Av Hanna Abrahamsson, cand. med og PhD-kandidat, Institutt for Klinisk Medisin, Campus Ahus Kreftforskning, Universitetet i Oslo.
Immuno-onkologisk presisjonsmedisin: hvordan skal man velge ut de rette pasientene for immunterapi innen kolorektal kreft?
Når årets ASCO 2018 gikk av stabelen i slutten av mai på McCormick Place i Chicago – USAs største messe-senter – møttes mer enn 35 000 onkologiske fagfolk fra hele verden for å diskutere behandlingsmetoder, terapivalg og visjoner innen krefthelsetjenesten. Da jeg entret den bastante utstillingshallen i South Building, hvor de enkelte legemiddelselskaper samlet besøkende på arealer store som de største eneboliger i Oslo, var noe av det første som fanget meg en gedigen reklame-banderole som skrek ut «Is your patient a candidate for Keytruda?». Ja, du MERCK, hvis jeg sitter fremfor en pasient med metastatisk melanom, metastatisk ikke-småcellet lungekarsinom med høgt uttrykk av PD-L1, metastatisk hode-hals karsinom, metastatisk urotelial karsinom eller MSI-high kolorektal eller annen solid svulst, så kanskje den pasienten er just det. Eller kanskje ikke.
Den kolorektalt interesserte onkologen kunde skjelne en tydelig skillelinje mellom de to frasene i årets tema «Delivering discoveries: expanding the reach of precision medicine».
Som forventet, basert på tiden det tar å gjennomføre en klinisk studie, var det ikke resultater fra immunterapistudier som dominerte de ”funnene som ble levert”(delivering discoveries), men isteden var det atskillige studier som først og fremst under poster-sesjonen presenterte resultater fra undersøkelser av de første målrettede medikamenter introdusert på den kolorektale markedet, slik som VEGF-hemmer (bevazizumab/aflibercept) [abstract 3518, 3542, 3535] og EGFR-hemmere (panitumumab/cetuximab) [3508-3511, 3523, TPS3618, 3548]. Men det var slående at det ikke (så vidt jeg vet) ble presentert resultater fra studier hvor disse legemidlene (også inkludert regorafenib og nintedanib) var vurdert opp mot standard onkologisk behandling – eller det som en gang i tiden pleide å være det (cellegifter, radioterapi). Jeg har lært mig under min hittil korte tid i forskningsverden at man skal være revolusjonær innen sitt gebet. Det er mest hipt om man kan komma på noe helt nytt. Noe som ingen har gjort før. Men jeg har også lært meg å være kritisk. Kanskje heller kritisk enn revolusjonær. Og det er lettere at kritisere noe som er nytt, til tross før at det er hipt. Så jeg vill mene at det er viktigere at styrke det som andre har vist – både en og to og tre ganger, slik at man kan være relativt sikker på at noe fungerer, innen man starter med noe nytt. Men da går det vel ikke ikke raskt nok, antar jeg. Og tiden har jo dessverre ikke alle pasienter på sin side.
Men med det sagt, så er cytostatika fremdeles «standard of care» i kolorektal kreft i neoadjuvant, adjuvant eller palliativ setting, og heldigvis initieres fremdeles mange studier med formål å optimalisere cellegiftbehandling til den enkelte individ slik at bivirkningsprofilen samtidig kan forbedres. Og det er tydelig at vi fremdeles ikke har kommet til enighet om hvilke regimer som bør etterleves. Cathy Eng gjorde et godt poeng av dette i sin posterdiskusjon, hvor hun gjennomgikk de studier som har legat til grund til dagens behandling av endetarmskreft og de studier som ble presentert i år hvor resultatene fremdeles spriker i forskjellige retninger, særlig med tanke på tilleggsbehandling med oxaliplatin enten som strålingssensitiserende agens eller i adjuvant setting [abstrakt 3600, 3500-3502]. Særlig frapperende var resultatene fra FORWAC studien [abstrakt 3502], hvor det ikke ble påvist noen forskjell i hverken local recurrence eller disease-free-survival (DFS) hos pasienter med endetarmkreft stadium II-III når man utelat radioterapi til fordel for neoadjuvant FOLFOX alene.
Det er viktigere at styrke det som andre har vist – både en og to og tre ganger, slik at man kan være relativt sikker på at noe fungerer, innen man starter med noe nytt.
Oppdagelser innen PD-1- og PD-L1-hemmere ble naturlig nok den store publikmagneten innen alle kreft-entiteter. Mye av fokus var på hvordan vi kan integrere disse checkpoint inhibitors i alle former av eksisterende kreftbehandling gjennom kombinasjonsterapier. Alexander Eggermont holdt en inspirerende presentasjon før at minne oss på at blant de pasienter som svarer på immunterapi (som undersøkt av Toni Ribas hos malignt melanom-pasienter) så ser man gener i tumor som fører til aktivering av immunforsvaret, og at konseptet med immunogen celledød er viktig før at ha effekt av kombinasjonsbehandlinger. Det er tydelig at vi gjennom immunterapi har fått opp øyne for translasjonal forskning og at kliniske studier drives av interesse om å forstå tumorbiologi, aktive resistensmønster og refraksjonsmekanismer, og immunforsvarets rolle i disse. Det er vel omtrent her som den andre frasen «expanding the reach of precision medicine», å utvide begrepet presisjonsmedisin, kommer in. Særlig innen kolorektal kreft, hvor immunterapi fremdeles ikke brukes på de store pasientgrupper. For å kunne gi individuell behandling, må vi forstå mer om den enkelte pasientens tumor – langt utover mismatch repair pathway (MMR). Vi må finne ut av de rette markørene for at predikere hvem som vil respondere på terapivalgene. Biologiske markører er derfor nøkkelordet for presisjonsmedisin.
Jeg ble fortalt at det ikke er entydig slik at svulster som uttrykker PD1 og PDL1 responderer på nivolumab og pembrolizumab. Snarere tvert imot innen noen kreftentiteter [KEYNOTE-28, clinicalTrials.gov NCT02054806]. Derfor er det naturlig å fortsette forskningen på nye biomarkører som kan predikere, monitorere og prognostisere immunterapi. Faktorer som ble nevnt utallige ganger var både gensekvensering og immunprofiling, hvor særlig tumor mikromiljø ble omtalt, som foreslått av Galon allerede for et tiår tilbake først og fremst i form av T-celleinfiltrasjonen i tumor mikromiljøet [Galon J et al. Cancer Res. 2007: 1;67:1883-6]. Dette er essensielt for at immune checkpoint inhibitors skal fungere. Et annet hot topic innen biomarkørfeltet var unektelig «mutational burden», hvor vi tenker oss at jo flere neoantigener, desto større immunrespons (som vi ser hos MSI-H-pasienter); noe som også kan måles i sirkulerende tumor-DNA (ctDNA). Mer om dette kunne man lært av Maximilian Diehn, som dog holdt en presentasjon som var litt over min kapasitet. Generelt var presentasjoner om sirkulerende biomarkører/liquid biopsies godt representert, hvilket ikke er forbausende da det er veldig fristende å kunne finne alt vi trenger i en blodprøve. Innen kolorektal kreft så bruker vi nå kun et fåtall markører i tumor (KRAS/NRAS/BRAF) i den kliniske hverdagen, men det forteller oss mest om hva vi ikke kan tilby pasienten, og mindre om hva pasienten kan dra nytte av.
De store ubesvarte spørsmålene omhandlet prediksjon av hvem som svarer på checkpoint inhibitors og/eller kombinasjonsterapier med immunterapi
De store ubesvarte spørsmålene omhandlet prediksjon av hvem som svarer på checkpoint inhibitors og/eller kombinasjonsterapier med immunterapi – det som kalles immuno-oncology (IO). Og prognostisk prediksjon; om pasienten får et residiv eller ikke. Peter Kuhn presiserte at det kanskje ikke er naturlig å tro at vi skal kunne predikere presist, men at vi da i hvert fall må kunne monitorere nøye og aktivt. Men innen IO dykker da ytterligere et begrep opp – og det er å forstå om vi får en respons i det hele tatt. Det er logisk at alle medisiner kun virker for en viss del av befolkningen. Kreft er ikke en homogen sykdom. I det vi kaller presisjonsmedisin prøver vi at finne den rette behandlingen for enhver pasient utfra de tumor- og pasientfaktorer vi kan kartlegge hos den enkelte individ. Allikevel mente Peter O´Dwyer, som prøvde å minne oss på hva som er viktig når vi designer kliniske studier innen kolorektal kreft, at vi kanskje ikke må dra det før langt inn i individualiseringens landskap fordi subgrupperingene vi allerede bruker ikke er aller verst. Det er mulig at det ville være optimalt at hver enkelt pasient hadde sin tumors genom sekvensert, men ikke alle genmutasjoner vi finner er drivende for sykdommen. Men han var tydelig med at lite vil komma utav studier dersom de ikke er begrunnet i biologiske mekanismer, der hvor man kun skyter fra hoften og håper på det beste. På lignende måte virket det også som at Peter Yu, som diskuterte Next-Generation Sequencing (NGS), var skeptisk til at applisere avanserte analyser på alle pasienter. Er det riktig å identifisere en genetisk signatur i tumor for hver enkelt pasient? Få har vel gått glipp av at tumorgenomet – og de genotyper og fenotyper som oppstår fra det – er komplekst, og at fortolkning av sekvensering kan være vanskelig.
Biomarkører er blitt et stort felt, det er ikke lenger av interesse å kun se på cancerceller og deres mekanismer uten vi ser på hele pasienten og på mange forskjellige faktorer. Altså genetikk og epigenetikk hos kreftcellene, mikromiljøets celler og aktivitet (t-celler, MDSCs, makrofager, fibroblaster, APCs, etc.) og den samlede cell kinetikken. Så det riktige verktøy før å lykkes er ikke kun ett, men en hel kasse av verktøy, hvor sirkulerende biomarkører må korreleres med tumorbiopsi/er, hvor en cell og dens aktivitet må sammenkoples med hele tumormiljøet. Hvor gen-sekvensering, eller deler av det har sin plass. Men også hvor man fortsatt finner viktige bildediagnostiske data, og ikke minst klinisk informasjon fra pasienten fremfor deg. Det blir nok en tung verktøykasse, og det kreves mange som samarbeider om å bære den.
Uten at ha varet med på ASCO tidligere (men reiser gjerne igjen), eller for den del i den onkologiske verden veldig lenge, er det ikke vanskelig å se at forskningsfeltet utvikkler seg veldig raskt – og det skjer mer på kort tid nå enn hva det kanskje har gjort de siste 20-30 årene. I alle fall for den enkelte kreftpasienten, noe som har blitt tydelig ikke minst i media den siste tiden. Men i alt dette er det viktig å ikke glemme de fungerende behandlingsmodaliteter vi faktisk har og er godt kjent med (cytostatika, stråleterapi), før enn så lenge er de ofte de mest effektive. Og like mye persontilpasset som mange nye preparater.
Til slutt tillater jag meg å sitere Kurt Schalper [Session: Future Directions in Immunotherapy Biomarkers]: vi har så mange metoder nå, og så mye informasjon av forskjellige slag, at vi er nødt til å integrere alle data riktig for å få svar, og for at kunne gjøre det, må vi stå sammen: «Because no one, to my knowledge, can handle all of this alone».