Katarina Puco. Overlege. Kreftavdelingen, Akershus Universitetssykehus
Som hvert år er slutten av mai / begynnelsen av juni reservert til verdens største kreftkonferanse i Chicago, ASCO Annual Meeting. Over 40 000 kreftinteresserte strømmer inn i byen og det er lett å gjenkjenne hundrevis av «jetlaggede» Europeere som jogger langs Lake Michigan klokken fem om morgenen. Alle har kommet hit til Chicago og McCormick place for å høre og dele siste nyheter fra onkologiverden.
I år var hovedfokuset mitt nyheter innen uro-onkologi og jeg skal oppsummere de viktigste studiene som ble presentert.
CANCER PROSTATAE
Hormonsensitiv metastatisk -sykdom (mHSPC)
Tre tidligere studier CHAARTED, STAMPEDE og LATITUDE har vist overlevelsesgevinst hos pasienter med nydiagnostisert metastatisk hormonsensitiv prostatakreft som, i tillegg til ADT (androgen deprivation therapy), har fått enten docetaksel kjemoterapi eller abirateron.
I tillegg til disse har vi nå enda to medikamenter som har like bra effekt hos samme pasientgruppe:
Enzalutamid
ENZAMET studien ble presentert på hovedsesjon og samtidig publisert i NEJM. I denne studien ble 1125 pasienter randomisert 1:1 til standard ADT behandling plus enten enzalutamid eller bikalutamid/nilutamid/flutamid. Resultatene viste signifikant bedre både progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter behandlet med enzalutamid. Ved 36 måneder var risiko for død redusert med 33% (HR 0.67) hos pasienter som var behandlet med enzalutamid. Sekundære endepunkter var PFS, PSA progresjon, klinisk progresjon eller død. Etter 4 år oppfølgingstid var risikoen redusert med 60% hos pasienter behandlet med enzalutamid (HR 0.40). ENZAMET er den eneste studien hvor man også så på effekt av enzalutamid i tillegg til ADT og docetaksel. OS var ikke noe bedre i gruppen som fikk ADT + docetaksel + enzalutamid sammenlignet med gruppen som fikk ADT + docetaksel, selv om klinisk PFS var noe lengre.
Apalutamid
TITAN studien viste lignende resultater for apalutamid. I denne studien var 1052 pasienter randomisert til standard behandling med ADT plus placebo eller apalutamid. Resultatene viser forlenget PFS og OS hos pasienter som hadde fått apalutamid. Ved 24 måneder var risiko for død redusert med 33% hos pasienter som hadde fått apalutamid; 82 % av pasientene var i livet i apalutamid gruppen og 74% i placebo gruppen. Risiko for radiologisk progresjon (rPFS) eller død var redusert med 52%. Etter 24 måneder hadde 68% pasienter fortsatt effekt av behandling i apalutamid gruppen sammenlignet med 48% i kontroll gruppen som fikk kun ADT.
Både abirateron, enzalutamid og apalutamid er lett å administrere og har mindre bivirkninger enn docetaksel på kort sikt; toksisitet etter et og to år og overlevelse skiller sannsynligvis ikke fra kjemoterapi (Sydes et al.). Behandlingen er dessverre også betydelig dyrere og krever mer resurser for oppfølging slikt at vår kliniske praksis ikke blir endret framover. Docetaksel er fortsatt første valg for pasienter med nydiagnostisert mHSPC som har nylig startet med ADT.
Hormonrefraktær metastatisk -sykdom (mCRPC)
Olaparib
En studie som er verdt å ta med seg fra årets ASCO er TOPARP-B. TOPARP-B er en fase II randomisert studie hvor 711 pasienter pasientene ble først testet for DDR (DNA damage repair) forandringer i 18 forskjellige gener. 161 pasienter hadde en av 18 kvalifiserende mutasjoner og de mest hyppige var BRCA 2 i 31% pasienter, ATM i 21%, CDK2 i 21% og PALB2 i 7% pasienter (andre forandringer var sjeldne). Av 161 pasienter ble 98 randomisert 1:1 i to grupper med to forskjellige doser av PARP hemmeren olaparib. Den første gruppe fikk olaparib 300 mg BID og den andre gruppen 400 mg BID. Resultatene viste en imponerende RECIST respons rate på 52.4 %, men kun hos pasienter med BRCA 1/2 mutasjoner. Pasienter med andre mutasjoner hadde betydelig mindre effekt i denne studien. Denne studien er nylig publisert i The Lancet Oncology.
I lys av data som er presentert på ESMO i høst og resultater av PROfound studien bør behandling med PARP hemmer vurderes som behandlingsalternativ for alle pasienter med kjent forandring i en av DDR genene, særlig BRCA og ATM.
UROTELIALE KARSINOMER
Immunterapi
Det var lite nytt for uroteliale karsinomer. De siste årene har flere studier med immunterapi vist effekt hovedsakelig i andre linjes behandling, men effekten er svak og gevinsten liten. Kjemoterapi med gemcitabine og platinum er fortsatt standard første linje og det er en rekke pågående studier hvor man prøver å forbedre resultatene enten med kun immunterapi, kombinasjon av immunterapi og kjemoterapi, eller vedlikehold med immunterapi etter gjennomført kjemoterapi. Det er fire nærmest like fase tre studier som inkluderer pasienter for tiden:
CheckMate 901: Gemcitabine/Platinum vs. Gemcitabine/Platinum/Nivolumab vs. Nivolumab/Ipilimumab
Keynote 361: Gemcitabine/Platinum vs. Gemcitabine/Platinum/Pembrolizumab vs. Pembrolizumab
IMvigor 130: Gemcitabine/Platinum vs. Gemcitabine/Platinum/Atezolizumab vs. Atezolizumab
Danube: Gemcitabine/platinum vs. Durvalumab vs. Durvalumab/Tremelimumab
Bevacizumab
Den eneste fase III studien som ble presentert i år er CALGB 90601 (Alliance) som har sammenlignet kjemoterapi med gemcitabine og platinum plus bevacizumab eller placebo. Resultatene var skuffende med kun 1.1 måned PFS gevinst og ingen overlevelsesgevinst.
Enfortumab vedotin
En spennende fase II studie er verdt å nevne og det er EV-201 med et nytt medikament enfortumab vedotin. Endfortumab vedotin er en anti Nectin-4 monoklonalt antistoff som er syntetisk bundet med en cytotoksisk agens, monomethyl auristatin E (MMAE), som påvirker mikrotubulidynamikk. Nektin-4 er utrykt i tumorvev hos nesten alle pasienter med blærekreft. Studien inkluderte 128 pasienter som hadde progrediert på både platinum basert kjemoterapi og PD-1/PD-L1 hemmer. Resultatene viste en imponerende respons rate (ORR) på 40% og i tillegg hadde 28% pasienter stabil sykdom (SD). Total overlevelse var like imponerende på 11,7 måneder. Selv om det bare foreligger fase II data så langt, har FDA godkjent enfortumab vedotin etter progresjon på platinum og immunsjekkpunkthemmer (18.12.19).
METASTATISK NYREKREFT
Kombinasjonsbehandling
Immunterapi ble del av behandling for metastatisk nyrekreft allerede for 4 år siden. Den første store positive studien, CheckMate 025, viste betydelig overlevelsesgevinst av nivolumab sammenlignet med everolimus i andre linje behandling. I de siste 2 år er det presentert flere første linjes studier med kombinasjonsbehandling. CheckMate 214 med kombinasjon av ipilimumab og nivolumab, IMmotion 151 med atezolizumab og bevacizumab og Keynote 426 med kombinasjon av pembrolizumab og axitinib. Resultatene fra disse studiene viste at pasienter med intermediær og dårlig prognose har størst gevinst og både PFS og OS er betydelig forlenget sammenlignet med standard behandling med sunitinib som var kontroll i alle de tre studiene. For pasienter som tilhører en god prognostisk gruppe var behandling med sunitinib like bra som kombinasjonsbehandling.
På møtet ble det presentert data for pasienter med klarcellet histologi med sarkomatoid differensiering. Nærmest 90% av disse pasientene tilhører enten den intermediære eller dårlige prognostiske gruppen. Subgruppe analyse fra disse 3 studiene viste betydelig bedring av både ORR, PFS og OS hos pasienter med sarkomatoid differensiering behandlet med en av immunterapi kombinasjoner sammenlignet med standard behandling med sunitinib.
I CheckMate 214 studien hadde 36 % av pasientene i ipilimumab plus nivolumab gruppen fortsatt effekt av behandling ved 30 måneder sammenlignet med kun 13 % av pasienter som ble behandlet med sunitinib (HR 0.61). I Keynote 426 studien hadde etter 12 måneder 57 % av pasienter behandlet med pembrolizumab og axitinib fortsatt effekt av behandling sammenlignet med 26 % i sunitinib gruppen (HR 0.54). I IMmotion studien har 29 % av pasientene i atezolizumab plus bevacizumab gruppen og 22 % av pasientene i sunitinib gruppen ikke progrediert etter 12 måneder (HR 0.52). Enklere sagt er 12 måneder PFS 40 % foriIpilimumab og nivolumab, 57 % for pembrolizumab og axitinib og 39 % for atezolizumab.
Total overlevelse var også betydelig lengre hos pasienter behandlet med kombinasjonsbehandling sammenlignet med standard behandling med sunitinib. I CheckMate 214 studien var median OS 31.2 måneder i kombinasjonsarmen sammenlignet med 13.6 i sunitinib armen og 53 % av pasienter var fortsatt i livet etter 30 måneder i kombinasjonsarmen sammenlignet med 29 % i sunitinib armen (HR 0.55). I IMmotion 151 studien var median OS 21.7 måneder for atezolizumab plus bevacizumab sammenlignet med 15.4 måneder for sunitinib med 18 måneders OS på 56 % i kombinasjonsarmen sammenlignet med 45 % i sunitinib armen. Data for Keynote 426 studien er ikke tilgjengelige for tiden.
Behandling med en av kombinasjonene er ny standard første linje behandling for alle pasienter med enten dårlig prognose eller sarkomatoid differensiering. De fleste pasienter som tilhører den intermediære prognostiske gruppen bør også behandles med kombinasjonsbehandling i første linje. Godkjenning av kombinasjonsbehandling i første linje utstår dessverre i skrivende stund.
Nefrektomi?
Den andre interessante presentasjon var oppdaterte data fra CARMENA studien som først ble presentert på ASCO i fjor. Etter 61,5 måneder oppfølgingstid er median overlevelse uendret og dermed bekreftet at nefrektomi ikke lenger er standard behandling for pasienter med metastatisk nyrekreft med intermediær og dårlig prognose. Videre var hovedfokuset på pasienter som tilhørte den intermediære prognostiske gruppen. Pasienter med en eller to risiko faktorer har vesentlig annerledes prognose. Bare for selekterte pasienter med kun en risikofaktor og særlig hvis metastaser til kun et organ kan primær nefrektomi plus sunitinib overveies. Median overlevelse var på 31.4 måneder i primær nefrektomi plus sunitinib gruppen og 25.2 måneder i sunitinib gruppen (HR på 1.29 som ikke var statistisk signifikant). For pasienter med 2 risiko faktorer er primær nefrektomi forbundet med betydelig dårligere overlevelse og systemisk behandling bør være første valg. Median overlevelse på 17.6 måneder i gruppen som var primært nefrektomert sammenlignet med 31.2 måneder i gruppen med primær sunitinib behandling.
I sunitinib armen var det 40 av 224 pasienter som hadde sekundær nefrektomi og disse pasientene hadde en betydelig bedre median overlevelse på hele 48.5 måneder. Sekundær nefrektomi bør dermed vurderes hos pasienter som har god og varig respons på systemisk behandling.
Referanser:
- ASCO Annual Meeting 2019
- Sydes et al., Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol, Ann Oncol 2018, May 1; 29(5):1235-1248
- Hussain et al., ESMO 2019, LBA12, https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/PROfound-Phase-3-study-of-olaparib-versus-enzalutamide-or-abiraterone-for-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mCRPC-with-homologous-recombination-repair-HRR-gene-alterations