diskusjonen av studien ble det trukket frem at effekt-resultatene bør vurderes i kontekst av andre aktuelle førstelinjestudier ved EGFR-positiv sykdom. Dette inkluderer FLAURA 2-studien som ble presentert på verdenskonferansen tidligere i høst, hvor man fant 9 måneders lengre PFS ved kombinasjon av osimertinib og kjemoterapi sammenliknet med osimertinib alene.
MARIPOSA 2 følger opp med å undersøke behandlingsalternativer etter progresjon på osimertinib, igjen for pasienter med aktiverende EGFR-mutasjon og avansert sykdom. Deltakerne ble randomisert 2:2:1 til enten a) amivantamab + lazertinib + kjemoterapi, b) kjemoterapi alene eller c) amivantamab + kjemoterapi. Kombinasjonsregimene ga lengre PFS (8.3 måneder ved amivantamab + lazertinib + kjemoterapi vs 6.3 måneder ved amivantamab + kjemoterapi vs 4.2 måneder ved kjemoterapi alene), høyere responsrater og bedre intrakraniell sykdomskontroll. Kostnaden utover dyre medikamenter er mer bivirkninger, inklusive mer hematologisk toksisitet. Det pågår for tiden en rekke studier som via ulike tilnærminger prøver å finne den beste behandlingen etter progresjon på EGFR-hemmer i førstelinje, og det eneste som synes klart er at løsningen ikke er ren kjemoterapi.
Anstistoff-legemiddel-konjugater
Interessen for ADCer har eksplodert i onkologien de siste fem årene. Disse medikamentene kombinerer monoklonale antistoffers spesifisitet med cytostatikas effektive celledrap og har gitt svært gode resultater ved ulike solide tumortyper, deriblant ved brystkreft og urotelialkreft. Innen lungekreft er denne type medikamenter foreløpig på utprøvingsstadiet. Under årets ESMO-kongress ble resultater fra TROPION-Lung01-studien offentliggjort. Studien var rettet mot pasienter med metastatisk NSCLC og progresjon på platinumbasert kjemoterapi og PD-(L)1 hemmer, en gruppe pasienter man har lite effektiv behandling å tilby i dag. Deltakerne ble randomisert til datopotamab deruxtecan, et ADC rettet mot transmembranproteinet TROP-2, eller docetaxel. Median PFS var lenger med datopotamab deruxtecan enn med docetaxel (4.4 måneder vs 3.7 måneder, HR 0.75), men forskjellen må sies å være skuffende liten. Gevinsten ble kun sett hos pasienter med ikke-plateepitelcarcinom. Foreløpig analyse av totaloverlevelse viste en ikke signifikant trend i favør datopotamab deruxtecan. Det var noe lavere forekomst av bivirkninger grad 3 eller høyere ved ADC, men særlig stomatitt og kvalme rammet mange av pasientene. Resultatene fra TROPION-Lung01 er neppe nok til å endre klinisk praksis, men legger noen steiner til kunnskapsvarden som kan vise seg å bli et viktig veimerke i fremtidens lungekreftbehandling.
Norsk representasjon
Åslaug Helland la frem resultater fra NIPU-studien som er initiert fra Oslomiljøet med Åslaug og Vilde Haakensen i spissen. Studien inkluderte 118 pasienter med malignt mesoteliom med progresjon på platinumbasert kjemoterapi i første linje. Pasientene fikk behandling med nivolumab + ipilimumab +/- UV1-vaksine. Studien nådde ikke det primære endepunktet ettersom progresjonsfri overlevelse i de to behandlingsgruppene var lik (HR 1.01) bedømt ved en uavhengig sentral komité (BICR), men umodne overlevelsesdata kan indikere noe lengre median overlevelse i gruppen som fikk UV1-vaksine. Stipendiat Solfrid Thunold presenterte en poster med mer eksplorative data fra studien hvor hun har sett på den prognostiske verdien av 18F-FDG-PET for mesoteliom-pasienter behandlet med dobbel immunterapi. Man ser særlig at lavt metabolsk tumorvolum (MTV) er signifikant assosiert med bedre kliniske utfall, inklusive OS og PFS. Mer translasjonsforskning knyttet til NIPU-studien er ventet de kommende årene.
Åslaug Helland presenterer resultater fra NIPU-studien.
Sightseeing
Madrid levde opp til ryktet som en imøtekommende og severdig europeisk storby med høy trivselsfaktor. Gran Via, spansk omelette, El Retiro, argentinsk storfekjøtt og Museo del Prado, ble fortært i omtrent den rekkefølgen før vi satte kursen mot Barajas og den norske senhøsten.