Av Trygve Lofterød, konstituert overlege, Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål
Etter 3 suksessive år på konferanse i brystkreftlegenes Mekka, San Antonio (SABCS), var det i år første gang denne brystkreftlegen deltok på ESMO. Det ble en meget positiv opplevelse. ESMO har mange gode up-to-date oversiktsforelesninger med dyktige foredragsholdere. I tillegg ble det på årets ESMO presentert flere positive fase III studier, hvorav 1 studie potensielt vil kunne få betydning for hvordan vi behandler pasienter med metastatisk trippel negativ brystkreft (TNBC).
Inntrykket jeg sitter igjen med etter årets ESMO kan oppsummeres slik:
– Det arbeides videre med utvidet bruk av genpanel signaturer i kombinasjon med immunhistokjemi og kliniske faktorer for å finne passende pasienter til trygg de-eskalering eller mer intensivert neoadjuvant/adjuvant behandling.
-Til tross for at det etter hvert finnes flere gode prognostiske hjelpemidler, er det fortsatt en vei å gå i jakten på gode prediktive markører.
-Immunterapien har gjort sitt første inntog i behandlingen av brystkreft
Her følger en beskrivelse av de mest aktuelle studiene fra årets konferanse:
LOKALISERT SYKDOM
1. PERSEPHONE
Bakgrunn: Gjennom de siste tiårene har en sett en betydelig økt overlevelse hos brystkreft pasienter, bl.a. som følge av mer målrettet adjuvant behandling, som i all hovedsak innebærer eskalert behandling med tillegg av nye medikamenter. Når nå flere pasienter overlever brystkreft, har fokus etter hvert skiftet til måter å bedre pasientens livskvalitet, begrense overbehandling og behandlings-indusert morbiditet uten at det går utover kreftspesifikk overlevelse.
Det er gjort flere studier som har sett på effekten av å redusere behandlingsvarighet av adjuvant anti-HER2 behandling mot dagens standard som tilsier 1 år med Trastuzumab hos de med HER2+ brystkreft.
Persephone studien, designet som en non-inferiority studie, sammenliknet Trastuzumab i 6 mnd mot 12 mnd (standard). Primært endepunkt: sykdomsfri overlevelse (DFS). Studien ble første gang presentert på ASCO 2018, og demonstrerte non-inferiority (non-inferiority margin <3%). På årets ESMO ble også kost nytte og livskvalitet data presentert.
Resultater: Etter 4 år var effekten av behandlingen like god hos pasientene som hadde blitt behandlet halvparten så lenge, og man hadde spart 100 000 kroner per pasient. Det var heller ingen forskjell i livskvalitet (QALY) mellom de to gruppene.
Kommentar: Det har frem til nå vært flere liknende studier som ikke har klart å demonstrere non-inferiority. Til tross for at denne studien var positiv, var konklusjonen blant ekspertene at 1 år Trastuzumab forblir standard behandling, og at vi stadig trenger solide markører for å korrekt selektere ut lav-risiko pasienter som kan være aktuelle for redusert behandlingslengde med adjuvant Trastuzumab.
2. ShortHER
Bakgrunn: Data fra ShortHER ble presentert første gang på ASCO 2017. Denne studien omfatter også adjuvant Trastuzumab hos pasienter med HER2+ brystkreft der en sammenliknet Trastuzumab i 9 uker vs 12 mnd, og også denne studien hadde et Non-inferiority design. Studien møtte ikke non-inferiority hos ITT (n=1254). Det ble på ESMO i år presentert subgruppeanalyser der en hadde delt populasjonen inn i low- (<pT2 N0), intermediate- (<pT2 N1-3) og high risk (>pT2 N4).
Resultater: Primært endepunkt var DFS med oppfølging 5 år. Non-inferiority ble møtt hos pasientene med low- (91% vs 92%) og intermediate risk (87% vs 86%), men ikke hos pasienter med high risk (80% vs 60%), og det var lavere forekomst av hjertetoksistet blant de som fikk 9 uker Trastuzumab, uavhenigig av risikogruppe.
Kommentar: Studien ble kritisert for at dette var eksplorative subgruppeanalyser i en allerede negativ studie, og således må resultatene tolkes med forsiktighet. I mitt syn virker det dog nå mer betryggende å kunne avslutte adjuvant Trastuzumab tidligere hos pasienter med komplikasjoner (hjertetoksisitet) og samtidig lav risiko for tilbakefall (også tatt i betraktning den positive PERSEPHONE studien).
AVANSERT SYKDOM
1. IMpassion 130
Bakgrunn: Denne studien fikk mye oppmerksomhet blant brystkreftonkologer på årets ESMO. Det er flere pågående studier (bl.a. ALICE studien her hjemme) som ser på effekten av PDL1-hemmer i kombinasjon med kjemoterapi hos TNBC pasienter.
IMpassion 130 er en global dobbelblindet randomiserte fase 3 studie som inkluderte 902 pasienter med ikke-operabel lokalavansert eller metastatisk TNBC. Pasientene ble randomisert til 1.linjes behandling med nab-paclitaxel + Atezoluzimab vs Nab-paclitaxel + Placebo. De primære endepunktene var progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos ITT og PDLI+ populasjonen (41% av pasientene). PDL1+ dersom ≥1% positiv PDL1 ekspression i tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs).
Resultater: PFS ble møtt både hos ITT (7,2 vs 5,5 mnd, p=0,0025) og hos PDL1+ populasjon (5,0 vs 7,5 mnd, p<0,001). Ved interim analyse observerte en hos PDL1+ signifikant økt OS hos de som mottok kombinasjonen Nab-paclitaxel+Atezoluzimab sammenliknet med Nab-paclitaxel alene (25 vs 15,5 mnd, HR 0,62).
Konklusjon: Studien viser altså en betydelig effekt av immunterapi hos pasienter med avansert TNBC. Forfatterne konkluderte med at dette var første gang en så effekt av immunterapi hos brystkreftpasienter, og at det bør få umiddelbar betydning for hvordan vi behandler pasienter med TNBC. Det var overkommelig toksisitet i begge armer.
Kommentar: I etterkant av presentasjonen var det blant ekspertene enighet om at dette er et gjennombrudd hva gjelder immunterapi i brystkreftbehandling. Det må arbeides videre med hva som er optimal kjemoterapi kombinasjon, og det ble også bemerket at nab-paclitaxel ble dosert til 100mg/m2 dag 1,8 og 15, mens vi etter dagens retningslinjer gir samme behandling i monoterapi i dosering 150mg/m2.
2. Paloma-3
Bakgrunn: Paloma-3 studien undersøker kombinasjonen CDK4/6 hemmer (Palbociklib 125mg) med endokrin behandling (Fulvestrant 500mg) hos metastatiske HR+/ HER2- brystkreftpasienter som har progrediert på endokrin behandling alene. Resultater fra Paloma-3 har tidligere blitt publisert og viste en bedret PFS i kombinasjonsarmen, hvilket også er lagt til grunn for anbefalingen i NBCGs handlingsprogram. På årets ESMO ble for første gang overlevelsesdata (sekundær endepunkt) presentert.
Resultater: 521 pasienter med median follow-up 44,8 mnd, randomisert til Fulvestrant + Palbociklib eller Fulvestrant + Placebo. En observerte en økt median OS i Palbociklib-armen sammenliknet med Fulvestrant alene armen (34,9 vs 28,0 mnd, p=0,043). I undergruppeanalysene så man en ytterligere bedring hos de med tidligere god respons på endokrin behandling og uten viscerale metastaser.
Konklusjon: Forfatterne av studien konkluderte med at denne studien for første gang demonstrerer at kombinasjonen CDK4/6 hemmer + endokrin behandling gir en absolutt økt OS i hele ITT populasjonen.
Kommentar: Kritisk kommentar til Paloma-3 var at studien primært var designet for PFS, og ikke styrkeberegnet til OS, slik at resultatene skal tolkes med noe forsiktighet.
3. SOLAR-1
Bakgrunn: Omtrent 40% av pasienter med HR+ brystkreft har PIK3CA mutasjoner som aktiverer PI3 kinase signalvei og videre gir progresjon og behandlingsresistens hos HR+ brystkreftpasienter. Alpesilib er en alfa-spesifikk PIK3-hemmer.
Solar-1 er en RCT som inkluderte 341 postmenopausale pasienter med HR+/HER2- avansert brystkreft positive for PIK3CA mutasjon. Pasientene ble randomisert til Alpesilib + Fulvestrant vs Placebo + Fulvestrant. Primær endepunkt: PFS
Resultat: Etter 20mnd follow-up var PFS 11mnd for Alpesilib + Fulvestrant vs 5,7 mnd i Fulvestrant armen (HR 0,62 p<0,001). Det var akseptabel toleranse, men noe hyppigere forekomst av hyperglykemi, diare og kvalme i Alpesilib-armen. Som proof of concept, var det ingen forskjell i PFS mellom behandlingsarmene hos de kvinnene som var negative for PIK3A mutasjoner.
Konklusjon: Forfatterne konkluderte med at dette er den første studien som viser en gevinst ved målrettet behandling til en genetisk undergruppe av brystkreftpasienter.
Kommentar: Tiden vil vise om gevinst i PFS vil gi utslag i OS. En begrensning i studien var at et fåtall pasienter hadde mottatt CDK4/6 hemmer tidligere, som tross alt er standard behandling for denne pasientgruppen.