OnkoNytt nr. 2.2021 by Apriil Media

NR 2 • 2021

MEDLEMSBLAD FOR NORSK ONKOLOGISK FORENING // ÅRGANG 19

Livsstil: om kosthold, trening og røyking

Seneffekter og rehabilitering

Presisjonsmedisin og studier i Norge

Side 22

Side 70

Side 108

 Behandling av kvinner med HR+/HER2- mBC:

ERFARING

ER VÅR STYRKE

Fra 1. april 2020 er IBRANCE listet som førstevalg til pasienter som skal behandles med CDK 4/6 hemmer.

LIS 2007d Brystkreft Virkestoff

Rangering

Område

IBRANCE

palbociclib

1. valg

CDK 4/6

Kisqali

ribociclib

2. valg

CDK 4/6

PP-IBR-NOR-0215

Varenavn

INDIKASJONER: Behandling av HR positiv, HER2 negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft: - i kombinasjon med en aromatasehemmer - i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling Hos pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist C

IBRANCE «Pfizer»

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E33

KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, laktose. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av hormonreseptorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehemmer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist. Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: 125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling, som gir en komplett syklus på 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg og deretter ev. til 75 mg. Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen seponeres. Dersom samtidig bruk av sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingsstart og ved starten av hver syklus, samt ved dag 15 i de første 2 syklusene, og ellers ved klinisk indikasjon. For pasienter som ikke får grad >1 eller 2 nøytropeni i de første 6 syklusene skal det tas fullstendig hematologisk status hver 3. måned før oppstart av etterfølgende sykluser, og ellers ved klinisk indikasjon. Før behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3 og trombocyttall ≥50 000/mm3. Grad (CTCAE)1 Dosejustering Grad 1 eller 2 Grad 3

Ingen dosejustering. Dag 1 av syklusen: Behandling avventes inntil bedring til grad ≤2, og gjenta kontroll av fullstendig hematologisk status innen 1 uke. Når grad ≤2 er nådd, kan neste syklus påbegynnes med samme dose. Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22. Hvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer for dosejustering. Vurder dosereduksjon i tilfeller med langvarig (>1 uke) bedring fra nøytropeni grad 3, eller tilbakevendende nøytropeni grad 3 på dag 1 av påfølgende sykluser. Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2. Fortsett deretter med den neste lavere dosen.

Grad 3 ANC + feber ≥38,5°C og/eller infeksjon Grad 4 Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2. Fortsett deretter med den neste lavere dosen. 1 Gradering i samsvar med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2: Ingen dosejustering. Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsrisiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/oppkast: Ved glemt dose eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ChildPugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang daglig med doseringsskjema 3/1. Se også Forsiktighetsregler. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved ClCR ≥15 ml/minutt. Utilstrekkelige data for å gi anbefaling om dosejustering ved hemodialyse. Se også Forsiktighetsregler. Barn og ungdom <18 år: Ingen data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås. Skal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke intakt kapsel skal ikke inntas. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av plantebaserte legemidler som inneholder johannesurt. Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt lever- og nyrefunksjon: Gis med forsiktighet. Følg nøye med på toksisitetstegn. Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet og effekt er ukjent. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig ILD og/eller pneumonitt, inkl. livstruende/fatal, er sett i kombinasjon med endokrinbehandling. Pasienten skal overvåkes for lungesymptomer. Ved mistanke om ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart og pasienten evalueres. Ved alvorlig ILD/pneumonitt skal behandling seponeres permanent. Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner pga. myelosuppressive egenskaper. Lege bør kontaktes umiddelbart ved feber. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukosegalaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue. Pasienten bør være forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner. Interaksjoner: Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere kan gi økt toksisitet og bør unngås. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer kan gi redusert eksponering for palbociklib og risiko for manglende effekt, og bør unngås. Palbociklib er en svak CYP3A-hemmer, og dosereduksjon av sensitive CYP3A-substrater med smalt terapeutisk vindu kan være nødvendig. Palbociklib kan hemme P-gp og BCRP, og P-gp- og BCRP-substrater kan få økt effekt og økt risiko for bivirkninger. Palbociklib kan hemme OCT1 og øke eksponeringen for OCT1-substrater. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane data. Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Fertile kvinner eller deres mannlige partnere må bruke sikker prevensjon (f.eks. dobbel-barriereprevensjon) under og i minst 3 uker (kvinner) eller 14 uker (menn) etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Skal ikke brukes under amming. Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres. Sædkonservering før behandlingsstart bør vurderes.

Bivirkninger: Organklasse

Bivirkning

Blod/lymfe Svært vanlige Vanlige

Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Febril nøytropeni

Gastrointestinale Svært vanlige

Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt

Generelle Svært vanlige

Asteni, fatigue, feber

Hud Svært vanlige Mindre vanlig

Alopesi, tørr hud, utslett Kutan lupus erythematosus

Infeksiøse Svært vanlige

Infeksjon

Luftveier Vanlige

Epistakse, interstitiell lungesykdom/pneumonitt

Nevrologiske Vanlige

Dysgeusi

Stoffskifte/ernæring Svært vanlige

Redusert appetitt

Undersøkelser Svært vanlige

Økt ALAT, økt ASAT

Øye Vanlige

Tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Både gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan oppstå. Behandling: Støttende. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Sterkt selektiv, reversibel hemmer av de syklinavhengige kinasene (CDK) 4 og 6. Syklin D1 og CDK4/6 er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon. Blokkerer progresjonen av cellen fra G1 inn i S-fase av cellesyklusen. Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg. Tmax 6-12 timer. Proteinbinding: Ca. 85%. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen. Halveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1 gang daglig. Akkumuleres ved gjentatt dosering 1 gang daglig. Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via CYP3A og SULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del av dosen gjenfinnes uendret i feces (2%) og urin (7%). Sist endret: 07.06.2021 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 19.05.2021

IBRANCE, KAPSLER, harde: Styrke

Pakning/ Varenr.

Refusjon1/ Byttegruppe

Pris (kr)2

R.gr.3

75 mg

21 stk. (blister) 399825

H-resept

27474,70

100 mg

21 stk. (blister) 374450

H-resept

27474,70

125 mg

21 stk. (blister) 177199

H-resept

27474,70

Gjelder Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument. Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet 3 Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 4 Reseptgruppe. Utleveringsgruppe. 1

Referanser: 1. Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936. 2. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. 3. IBRANCE EPAR Public assessment report. 25 Nov 2016. Available at: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/003853/WC500217198.pdf. Accessed July 2019. 4. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018;379(20):1926-1936. 5. IBRANCE PSUR #7 6. Turner NC, Slamon DJ, Ro J. et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer N Engl J Med 2018; 379:1926-1936 7. Rugo, H.S, Diéras, V, Gelmon, A. et al. Impact of Palbociclib Plus Letrozole on Patient Reported Health-Related Quality of Life: Results From the PALOMA-2 Trial Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):888-894 8. SPC godkjent 19.11.2020

P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

INNHOLD

Redaktørens spalte HOVEDREDAKSJONEN René van Helvoirt Spesialist i onkologi, Senter for kreftbehandling Sørlandet sykehus, Kristiansand rene.helvoirt@sshf.no Eva Hofsli Spesialist i onkologi, St. Olavs hospital, førsteamanuensis NTNU eva.hofsli@ntnu.no Kathrine F. Vandraas Spesialist i onkologi, avd. for kreftbehandling, Kreftsenteret, Ullevål, Oslo universitetssykehus katvan@ous-hf.no MEDVIRKENDE REDAKTØRER Anniken Jørlo Fuglestad Stipendiat, phd kandidat Akershus universitetssykehus a.j.fuglestad@studmed.uio.no Henrik Horndalsveen Spesialist i onkologi, avd for kreftbehandling Kreftsenteret, Ullevål, Oslo universitetssykehus henrik.horndalsveen@ous-hf.no

STYRET I NORSK ONKOLOGISK FORENING Daniel Heinrich, leder Åslaug Helland, nestleder Åse Vikesdal Svilosen, sekretær Astrid Dalhaug, økonomiansvarlig Dalia Dietzel

Lederen har ordet

Fast stilling – jakten på den hellige gral fortsetter

Diagnostikk Performance status (PS) – en velfungerende 73-åring

Klinikk Livsstil under og etter kreftbehandling

Kosthold og forebygging av kreft

Trening og kreft

Fysisk aktivitet som en del av oppfølging etter gynekologisk kreft

Hvordan påvirker ulik treningsintensitet fysisk form blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling?

Norwegian Exercise Oncology Network (NEON)

Underernæring under kreftbehandling

On the consequences of smoking on cancer, cancer treatment, treatment toxicity and on smoking cessation support in the oncology clinic

The effectiveness of offering a smoking cessation program to cancer patients in treatment – first results of a prospective Norwegian study

Seneffekter etter kreft

Psykososiale seneffekter etter behandling for kreft – en kort oversikt

Rehabilitering av kreftpasienter

Nasjonalt nettverk for kreftrehabilitering

Onkohistorisk spalte WEBANSVARLIG PÅ VEGNE AV STYRET Vilde Drageset Håkonsen

SPESIALITETSKOMITÉEN I ONKOLOGI Olav Engebråten, OUS Mirjam Alsaker, St Olavs hospital Silje Songe-Møller, Sykehuset i Østfold - Kalnes Cecilie Nordstrand, Ålesund sykehus Jan-Åge Olsen, OUS (LiS)

Jack Fowler og lineær-kvadratisk (LQ)-modell

Klinikk Uønskede hendelser i stråleterapi

102

Forskning ÆRESMEDLEMMER Prof. Herman Høst Prof. Sophie Dorothea Fosså Prof. Olav Dahl Prof. Olbjørn Klepp Prof. Stein Olav Kvaløy Prof. Erik Wist Prof. Øyvind Bruland Prof. Steinar Aamdal Dr. Terje Risberg Prof. Stein Sundstrøm

Kliniske studier etter nasjonal handlingsplan. Hurra! Hva nå?

108

IMPRESS-Norway

112

Norske forskerinitierte kliniske studier

118

Norske forskerinitierte studier innen hode-/halskreft og CNS-kreft

119

Utdanning, møter og konferanser Fagmøte i Norsk bryst cancer gruppe (NBCG)

126

Norsk onkologisk forening ble stiftet i 1986 Antall medlemmer: 632 ordinære medlemmer og 33 assosierte medlemmer

Innlegg bes sendt elektronisk i word-format til rene.helvoirt@sshf.no

LAYOUT, PRODUKSJON OG ANNONSESALG Cox Oslo AS Kongensgate 6, 0153 Oslo E-post: ragnar.madsen@cox.no Tlf. 92 84 84 02

Nytt fra avdelingene Onkologisk avdeling Akershus universitetssykehus

130

Nytt fra Avdeling for kreft og lindrende behandling, Nordlandssykehuset, Bodø

136

Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus

138

Kreftavdelinga i Helse Møre og Romsdal

142

Leserbrev Opinion: Clinically meaningful synergy through combined inhibition of VEGF and PD1/PD-L1

146

Kurs i kognitiv terapi - et nyttig supplement for onkologer

149

ONKONYTT • NR 2 // 2021

FOCUSING ON BOTH

EFFICACY AND TOLERABILITY1–3

Førstevalg ved KASTRASJONSRESISTENT PROSTATAKREFT uten spredning1 KASTRASJONSRESISTENT PROSTATAKREFT UTEN SPREDNING

Legemiddelkostnad per måned

Dosering og admin.form

Rangering

Anbefalt behandling

Førstevalg

Darolutamid (Nubeqa®)*

600 mg tablett 2 ganger daglig

Andrevalg

apalutamid (Erleada)**

4 × 60 mg tablett 1 gang daglig

* Er innført av Beslutningsforum til behandling av voksne menn med ikke-metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC), som har høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom. ** Er innført av Beslutningsforum til behandling av kastrasjonsresistent ikke-metastatisk prostatakreft (nmCRPC). Nubeqa «Bayer AG»

PP-NUB-NO-0025-1

Juli 2021

NUBS0017 – Bilbo

Antiandrogen.

ATC-nr.: L02B B06

T TABLETTER, filmdrasjerte 300 mg: Hver tablett inneh.: Darolutamid 300 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Indikasjoner: Til behandling av voksne menn med ikke-metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC), som har høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom. Dosering: Behandling skal innledes og overvåkes av spesialist med erfaring i behandling av prostatakreft. Voksne (inkl. eldre) menn: Anbefalt dose er 600 mg (2 tabletter à 300 mg) 2 ganger daglig, tilsv. total daglig dose 1200 mg. Medisinsk kastrasjon med GnRH-analog skal fortsette under behandling hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Dosejustering: Ved toksisitet grad ≥3 eller ikke-tolererbar bivirkning skal behandlingen avbrytes eller reduseres til 300 mg 2 ganger daglig til symptombedring. Behandlingen kan deretter gjenopptas med 600 mg 2 ganger daglig. Dosereduksjon til <300 mg 2 ganger daglig anbefales ikke, da effekt ikke er fastslått. Glemt dose: Tas så snart som mulig, før neste planlagte dose. Det skal ikke tas 2 doser samtidig som erstatning for glemt dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt lever-funksjon. Ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon er anbefalt startdose 300 mg 2 ganger daglig. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon uten hemodialyse er anbefalt startdose 300 mg 2 ganger daglig. Barn: Ikke relevant. Administrering: Svelges hele med mat og et glass vann. Samtidig

matinntak øker biotilgjengeligheten. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kvinner som er eller kan bli gravide. Forsiktighetsregler: Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye mht. bivirkninger pga. forhøyet eksponering. Hjerte/kar: Sikkerhet er ikke fastslått ved kardiovaskulær sykdom de siste 6 månedene. Ved forskrivning skal pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom behandles for disse tilstandene iht. fastsatte retningslinjer. Ved risikofaktorer for QT-forlengelse i anamnesen og ved samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, skal nytte-/risikoforholdet vurderes, inkl. potensialet for torsades de pointes, før oppstart med darolutamid. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukosegalaktosemalabsorpsjon. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Samtidig bruk av sterke/moderate CYP3A4-induktorer og P-gp-induktorer anbefales ikke, med mindre andre behandlingsalternativer ikke finnes. Annet legemiddel med mindre potensial for CYP3A4- eller P-gp-induksjon skal vurderes. Pasienten skal overvåkes hyppigere mhp. bivirkninger, og darolutamiddosen justeres etter behov ved samtidig bruk med en kombinert P-gp- og sterk CYP3A4hemmer. Samtidig bruk av rosuvastatin bør unngås, med mindre andre behandlingsalternativer ikke finnes. Et annet legemiddel med mindre potensial for hemming bør vurderes. Samtidig bruk av darolutamid og andre BCRP-substrater bør unngås hvis mulig. Pasienten skal overvåkes mht. bivirkninger av BCRP-, OATP1B1- og OATP1B3-substrater. Samtidig bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet eller

Extends both MFS and OS with MINIMAL DISRUPTION* to men’s daily lives2,3 Men treated with NUBEQA + ADT vs ADT alone had:

40 MONTHS median MFS2

31% LOWER RISK of death5

FREQUENCY OF AEs COMPARABLE to ADT alone3

NO INCREASE IN DISCONTINUATION due to AEs3

* Median MFS: 40.4 months with NUBEQA + ADT vs 18.4 months ADT alone HR: 0.41 (95 % CI, 0.34–0.50) P<0.001; Median OS: NR with NUBEQA + ADT and NR with ADT HR: 0.69 (95 % CI, 0.53–0.88) P=0.0034; Discontinuation due to AEs was 8.9 % with NUBEQA + ADT vs. 8.7 % with ADT.2,3 ADT: androgen deprivation therapy; AR: androgen receptor; MFS: metastasis-free survival; nmCRPC: non-metastatic castration-resistant prostate cancer; OS: overall survival; NR: not reached; AE: adverse event. References: 1. Anbefalinger for onkologiske og kolonistimulerende legemidler.pdf (sykehusinnkjop.no). Date: 2021-06-22. 2. NUBEQA (darolutamide) SPC, 10/2020. 3. Fizazi K, Shore N, Tammela TL et al. N Engl J Med. 2019;380(13):1235–1246. 4. De Santis M, Steuber T. ESMO Open 2019;4:e000484. doi:10.1136/ esmoopen-2018-000484. 5. Fizazi K, Shore N, Tammela T et al. N Engl J Med. 2020;383:1040–1049. indusere torsades de pointes, inkl. antiarytmika klasse IA/III, metadon, moksifloksacin og antipsykotika skal overveies nøye. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ikke indisert til kvinner i fertil alder, og skal ikke brukes dersom kvinnen er/kan være gravid. Kan gi fosterskader, men reproduksjonstoksisitetsstudier er ikke utført. En seksuelt aktiv pasient skal bruke kondom sammen med gravid kvinne under og i 1 uke etter avsluttet behandling, da overføring via sæd kan påvirke fosterutviklingen. Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Fertilitet: Ingen humane data. Funn i dyrestudier viser at mannlig fertilitet sannsynligvis er redusert. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Generelle: Asteni, fatigue, letargi, malaise. Undersøkelser: Redusert nøytrofiltall, økt ASAT, økt bilirubin. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte: Hjerteiskemi (inkl. arteriosklerose i koronararterien, koronararteriesykdom, okklusjon i kransarterier, koronararteriestenose, akutt koronarsyndrom, akutt hjerteinfarkt, angina pectoris, ustabil angina, hjerteinfarkt, hjerteiskemi), hjertesvikt (inkl. akutt hjertesvikt, kronisk hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt, kardiogent sjokk). Hud: Utslett. Muskelskjelettsystemet: Benbrudd, muskel-skjelettsmerter, smerte i ekstremitet. Overdosering/Forgiftning: 900 mg 2 ganger daglig ga ingen dosebegrensende toksisitet. Toksisitet forventes ikke ved inntak av høyere dose enn anbefalt. Ved inntak av høyere dose enn anbefalt, fortsettes behandling med neste dose som planlagt. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Hemmer kompetitivt androgenbinding, androgenreseptor-nukleær translokasjon og androgenreseptor-mediert transkripsjon. Reduserer tumorcelleproliferasjon i prostata, noe som gir potent antitumoraktivitet. Absorpsjon: Tmax: 4 timer. Absolutt biotilgjengelighet: Ca.

30 % ved dose 300 mg gitt ved fastende betingelser. I doseområdet 100–700 mg øker eksponeringen lineært på en nesten doseavhengig måte. Ingen ytterligere økning i eksponering ved 900 mg 2 ganger daglig. Proteinbinding: Darolutamid 92 %, hovedmetabolitten 99,8 %. Fordeling: Vd: 119 liter etter i.v. administrering. Halveringstid: Ca. 20 timer. Steady state nås etter 2-5 dager ved gjentatt dosering med mat 2 ganger daglig. Clearance: 116 ml/minutt etter i.v. adminis-trering. Metabolisme: Består av 2 diastereomere som interkonverteres via sirkulerende hovedmetabolitt keto-darolutamid. Metaboliseres primært ved oksidativ metabolisme, hovedsakelig via CYP3A4, samt direkte glukuronidering mediert av UGT1A9 og UGT1A1. AKR1C-isoformer er involvert i reduksjonen av hovedmetabolitt. Utskillelse: Totalt 63,4 % utskilles i urin (ca. 7 % uendret), 32,4 % i feces. Sist endret: 18.03.2020. SPC godkjent av SLV: 05/2020. Pakninger og priser: 112 stk. (blister) AUP 46.636,30NOK. Varenr: 063426. Generell refusjon: — (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). For oppdaterte priser se; www. felleskatalogen.no Bayer AS, Drammensveien 288, NO-0283 OSLO, Postboks 193, 1325 Lysaker. Tlf: +47 23 13 05 00, Faks: +47 23 13 05 01, www.bayer.no ▼ Dette legemiddelet er under spesiell overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning via relis.no Bayer AB, Box 606, 169 26 Solna Tel: 08-580 223 00

REDAKSJONEN

Kjære leser

O René van Helvoirt

Eva Hofsli

Kathrine Flørenes Vandraas

Anniken Jørlo Fuglestad

Henrik Horndalsveen

nkologien er en av de medisinske disiplinene hvor det er gjort størst terapeutiske fremskritt de siste 10 årene. Likefullt virker moderne kreftmedisiner bare på rundt regnet 1 av 2 pasienter som mottar behandlingen. Fremtidens kreftomsorg vil i økende grad basere seg på presisjonsmedisin: å gi riktig medisin til riktig pasient til riktig tid, for slik å maksimere sannsynligheten for effekt og begrense risikoen for bivirkninger. Ut ifra et rent molekylærbiologisk og genetisk ståsted ligger presisjonsnivået i realiteten på subgruppenivå, og ikke individnivå. Disse subgruppene blir stadig flere, og en økende andel av pasientene tilbys mer målrettet kreftbehandling. Fargekartet består ikke lenger av bare primær- og sekundærfarger, men et utall nyanser og finurlige kombinasjoner. En forutsetning for mer persontilpasset behandling i Norge, er forbedret presisjonsnivå i diagnostikken. Vi er i ferd med å innføre høykapasitets sekvenseringsteknologi (NGS) som rutinediagnostikk som erstatning for enkeltgenanalyser. Dette vil kunne motvirke utviklingen av et todelt helsevesen, hvor de mest bemidlede selv betaler for molekylær kreftdiagnostikk og individualisert behandling privat. Utover å hindre en sosioøkonomisk todeling av helsetilbudet, må det også være et mål at adresse og sykehus tilhørighet ikke skal bestemme tilgang til presisjonsdiagnostikk og terapi. I denne

utgaven av Onkonytt ønsker vi å sette et søkelys på persontilpasset kreftmedisin, aktualisert gjennom IMPRESS-Norway. Dette prosjektet viser hvordan offentligprivat samarbeid er nødvendig for å kunne innføre presisjonsmedisin og understreker at internasjonalt samarbeid er essensielt for å styrke kunnskapen om uvanlige krefttyper og mutasjoner. I skyggen av store nasjonale satsinger som IMPRESS foregår det en rekke mindre, men særdeles velfunderte akademiske studier. Onkonytt lanserer i denne utgaven en ny serie om norske forskerinitierte kliniske studier, hvor de ulike tumorgruppene etter tur skal får formidle hva som foregår innen sine fagfelt. Vi vil videre benytte anledningen til å løfte begrepet persontilpasset medisin til å ikke kun inkludere genom- og molekylærbasert klinisk praksis, men til å også omfatte fysisk aktivitet, kosthold og andre livsstilsrelaterte faktorer. Du finner flere innlegg om trening og ernæring under og etter kreftbehandling, trolig to av de mest tilbakevendende temaene under våre konsultasjoner med pasienter! I en annen artikkel i dette nummeret blir kosthold belyst med tanke på forebygging av kreft. For 5 år siden utdypet vi for første gang konsekvensene av fortsatt røyking hos kreftpasienter (Onkonytt 2015, nummer 2, sidene 76 – 88). Etter samtaler med Kreftforeningen og Helsedirektoratet ble en nasjonal røykeslutt-studie

ONKONYTT • NR 2 // 2021

REDAKSJONEN

startet, med deltagelse fra flere onkologiske avdelinger i landet. Studien ble avsluttet i fjor og de første resultatene kom nå i vår: profesjonell og strukturert veiledning gjør at signifikant flere røykende kreftpasienter blir røykfrie. Siden gevinsten av røykeslutt er stor for de aller fleste kreftpasienter, bør røykeslutt veiledning bli en integrert del av behandlingstilbudet ved alle onkologiske avdelinger. Etter en kort innledende artikkel om konsekvensene av fortsatt røyking, presenterer Arnfinn Helleve, forsker ved FHI, de første studieresultatene. 1. juni organiserte Kreftforeningen i samarbeid med FHI et webinar om studien og generelt om røykeslutt under kreftbehandling og alle foredrag ble tatt opp og gjort tilgjengelig på nett: https://youtu.be/k3tLIbUNbO8.

Redaksjonen i Onkonytt retter en spesiell takk til alle eksterne forfattere som har bidratt til denne utgaven. Vi oppfordrer våre lesere til å fortsette å sende inn forslag til relevante artikler i årene som kommer. Med ønske om en fortsatt blå sommer og en fargerik høst, Henrik Horndalsveen

I takt med de diagnostiske og behandlingsmessige fremskrittene ender stadig flere kreftpasienter opp som langtidsoverlevere. Dette fordrer at vårt onkologiske blikk også rettes mot livet etter kreftsykdom og -behandling. Bladet du holder i hånden inneholder tekster om somatiske og psykososiale seneffekter, samt om kreftrehabilitering hvor det heldigvis finnes et økende antall tilbud og støttefunksjoner som kan tilpasses den enkelte pasients behov.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

www.eliquis.no

PP-ELI-NOR-1546. 432NO2102003-01 AD-mail: 03.03.2021.

LEDEREN HAR ORDET

Kjære venner!

nart ett og et halvt år etter at Norge og resten av verden stengte grensene og satte i gang omfattende tiltak for å stoppe, begrense eller kontrollere pandemien begynner vi å se lys i enden av COVID-19-tunnelen. Det planlegges for fysiske møter i økende omfang inn mot høsten, selv om de store kongressene fremdeles kommer til å foregå virtuelt.

Gitt denne forsiktige normaliseringen og dermed forhåpentligvis mindre og mindre behov for å ta hensyn til pandemirelaterte tema, blir det viktig for NOF å følge opp andre saker av betydning for oss onkologer og ikke minst for våre pasienter.

Vi ser med glede på at vi også i år fikk på plass en samarbeidsavtale med ESMO som gir NOF medlemmer redusert årskontingent. Ta gjerne en titt på ESMO sine nettsider der det finnes en hel rekke nyttige ressurser til bruk, som foredrag fra tidligere kongresser og Europeiske retningslinjer. Årskontingenten for LiS er allerede veldig lav og medlemskap i ESMO anbefales. NOF jobber med å få på plass flere slike samarbeidsavtaler for på denne måten å kunne fremme mer internasjonal involvering av og samarbeid for norske onkologer.

I forbindelse med høstens Onkologiske Forum (vi krysser fingrene for at det kan gå av stabelen Tidligere i år sluttet et stort antall som et fysisk møte) skal det på NOF onkologiske faggrupper seg til et sitt årsmøte velges et nytt styre. innspill der det påpekes for lite, Sittende styre kommer da blant for sen og for usammenhengende annet til å foreslå å utvide styrets kliniker-involvering i utredningssaker sammensetning med ytterligere én både fra Statens Legemiddelverk plass som til enhver tid reserveres til (SLV), Helsedirektoratet (HDir) og en LiS. Vi synes dette bare er rett og de regionale helseforetakene (RHF) rimelig når nesten halvparten av våre som eier av systemet Nye Metoder. medlemmer er LiS. Det trengs dog motiverte kandidater som har lyst til Å spille inn et forbedringsforslag på å engasjere seg i foreningen og derfor dette feltet har vært en av NOF sine gjentas herved oppfordringen om å viktigste kampsaker dette halvåret, ta kontakt med noen av oss i styret godt hjulpet av legeforeningen sentralt. eller Andreas Stensvold som leder av Vi har inntrykk av at forslaget ble godt valgkomiteen, hvis «DU» kan tenke mottatt av PROBA-samfunnsanalyse deg å bidra til å kjempe for og fremme som skal evaluere Nye Metoder, men onkologiens sak i Norge! Denne hvor vidt RHFene kommer til å høre oppfordringen gjelder for øvrig ikke på disse innspillene gjenstår å se. bare LiS, selvsagt!

ONKONYTT • NR 2 // 2021

IMPRESS-Norway har kommet i gang før sommeren, de første studiesentrene er aktivert og de første pasientene er inkludert. Både NOF og OnkoNytt kommer til å holde dere oppdatert på dette spennende prestisjeprosjektet. det foregår også ellers mye høyverdig onkologisk forskning over hele landet, både akademisk initiert og i samarbeid med legemiddelindustrien. NOF skal i samarbeid med flere andre aktører følge opp at tilrettelegging for slik forskning bedres, i tråd med målene definert i handlingsplanen for kliniske studier. For å lykkes er vi helt avhengig av onkologisk forskning og at fagmiljøer på alle sykehus bidrar. Vi går en spennende høst i møte der det også er stortingsvalg. Det er naturlig at NOF som fagmedisinsk forening bidrar i den politiske diskusjonen f. eks. under årets «Arendaluke». Jeg håper at alle har funnet anledning (eller kommer til å finne den) til en avslappende ferietid og får ladet batteriene for resten av året, og ønsker som alltid god fornøyelse med denne utgaven av OnkoNytt - som nok en gang leverer mye nyttig, interessant og litt overraskende lesestoff. Med hjertelig hilsen og på vegne av styret i NOF Daniel Heinrich

NYHET!

VENCLYXTO▼ ved akutt myelogen leukemi (AML)

INDIKASJON

VENCLYXTO i kombinasjon med et hypometylerende legemiddel (HMA) er indisert til behandling av voksne pasienter med nylig diagnostisert akutt myelogen leukemi (AML) som er uegnet for intensiv kjemoterapi.1

HVA KAN DU FORVENTE? Den første1

Første godkjente BCL-2-hemmeren til behandling av AML. Hemming av BCL-2 fører til apoptose.

Rask respons2

Median tid til første respons var 1,3 mnd. (95 % KI: 0,6-9,9) for VENCLYXTO+ azacitidin (aza) vs. 2,8 mnd. (95 % KI: 0,8-13,2) for placebo+aza.

Lengre levetid2

Median totaloverlevelse (OS) var 14,7 mnd. (95 % KI: 11,9-18,7) for VENCLYXTO+aza vs. 9,6 mnd. for placebo+aza (95 % KI: 7,4-12,7).

Utvalgt produkt- og sikkerhetsinformasjon for VENCLYXTO3 Sikkerhetsinformasjon Kontraindikasjoner: Samtidig bruk av preparater som inneholder johannesurt. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller hjelpestoffene. Interaksjoner: Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A-hemmere øker eksponeringen av VENCLYXTO og kan øke risikoen for tumorlysesyndrom og andre toksisiteter. For informasjon om dosejustering, se preparatomtalen. Tumorlysesyndrom: Det er risiko for tumorlysesyndrom ved oppstart og under dosetitreringsfasen. For informasjon om profylakse og monitorering, se preparatomtalen. Nøytropeni: Hos pasienter med AML er nøytropeni vanlig før oppstart av behandlingen. Nøytrofiltallet kan reduseres ytterligere ved bruk av VENCLYXTO i kombinasjon med hypometylerende legemiddel. Fullstendig blodtelling bør utføres gjennom hele behandlingsperioden. Infeksjoner: Alvorlige infeksjoner, inkl. sepsis med dødelig utfall, er rapportert. Nøye overvåking kreves. Vanligste bivirkninger (≥ 20 %): Trombocytopeni, nøytropeni, febril nøytropeni, kvalme, diaré, oppkast, anemi, fatigue, pneumoni, hypokalemi og nedsatt appetitt (VENCLYXTO i kombinasjon med azacitidin).

Pris og refusjon Beslutning for AML fra Beslutningsforum avventes. Det er inngått en prisavtale med Sykehusinnkjøp HF (LIS anbud 2007 Onkologi). Pakninger og listepriser: 10 mg: 14 stk. kr 7612,50; 50 mg: 7 stk. kr 6347,10; 100 mg: 7 stk. kr 6347,10; 14 stk. kr 12657,90; 112 stk. kr 78747,40. Reseptgruppe C. VENCLYXTO forskrives på H-resept. For utfyllende informasjon om indikasjoner, dosering, kontraindikasjoner, interaksjoner, forsiktighetsregler, bivirkninger, pris og refusjon se Felleskatalogen. Referanser: 1. VENCLYXTO SPC datert 19.05.2021, avsnitt 4.1. 2. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629. 3. VENCLYXTO SPC datert 19.05.2021, avsnitt 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 og 4.8. ©2021 AbbVie AS • Postboks 1 • 1330 Fornebu Tlf: 67 81 80 00 • Mai 2021

NO-VNCAML-210001 v1.0 mai/2021. THAU

Dosering • Dosen økes gradvis over 3 dager til en daglig dose på 400 mg (dag 1: 100 mg, dag 2: 200, dag 3: 400 mg). Deretter 400 mg daglig i påfølgende sykluser à 28 dager. • Dosering kan avbrytes ved behov for håndtering av hematologisk toksisitet. Anbefalt dosejustering grunnet cytopenier avhenger av remisjonsstatus. For informasjon om dosering og kombinasjon med azacitidin eller decitabin, se preparatomtalen. • Behandling med VENCLYXTO i kombinasjon med et hypometylerende legemiddel fortsettes inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet observeres.

REDAKSJONEN

Fast stilling – jakten på den hellige gral fortsetter

E KATHRINE VANDRAAS Spesialist i onkologi Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

n venninne ringte meg nylig. «Hvordan går det med deg», spurte hun. «En litt tung periode på jobb», svarte jeg, «jeg fikk ikke den faste overlegestillingen jeg søkte på». Det ble stille i røret. Med forundring i stemmen sa hun så; «har du ikke fast jobb? Det tok jeg for gitt at du hadde. Du har jo studert i årevis, jobber hele tiden og det er vel nå ti år siden du var ferdig på medisin?» «Ja», sa jeg, «men det er knapt noen som har fast jobb». «Jøss» sa hun. «Hvorfor gidder du det?». Etter samtalen var det to ting som slo meg. Hennes overraskelse over mine arbeidsbetingelser, og min egen aksepterende og passive holdning til situasjonen.

I 2013 hadde 5 % av leger i spesialisering (lis) fast stilling. I 2015 fikk man, etter lang kamp, gjennomslag for et førende prinsipp om fast stilling for alle lis ved norske sykehus. Noen fikk fast stilling automatisk men de fleste måtte vente til de etter tre år eller mer i vikariat hadde krav på fast stilling etter 3-års regelen. Særlig gjaldt nok dette de største sykehusene. Det kalles «stillingsvern». «Menneskevern» ville kanskje vært en bedre beskrivelse? For fast stilling er viktig for mange aspekter av livet; det gir forutsigbarhet i arbeidssituasjonen, trygghet

økonomisk, og ikke minst er det en anerkjennelse av faglig tilhørighet og kunnskap. Mange lis valgte å benytte seg av stillingsvern, og fikk omgjort vikariat til fast stilling. Som et resultat av dette, hadde 18 % av leger ved Oslo Universitetssykehus fast stilling fem år senere, og antakelig har tallene steget enda litt siden den tid. Selv om dette utvilsomt har vært et viktig skritt i riktig retning, er stadig snittalder for når sykehusleger får fast jobb på 42 år nasjonalt, altså i verste fall 18 år etter endt medisinstudium, og for halvparten av oss enda lenger. Midlertidig ansettelse er fremdeles normen. Og det store spørsmålet er jo; hva skjer videre? Å få fast jobb som overlege er fremdeles den hellige gral ved universitetssykehusene. Fordi det ikke opprettes så mange nye overlegestillinger, og mange står i jobben til de går av med pensjon, er det relativt få utskiftninger i overlegesjiktet. Resultatet er at mange fast ansatte lis rekker å bli legespesialister. Denne stillingsbetegnelsen, som beskriver leger i lis-stilling med fullført spesialitet, var ment som en tidsbegrenset stilling i påvente av ledig overlegestilling. Problemet er bare at den formelt sett ikke har en tidsbegrensning. Dette har to åpenbare konsekvenser. For det første blir det

ONKONYTT • NR 2 // 2021

REDAKSJONEN

vanskeligere og vanskeligere å få jobb som lis ved universitetssykehusene fordi sjiktet opptas av flere og flere legespesialister. Til slutt vil bare gjennomstrømningsstillingene for lis som kommer for gruppe-1 tjeneste være tilgjengelig. Å utdanne spesialister fra start til slutt vil ikke lenger være praktisk mulig. For det andre hoper det seg opp av ferdig spesialister som jobber som overleger, med ansvar, arbeidstid og arbeidsoppgaver som overleger, men som stadig formelt sett kun er vikarer. I kjølvannet av dette har det dukket opp en ny problemstilling. Kan man bruke stillingsvern og 3-års regel to ganger? Først for å få fast lis-stiling og så etter tre nye år i overlegevikariat for å få fast overlegestilling? Vel herom strides de lærde, men så langt har svaret vært nei ved Oslo Universitetssykehus. «Hensikten med stillingsvern er å sikre fast stilling, ikke å sikre en karrierevei» fikk jeg som svar fra min arbeidsgiver. Men er ikke hensikten med stillingsvern at man skal få lønn og rettigheter i tråd med den jobben man faktisk gjør og det ansvaret man har? Det er ingen grunn til å ha fast stilling som lis når man ikke har jobbet som det på mange år. Plassen burde tvert i mot vært fristilt til nye lis. I e-håndboks dokumenter for Oslo Universitetssykehus står det at arbeidsgiver har styringsrett ift hvilken stilling vedkommende tilbys, hvis den ansatte har rett til to faste stillinger. Det sier seg selv at styringsretten tipper i disfavør av arbeidstaker i disse sakene. Ved St.Olav praktiseres regelverket annerledes. Der kan stillingsvern

ONKONYTT • NR 2 // 2021

brukes to ganger – og i følge sikre kilder gjelder dette blant annet på onkologisk avdeling. Hvordan kan praksis være så ulik? I denne saken er ikke siste ordet sagt. Det er noe ganske stusselig ved å få fast jobb fordi «arbeidsgiver er pliktig» til å gi deg det. Det er en juridisk papirprosess uten intervjuer eller vurdering av øvrige kvalifikasjoner eller egnethet. Det er ikke nødvendigvis den beste kandidaten som ansettes. Nåløyet for å få fast overlegestilling uten å bruke stillingsvern oppleves som forsvinnende lite. Det er lenger ikke tilstrekkelig å være spesialist med Phd. For man er mange om beinet. Man kjemper om samme stilling mot gode kollegaer som også er formelt kvalifisert. Mange har ventet i årevis. Det er ikke så lett det heller. Hverken for den som får jobben eller den som nok en gang ikke får den.

gidder? FOMO, fear of missing out, er det første og beste svaret jeg kommer på. Følelsen av at det er «her det skjer» faglig og forskningsmessig, at det er universitetssykehusene som er referansen, som stilles til råd i tvilstilfellene, som er det øverste trappetrinnet på behandlingskjeden – og ønsket mitt om å være en bitteliten del av det. Antakelig er dette en sannhet med modifikasjoner. Og på et tidspunkt så vil andre forhold veie tyngre. Mange kollegaer har allerede sluttet til fordel for bedre arbeidsbetingelser på mindre sykehus, og flere vil det bli – hvis ikke personalpolitikken endres.

En kollega fortalte nylig at hun skulle slutte. Hun hadde fått tilbud om fast overlegestilling ved et mellomstort lokalsykehus med kortere arbeidstider og bedre lønn. De dekket også bolig for henne det første året og gav henne flere måneder fri med lønn til forskning. Hun var ønsket og ettertraktet arbeidskraft. Nesten femti midlertidige ansettelser hadde hun hatt ved universitetssykehuset i løpet av årene hun hadde jobbet der, uten at hun noensinne ble en reell kandidat til fast overlegestilling. Spørsmålet venninnen min stilte meg på telefonen - hvorfor gidder du det? - har jeg grublet over flere ganger. Hvorfor er vi så mange som

Indikasjon: I kombinasjon til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Mektovi 450 mg 1 gang daglig. Braftovi 45 mg 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom. Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering. For anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger, se SPC pkt. 4.2. Dersom et av legemidlene seponeres permanent, bør det andre legemidlet også seponeres. Pakninger, priser og refusjon: Mektovi 15 mg, 84 tabletter kr: 31961,20. Braftovi 50 mg, 28 kapsler kr: 9078,80, 75 mg, 42 kapsler kr: 17043,30. Reseptgruppe C, Refusjon H. LIS anbud 2107 Onkologi (fra 1.10 2021). Viktig sikkerhetsinformasjon knyttet til kombinasjonsbehandlingen: • Anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B eller C). Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. • Før behandlingen igangsettes må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Begrensede data viser redusert effekt hos pasientene som har progrediert på en BRAF-hemmer. Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. • LVD er rapportert ved bruk av enkorafenib i kombinasjon med binimetinib Det anbefales at LVEF vurderes før behandlingsstart og mens behandlingen pågår. Forsiktighet utvises hos pasienter ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell nedre normalgrense. • Blødningsrisikoen kan øke ved samtidig bruk av antikoagulasjonsmidler og platehemmere. • Anbefales ikke under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kan redusere effekten av hormonell prevensjon og tilleggsprevensjon bør derfor benyttes under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Kan ha innvirkning på fertilitet hos menn.

• De vanligste bivirkningene (> 25 %) hos pasienter behandlet med kombinasjonen: fatigue, kvalme, diaré, oppkast, netthinneløsning, magesmerter, artralgi, økt blodkreatinfosfokinase (CK) og myalgi • QT-forlengelse er observert hos pasienter behandlet med BRAF-hemmere. • Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom, inkludert keratoakantom og nye primære melanomer er observert. For utfyllende informasjon om dosering, interaksjoner, advarsler/forsiktighetsregler og bivirkninger se Mektovi SPC, godkjent av SLV/EMA 10/2018 og Braftovi SPC, godkjent av SLV/EMA 01/2021

Pierre Fabre Pharma Norden AB Karlavägen 108, 115 26 Stockholm Tel + 46 8 625 33 51

artell.no (21122)

Bivirkninger:

NO/MEKT/06/21/0001

• Okulære toksisiteter inklusive uveitt, iritt og iridosyklitt kan forekomme ved administrering av enkorafenib. Anbefales ikke ved RVO.

Eneste BRAF/MEK kombinasjon som har vist mer enn 30 måneders median overlevelse ved malignt melanom.1

BRAFTOVI (enkorafenib) + MEKTOVI (binimetinib) ga en totaloverlevelse på median 33,6 måneder versus 16,9 måneder med vemurafenib.1-3 100

Totaloverlevelsec,d

Sannsynlighet for overlevelse (%)

Median

33.6

80 70

måneder

BRAFTOVI + MEKTOVI

Median

16.9

40 30

måneder

vemurafenib

Hazard Ratio=0,61 (95 % CI: 0,47-0,79) Log-rank p-verdi: <0,0001

10 0 0 Pasienter i risikosonen BRAFTOVI + MEKTOVI 192 191 vemurafenib

89 59

57 30

23 14

2 2

0 0

Tid (måneder) 185 176

172 155

144 115

129 94

117 84

108 77

100 68

PFS var det primære målet for effekt i COLUMBUS-studien. Interimsanalyse av totaloverlevelse var et sekundært effektmål med en nominell p-verdi.1-3 CTilpasning fra preparatomtalen (SPC) BRAFTOVI og MEKTOVI. dMedian oppfølgingstid var 36,8 måneder (95% KI 35,9-37,5).1-3

BRAFTOVI/MEKTOVI er anbudsvinner og skal fra 1. oktober 2021 være førstevalg til pasienter med BRAF V600E mutert hudkreft som skal behandles med kombinasjonen av enkorafenib/binimetinib. LIS anbud 2107 Onkologi. Referanser: 1. Dummer R, Ascierto PA, Go gas HJ, et al. COLUMBUS update on tolerability and overall survival. Eur Journal of Cancer, Vol 126, 33-44, February 01, 2020. 2. Braftovi SPC (01/2021), avsnitt 5.1. 3. Mektovi SPC (10/2018), avsnitt 5.1.

DIAGNOSTIKK

Performance status (PS) – en velfungerende 73-åring I onkologi går gammelt og nytt hånd i hånd. Avanserte molekylære analyser av tumorvev og sofistikerte bildeundersøkelser som høyoppløselig MR eller PET-CT med ulike tracere er i mange tilfeller del av standard utredning. Samtidig vurderes en av de viktigste faktorene for prognose og valg av behandling, pasientens funksjonsnivå og generelle allmenntilstand, med verktøy utviklet for mer enn 50 år siden.

B ARE KRISTENSEN Overlege Kreftklinikken St. Olavs hospital

egrepet performance status (PS) ble introdusert av David Karnofsky og kolleger i 1948, som et standardisert mål på funksjonsnivå og gradering av subjektiv respons på kjemoterapi [1]. Evaluering av Karnofsky performance status (KPS) ble utført av klinikere på en standardisert skala fra 0 til 100 (tabell 1). En forenklet fempunkts skala ble i 1960 publisert av Charles Zubrod og medarbeidere i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [2]. I 1982 ble denne skalaen modifisert av WHO ved at en sjette kategori (død) ble lagt til [3]. ECOG, Zubrod og WHO brukes i dag som synonyme betegnelser på den samme skalaen. PS SOM PROGNOSTISK OG PREDIKTIV FAKTOR PS er en sterk prognostisk faktor for overlevelse, både i lokalisert og avansert stadium, og ved mange ulike kreftformer. En oversiktsartikkel fra 2013 fant at PS inngikk i 10 av 13 prognostiske modeller ved inkurabel kreftsykdom [4]. Betydning for overlevelse illustreres også av data

fra en kanadisk studie blant pasienter med sykdom i avansert stadium, hvor median overlevelse ble halvert for hvert poengs forverring i ECOG PS [5]. God allmenntilstand definert som ECOG PS 0-1 er vanligvis et inklusjonskriterium i kliniske studier. I en del studier aksepteres også lavere funksjonsnivå, men andelen pasienter med PS 2 eller dårligere er liten. Man har dermed mindre kunnskap om nytten av medikamentell kreftbehandling for denne pasient gruppen. Eksempelvis var det ved lungekreft lenge uavklart hvorvidt pasienter i ECOG PS 2 burde tilbys systemisk behandling. Norske studier bidro til å vise at kjemoterapi førte til bedre livskvalitet og lengre overlevelse også for denne pasientgruppen. En metaanalyse fra 2017 av 66 randomiserte kontrollerte studier undersøkte om effekt og toksisitet av nye medikamenter (i hovedsak målrettet behandling) var forskjellig for pasienter med god og dårlig PS [6]. Man fant ingen forskjell i relative effektmål (hazard ratio for total

ONKONYTT • NR 2 // 2021

DIAGNOSTIKK

Karnofsky PS

ECOG/WHO/ Zubrod PS

100

Normal. Ingen plager eller subjektive tegn på sykdom.

Klarer normal aktivitet, sykdommen gir lite symptomer.

Klarer med nød normal aktivitet. ykdommen gir en del symptomer. S

Klarer seg selv, ute av stand til normal aktivitet eller aktivt arbeid.

Trenger noe hjelp, men klarer stort sett å tilfredsstille egne behov.

Trenger betydelig hjelp og trenger stadig medisinske tiltak.

Ufør, trenger spesiell hjelp og omsorg.

Helt ufør, men fare for død er ikke overhengende.

Svært syk, understøttende behandling nødvendig.

Moribund, dødsprosessen i rask frammarsj.

Død

I stand til å utføre enhver normal aktivitet uten begrensning.

Ikke i stand til fysisk krevende aktivitet, men oppegående og i stand til å utføre lett arbeid.

Oppegående og i stand til all egenpleie, men ikke i stand til noe arbeid; oppe og i bevegelse mer enn 50 % av våken tid.

Bare i stand til begrenset egenpleie; bundet til seng eller stol mer enn 50 % av våken tid.

Helt hjelpetrengende; klarer ikke noen egenpleie; helt bundet til seng eller stol.

Død

Tabell 1. Mål på performance status

«PS er en sterk prognostisk faktor for overlevelse» overlevelse og/ eller progresjonsfri overlevelse) mellom pasienter med ECOG 0, 1 eller 2. Dette indikerer at selv om den absolutte forlengelse i overlevelse er større for pasienter i best PS, er det ikke nødvendigvis forskjell i den relative behandlingsgevinsten. Ingen av studiene rapporterte toksisitet for subgrupper av PS. Det er allmenn enighet om at pasienter med betydelig redusert funksjonsnivå

ONKONYTT • NR 2 // 2021

svarende til ECOG PS 3-4 har lav sannsynlighet for nytte av kjemoterapi. Unntak kan være tilfeller hvor det svekkede funksjonsnivået har direkte sammenheng med kreftsykdommen, og sykdommen erfaringsmessig er spesielt følsom for systembehandling. Typiske eksempler på slike sykdommer er nevroendokrine karsinomer og lymfomer. For nyere medikamenter er det rapportert at blant annet målrettet behandling

ved EGFR-mutert lungekreft og immunterapi ved MSI-high svulster kan gi bedring av allmenntilstand og langvarige remisjoner også for pasienter med dårlig PS[7, 8]. HVEM SKAL VURDERE PS? I klinisk praksis erfarer man at leger ofte skårer PS ulikt. I en metaanalyse av 15 studier med til sammen 2 808 pasienter var det moderat samsvar mellom helsepersonell i

DIAGNOSTIKK

«Det er allmenn enighet om at pasienter med betydelig redusert funksjonsnivå svarende til ECOG PS 3-4 har lav sannsynlighet for nytte av kjemoterapi»

skåring av KPS/ ECOG (Pearsons korrelasjonskoeffisient 0,71 til 0,78) [9]. En amerikansk studie fant at spesialister i palliativ medisin skåret PS signifikant høyere enn onkologer [10]. En mulig forklaring er at det i onkologi er viktig å dokumentere effekt og toksisitet av behandling, mens man i palliativ medisin i større grad fokuserer på symptomer og funksjon i dagliglivet, og da oftere oppdager mer subtile svekkelser i funksjonsnivå. At god PS i mange tilfeller er en premiss for å starte eller kontinuere tumorrettet behandling kan også påvirke onkologers vurdering. Legers vurdering av PS baserer seg i stor grad på det pasienten beretter om sitt aktivitetsnivå, og man kan spørre seg om det er like hensikts messig at pasienten selv rapporterer PS direkte. Med moderne ITløsninger kan pasient-rapporterte målinger, gjerne fra pasientens egen pc eller smarttelefon, integreres inn i journal. Slike løsninger kan være både tidsbesparende og gi nyttig informasjon som utfyller helsepersonell sine vurderinger. I en midtnorsk studie blant pasienter med metastatisk kolorektal kreft fant vi moderat enighet mellom leger og pasienters vurdering av ECOG PS (Cohens vektet Kappa 0,34). Pasienters skår var i gjennomsnitt

PS 0,22 poeng høyere enn legers, og denne tendensen var tydeligst blant yngre pasienter og blant de med redusert kognitiv funksjon. Andre studier har vist god prognostisk evne både når PS skåres av pasient og lege, og at presisjonen øker dersom man bruker gjennomsnittet [11]. ROM FOR FORBEDRING Dens enkelhet er en av de viktigste grunner til at ECOG PS har fått en slik posisjon innen onkologi. Samtidig er det åpenbart at mange forhold av betydning ikke favnes av en endimensjonal skala, og at det ofte er behov for andre og mer finstemte verktøy. Spesielt gjelder dette for eldre og for pasienter som er i grenseland for tumorrettet behandling (PS 2-3). En systematisk geriatrisk vurdering (comprehensive geriatric assessment, CGA) gir et mer helhetlig bilde av funksjonsnivå, komorbiditet, polyfarmasi, kognitiv funksjon, ernæringsstatus og sosialt nettverk [12]. En slik vurdering kan føre til tiltak for å bedre reversibel svekkelse, samt identifisere pasienter som er skrøpelige (frail) og bør ha mindre intensiv eller ingen tumorrettet behandling. Og motsatt, identifisere hvilke eldre pasienter som tåler mer intensiv standard behandling. I en travel klinisk hverdag benyttes likevel CGA, eller andre enklere screeningverktøy, i liten grad.

I dag er persontilpasset kreft behandling for det meste tumor tilpasset behandling, da det i all hovedsak dreier seg om å differensiere behandling basert på molekylære biomarkører. Gitt all tid pasienter kan bruke på andre diagnostiske undersøkelser og de store kostnader knyttet til kreftbehandling, er det et tankekors at det ikke benyttes bedre system for å kartlegge pasienters funksjonsnivå. PS har tålt tidens tann og virkelig vist sin nytte i både forskning og klinisk praksis, men kan på sine eldre dager gjerne få selskap av andre verktøy som gir mer utfyllende informasjon om pasientens totale helsetilstand. Da kan morgendagens kreftbehandling virkelig bli persontilpasset.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

ONKONYTT • NR 2 // 2021

ABBVIE

STARTER

PODCAST! Podcasten «Utvid horisonten» ønsker å være en inspirasjonskilde for helsepersonell som er interesserte i kreftbehandling. Du vil møte eksperter som diskuterer aktuelle problemstillinger innen forskning, ulike prosjekter, ny teknologi og andre relevante temaer. Målet er å gi deg faglig oppdatering, når det passer for deg.

NO-VNCCLL-210057 v1.0mai/2021. THAU

Hør eksperter innen kreftbehandling i samtale med Jan Lohne.

Vi går live i september. Følg med!

Lenvima «Eisai»

C Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E29 H KAPSLER, harde 4 mg og 10 mg: Hver kapsel inneh.: Lenvatinib 4 mg, resp. 10 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult, rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Monoterapi til behandling av voksne med progressiv, lokalt avansert eller metastaserende, differensiert (papillær/follikulær/Hürthle-celle) thyreoideakarsinom (DTC), som er refraktær overfor radioaktivt jod (RAI). Monoterapi til behandling av voksne med progressiv eller ikke-resektabel hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling. Dosering: Behandlingen skal innledes og veiledes av helsepersonell med erfaring innen kreftbehandling. Behandlingen skal fortsette så lenge klinisk effekt foreligger. Bivirkninger kan kreve doseringsopphold, dosejustering eller seponering. Lette til moderate bivirkninger (f.eks. CTCAE grad 1 eller 2) krever vanligvis ikke midlertidig seponering, hvis ikke de er uakseptable for pasienten til tross for optimal behandling. Optimal medisinsk behandling av kvalme, oppkast og diaré bør innledes før midlertidig seponering eller dosereduksjon. Differensiert thyreoideakreft (DTC): Anbefalt døgndose er 24 mg (2 kapsler à 10 mg og 1 kapsel à 4 mg) 1 gang daglig. Døgndosen skal tilpasses etter behov basert på behandlingsplanen for dosering/toksisitet. Dosejustering/ seponering for DTC: Alvorlige (f.eks. grad 3) eller uakseptable bivirkninger krever midlertidig seponering til bedring av reaksjonen til grad 0-1 eller baseline. Ved toksisitet som antas å være relatert til lenvatinib bør behandling gjenopptas med redusert dose av lenvatinib etter opphør/bedring til grad 0-1 eller baseline (se SPC). 1. dose reduksjon: 20 mg 1 gang daglig. 2. dosereduksjon: 14 mg 1 gang daglig. 3. dose reduksjon: 10 mg 1 gang daglig. Ytterligere dosereduksjon skal vurderes individuelt, pga. begrensede data for doser <10 mg. Behandling skal seponeres ved livstruende reaksjoner (f.eks. grad 4), med unntak av avvik i laboratorieprøver som ikke anses å være livstruende, som bør behandles som alvorlige reaksjoner (f.eks. grad 3). Hepa tocellulært karsinom (HCC): Anbefalt døgndose er 8 mg (2 kapsler à 4 mg) 1 gang daglig ved kroppsvekt <60 kg, og 12 mg (3 kapsler à 4 mg) 1 gang daglig ved kroppsvekt ≥60 kg. Dosejusteringene baserer seg utelukkende på observert toksisitet, og ikke endringer i kroppsvekt under behandling. Daglig dose skal tilpasses etter behov i samsvar med behandlingsplanen for dosering/toksisitet. Dosejustering/ seponering for HCC: Vedvarende eller uakseptabel toksisitet (grad 2 eller 3) krever midlertidig seponering/seponering til bedring av reaksjonen til grad 0-1 eller baseline. 1. forekomst: ≥60 kg: 8 mg en gang daglig. <60 kg: 4 mg en gang daglig. 2. forekomst (samme eller nye bivirkninger): ≥60 kg: 4 mg en gang daglig. <60 kg: 4 mg annenhver dag. 3. forekomst (samme eller nye bivirkninger): ≥60 kg: 4 mg annenhver dag. <60 kg: Seponer. Se SPC for ytterligere detaljer. Bivirkninger som krever doseendring ved DTC og HCC: Hypertensjon, proteinuri, nefrotisk syndrom, nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt, nedsatt hjertefunksjon, PRES/RPLS, levertoksisitet, arteriell tromboembolisme, blødninger, gastrointestinal perforasjon eller fistel, ikke-gastrointestinal fistel, QT-forlengelse og diaré. Se SPC. Glemt dose: Tas dersom >12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen justering av startdosen nødvendig ved moderat nedsatt leverfunksjon ved DTC, ved HCC er data utilstrekkelige og nøye overvåkning anbefales. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, se SPC. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen justering av startdosen nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, se SPC. Barn og ungdom <18 år: Bør ikke brukes hos barn <2 år. Sikkerhet og effekt er ikke fastslått hos barn 2-18 år. Eldre: Ingen justering av startdose nødvendig. Begrensede data for eldre ≥75 år. Skal brukes med forsiktighet hos eldre ≥75 år pga. redusert tolerabilitet. Etni sitet: Ingen justering av startdose nødvendig. Skal brukes med forsiktighet ved annet etnisk opphav enn kaukasisk eller asiatisk pga. redusert tolerabilitet. Admini strering: Tas 1 gang daglig til omtrent samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. For å unngå gjentatt eksponering skal omsorgspersoner ikke åpne kapselen. Ev. kan kapslene legges på en spiseskje med vann eller eplejuice (uten å dele eller knuse) for å danne suspensjon. La kapslene ligge i minst 10 minutter før det røres rundt i minst 3 minutter før å løse opp kapslene. Suspensjonen skal svelges. Tilsvarende mengde væske må fylles på skjeen etter administrering, virvles rundt et par ganger, og svelges. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Forsiktighetsregler: Hypertensjon: Kan forekomme, vanligvis tidlig i behandlingen. Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart pga. risiko for alvorlige komplikasjoner, f.eks. aortadisseksjon. Tidlig påvisning og effektiv behandling er viktig for å begrense behovet for midlertidig seponering eller dosereduksjon. Blodtrykket bør sjekkes etter 1 ukes behandling, deretter hver 2. uke de første 2 månedene og deretter månedlig. Ved behov behandles hypertensjon som beskrevet i SPC. Ved livstruende følger (malign hypertensjon, nevrologisk svikt eller hypertensiv krise) er rask intervensjon indisert: Seponer lenvatinib og start egnet medisinsk behandling. Proteinuri: Kan forekomme, vanligvis tidlig i behandlingen. Regelmessig sjekk for proteinuri. Påvisning av proteinuri ≥2+ på teststrimmel kan kreve doseringsopphold, dosejustering eller seponering. Nefrotisk syndrom: Preparatet skal seponeres ved nefrotiskt syndrom. Nyresvikt/nedsatt nyre funksjon: Gastrointestinal toksisitet skal behandles aktivt for å redusere risikoen for nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt som følge av dehydrering og/eller hypovolemi. Nedsatt hjertefunksjon: Hjertesvikt og redusert LVEF kan forekomme. Pasienten bør overvåkes for symptomer på hjertedekompensering, da doseringsopphold, dosejustering eller seponering kan være nødvendig. Posterior reversibelt encefalopati syndrom (PRES, RPLS): Ved tegn eller symptomer på PRES (hodepine, krampeanfall, letargi, forvirring, endret mental funksjon, blindhet eller andre syns- eller nevrologiske forstyrrelser og ev. lett til kraftig hypertensjon), kan doseringsopphold, dosejustering eller seponering være nødvendig. Levertoksisitet: Leverfunksjonsprøver skal tas før behandlingsstart, deretter hver 2. uke de første 2 månedene og deretter hver måned under behandling. Levertoksisitet kan kreve doseringsopphold, dosejustering eller seponering. DTC: Leverrelaterte bivirkninger kan forekomme. Leversvikt er vanligvis sett i forbindelse med progressive levermetastaser. Eldre ≥75 år, pasienter med svært nedsatt leverfunksjon og/eller som er belastet med en større leversvulst ved baseline, har økt risiko for bivirkninger. Omtrent halvparten av tilfellene med leversvikt og en tredjedel av tilfellene med leverencefalopati er sett hos pasienter med progressiv sykdom. Pasienter med HCC bør overvåkes for tegn på forverring av leverfunksjonen, inkl. leverencefalopati. Arteriell tromboembolisme (ATE): Ikke undersøkt hos pasienter som har hatt ATE de siste 6 månedene, og skal derfor brukes med forsiktighet. En beslutning om behandling skal tas etter individuell nytte-/risikovurdering. Blødninger: Alvorlige tumorrelaterte blødninger, inkl. fatale

tilfeller, herunder intrakraniell blødning ved hjernemetastaser, kan forekomme. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon i store blodårer (f.eks. karotidarterien) bør vurderes pga. mulig risiko for alvorlige blødninger ved tumorkrymping/nekrose etter behandlingen. Screening for og deretter behandling av åreknuter på spiserøret hos pasienter med levercirrhose bør utføres som en del av startbehandlingen. Doseringsopphold, dosejustering eller seponering kan være nødvendig. Gastrointestinal perforasjon og fisteldannelse: Kan forekomme, hovedsakelig ved risikofaktorer som tidligere kirurgi eller strålebehandling. Doseringsopphold, dosejustering eller seponering kan være nødvendig. Ikkegastrointestinale fistler: Økt risiko for utvikling av fistler kan foreligge. Tidligere kirurgi, stråling og lungemetastaser er risikofaktorer. Behandling skal ikke startes hos pasienter med fistler, og seponeres permanent dersom øsofageale, trakeo-bronkiale eller grad 4 fistler oppstår. Hemmet sårheling: Kan hemme sårhelingsprosessen. Midlertidig seponering bør vurderes ved større kirurgiske prosedyrer. Avgjørelsen om oppstart etter en slik prosedyre bør baseres på klinisk bedømming av adekvat sårtilheling. Osteonekrose i kjeven: Er sett hos behandlede pasienter. Forsiktighet skal utvises ved samtidig eller sekvensiell bruk av antiresorptive legemidler og/eller andre angiogenesehemmere. pga. mulig økt risiko. Tannlegeundersøkelse og passende forebyggende tannbehandling bør vurderes før behandlingsoppstart da invasiv tannbehandling er en risikofaktor. QTforlengelse: EKG bør tas ved baseline og regelmessig under behandlingen, med spesiell oppmerksomhet på de med medfødt langt QT-syndrom, stuvningssvikt og bradyarytmi samt ved bruk av legemidler som gir QT-forlengelse, inkl. antiarytmika klasse IA og III. Lenvatinib bør seponeres midlertidig ved QT-forlengelse til >500 ms. Elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi øker risikoen for QT-forlengelse, og skal derfor sjekkes og korrigeres hos alle før behandlingsstart og deretter regelmessig. Blodnivået av kalsium skal sjekkes minst hver måned og ev. gis kalsiumtilskudd. Lenvatinib bør seponeres midlertidig eller justeres avhengig av alvorlighetsgrad, ev. EKG-forandringer og vedvarende hypokalsemi. Hemming av thyreoideastimulerende hormonsuppresjonsbehandling/nedsatt thyreoideafunksjon: Lenvatinib kan gi hypotyreose og thyreoideafunksjonen (TSH-nivået) bør overvåkes før oppstart og regelmessig under behandling. Lenvatinib hemmer eksogen thyreoideasuppresjonsbehandling. Behandlingen justeres ved behov ved RAI-refraktær DTC. Diaré: Forekommer hyppig, vanligvis tidlig i behandlingsforløpet. Medisinsk behandling skal iverksettes umiddelbart for å hindre dehydrering. Lenvatinib skal seponeres ved vedvarende diaré av grad 4 til tross for medisinsk behandling. Bil kjøring og bruk av maskiner: Ved fatigue og svimmelhet skal forsiktighet utvises ved kjøring eller bruk av maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Ukjent om lenvatinib kan redusere effekten av hormonelle antikonseptiva, og barrieremetode skal derfor benyttes i tillegg. Lenvatinib er et substrat for P-gp og BCRP. Lenvatinib er ikke et substrat for OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 MATE1, MATE2-K eller gallesalt eksportpumpe (BSEP). Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig, og først etter grundig nytte-/risikovurdering. Fertile kvinner skal bruke effektiv prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Kvinner som bruker orale hormonelle antikonseptiva skal bruke en barrieremetode i tillegg. Amming: Lenvatinib og dets metabolitter utskilles i melk hos rotter. Kontraindisert ved amming. Fertilitet: Påvirkning ikke kjent. Testikkel- og ovarietoksisitet er observert hos rotter, hunder og aper. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, gastrointestinal smerte, kvalme, munntørrhet, oppkast, oral inflammasjon, orale smerter. Generelle: Asteni, fatigue, perifert ødem. Hud: Alopesi, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett. Infeksiøse: Urinveisinfeksjon. Kar: Blødning, hypertensjon, hypotensjon. Lever/galle: Hypoalbuminemi, økt ALAT, økt ASAT, økt bilirubin i blod. Luftveier: Dysfoni, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskel-skjelettsmerter, myalgi, ryggsmerter, smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, svimmelhet. Nyre/urinveier: Proteinuri. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hypokalsemi, redusert appetitt, redusert vekt. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/ lymfe: Lymfopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme, økt TSH i blod. Gastrointestinale: Analfistel, flatulens, økt amylase, økt lipase. Generelle: Malaise. Hjerte: Forlenget QT-tid, hjerteinfarkt, hjertesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon. Hud: Hyperkeratose. Lever/galle: Hepatisk encefalopati, kolecystitt, leversvikt, unormal leverfunksjon, økt ALP i blod, økt γ-GT. Luftveier: Lungeemboli. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Nyre/urinveier: Nedsatt nyrefunksjon, nyresvikttilfeller, økt karbamid i blod, økt kreatinin i blod. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperkolesterolemi, hypomagnesemi. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Miltinfarkt. Gastrointestinale: Pankreatitt. Generelle: Svekket tilheling. Infeksiøse: Perineal abscess. Lever/galle: Hepatocellulær skade/hepatitt. Luftveier: Pneumothorax. Muskelskjelettsystemet: Kjeveosteonekrose. Nevrologiske: Monoparese, posterior reversibelt encefalopatisyndrom, transitorisk iskemisk attakk. Nyre/urinveier: Nefrotisk syndrom. Ukjent frekvens: Generelle: Ikke-gastrointestinale fistler. Kar: Aneurismer og arteriedisseksjoner. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Hypertensjon, kvalme, diaré, fatigue, stomatitt, proteinuri, hodepine og forverring av palmar-plantar erytrodysestesisyndrom. Behandling: Midlertidig seponering ved mistenkt overdosering. Symptomatisk behandling ved behov. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reseptortyrosinkinase (RTK)-hemmer som selektivt hemmer kinaseaktiviteten til VEGF-reseptorene VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4), i tillegg til andre RTK forbundet med proangiogene og onkogene prosesser, inkl. fibroblastvekstfaktor (FGF)-reseptorene FGFR1, 2, 3 og 4, platederivert vekstfaktor (PDGF)-reseptorene PDGFRα, KIT og RET. Har også en selektiv, direkte antiproliferativ aktivitet i hepatocellulære cellelinjer som avhenger av aktiverte FGFR-reseptorer. Absorpsjon: Tmax 1-4 timer ved faste. Absolutt biotilgjengelighet 85%. Protein binding: 98-99%, primært til albumin. Fordeling: Vdss 43,2-121 liter. Halveringstid: Ca. 28 timer. Metabolisme: Omfattende levermetabolisme. Utskillelse: Ca. 67% i feces og ca. 25% i urin, ca. 2,5% uforandret. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Pakninger og priser: 4 mg: 30 stk.1 (blister) kr 20699,40. 10 mg: 30 stk. 1 (blister) kr 20699,40. Refusjon: 1 Hresept: L01E X08_1 Lenvatinib. Refusjonsberettiget bruk: Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Sist endret: 03.12.2020. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 17.03.2021. For medisinsk informasjon: nordic_medinfo@eisai.net

Eisai AB, Svärdvägen 3 A, SE-182 33 Danderyd, Sverige Tlf. +46 8 501 01 600, Fax +46 8 501 01 699

MSD (Norge) AS, Grønland 51, 3045 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00, Fax: +47 32 20 73 10

LENVIMA (lenvatinib) ®

til behandling av ikke-resekterbar 1 HCC i første linje

LENVIMA® ble sammenlignet med sorafenib* i en global fase III studie i 1. linje, hvor det primære endepunktet ble nådd, og studien viste: 2 Dokumentert overlevelseseffekt, statistisk verifisert i en non-inferiority analyse

Bivirkningene samsvarte med kjent sikkerhetsprofil for Lenvima®

Statistisk signifikant forlengelse av PFS

Vektbasert dosering for optimalt behandlingsresultat

(13.6 vs 12.3 måneder; HR: 0.92, 95% CI: 0.79–1.06)

2x PFS

(7.4 vs 3.7 måneder; HR: 0.66, 95% CI: 0.57-0.77; P<0.0001)

Bekreftet ved Independent Review:

7.3 vs 3.6 måneder av mRECIST (HR: 0.64, 95% CI:0.55-0.75) 7.3 vs 3.6 måneder av RECIST 1.1 (HR: 0.65, 95% CI: 0.56-0.77)

>2x ORR

Statistisk signifikant økning av ORR

(24.1% vs 9.2%; OR: 3.13, 95% CI: 2.15-4.56; P<0.0001)

Bekreftet ved Independent Review:

40.6% vs 12.4% ORR av mRECIST (OR: 5.01, 95% CI: 3.59–7.01) 18.8% vs 6.5% ORR av RECIST 1.1 (OR: 3.34, 95% CI: 2.17–5.14)

Utvalgt sikkerhetsinformasjon for LENVIMA® (lenvatinib): Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Forsiktighet utvises ved: Hypertensjon, som kan forekomme tidlig i behandlingen. Blodtrykket skal derfor være godt kontrollert før behandlingsstart. Diaré eller annen gastrointestinal toksisitet skal behandles for å redusere risiko for nedsatt nyrefunskjon eller nyresvikt. Hjertesvikt og reduset LVEF, samt PRES (posterior reversibelt encefalopatisyndrom) kan forekomme. Graden av tumorinvasjon/ tumorinfiltrasjon i store blodkar bør vurderes pga mulig risiko for alvorlige blødninger ved tumorkrympning/nekrose etter behandlingen. Screening for og behandling av åreknuter i spiserøret bør utføres som en del av startbehandlingen. Midlertidig seponering av lenvatinib bør vurderes før større kirurgiske inngrep. Før forskrivning: Les preparatomtale. CI: Konfidensintervall, HR: Hazard ratio, OR: Odds ratio, ORR: Objective response rate, OS: Overall survival, PFS: Progression-free survival * lenvatinib (n=478) vs sorafenib (n=476)

Referanser: 1. Lenvima® SPC mars 2021, avsnitt 4.1. 2. Kudo M, Finn R, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1163-1173.

LENVIMA® har indikasjonen monoterapi til behandling av voksne med progressiv eller ikke-resektabel hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling.1 NO-LEN-00015 06/21

KLINIKK

Livsstil under og etter kreftbehandling

A SYNNE-KRISTIN HOFFART BØHN Postdoc Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter GUNHILD MARIA GJERSET Forsker Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter CECILIE ESSHOLT KISERUD Overlege / leder Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter og Seksjon for seneffekter, Avdeling for kreftbehandling, OUS LENE THORSEN Forsker Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter og Avdeling for klinisk service, Kreftklinikken, OUS

ntall personer som overlever eller lever lenge med kreft øker for hvert år i den vestlige verden, som følge av blant annet effektiv behandling og tidlig diagnostisering. Ved utgangen av 2019 var over 294 000 nordmenn i live etter en kreftdiagnose, og nær tre av fire av de som får kreft i dag lever i minst fem år etter diagnosen (1, 2). Kreftsykdom og kreftbehandling øker imidlertid risikoen for nye helseproblemer som for eksempel fatigue, stoffskifteproblemer, diabetes type 2 og hjerte- og karsykdom (3). Dersom helseproblemer vedvarer i lang tid etter behandling eller de oppstår i etterkant av behandling, og kan relateres til kreftsykdommen og/eller kreftbehandlingen, kalles det for seneffekter (3). I takt med den voksende populasjonen av kreftoverlevere har også fokuset innenfor onkologien utvidet seg fra overlevelse, til også å bevare god helse og livskvalitet i årene etter endt kreftbehandling (2). Sammenhengen mellom helse og levevaner er godt dokumentert både i den generelle befolkningen og blant kreftoverlevere (2). Livsstil defineres som summen av enkeltpersoners levevaner og atferd, og avspeiler først og fremst våre egne valg (4).

Å få kreft kan innebære tap av kontroll på mange områder. I motsetning

til diagnose, behandling og akutte bivirkninger, er livsstilen noe individet selv kan påvirke. Å være fysisk aktiv, ha en sunn vekt og unngå røyking er etablert som de viktigste aspektene ved livsstil for å bevare en god helse i årene etter kreftbehandling (2, 6). En sunn livsstil etter kreft er også et av fokusområdene i «Leve med kreft», Helse- og omsorgsdepartementets nasjonale kreftstrategi 2018-2022 (7). Livsstil er vist å ha betydning for risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, for eksempel kan stillesitting, et usunt kosthold og røyking øke risikoen for diabetes type 2, overvekt, benskjørhet, hjertekarsykdom og ny kreftsykdom (2, 5). I denne artikkelen vil vi gi en oversikt over helseeffekter og anbefalinger for fysisk aktivitet, kosthold og vekt, samt røykeslutt for voksne kreftoverlevere under og etter kurativt rettet behandling. FYSISK AKTIVITET UNDER OG ETTER KREFTBEHANDLING Personer som er under eller har avsluttet kreftbehandling har høy risiko for nedsatt fysisk funksjon, tap av muskelmasse og redusert hjerte- og lungekapasitet, som ofte er et direkte resultat av sykdom, behandling og/eller inaktivitet, samt normale aldringsprosesser (8). Tidligere ble kreftpasienter anbefalt å hvile og unngå fysisk aktivitet. Som følge

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Sterk evidens • Angst • Depresjon • Fatigue • Livskvalitet • Fysisk funksjon • Lymfødem*

Moderat evidens • Bentetthet • Søvnproblemer

For få studier til å konkludere • Risiko for hjerte-karsykdom • Risiko for fall • Nevropati • Kognitiv funksjon • Kvalme • Seksualfunksjon • Smerte • Behandlingstoleranse

Tabell 1: Kreftrelaterte bivirkninger og seneffekter som kan påvirkes positivt av fysisk aktivitet/trening (modifisert etter Campbell et al 2019 (8)) *Ingen forverring av fysisk aktivitet

av sterk vekst i forskningsfeltet vet vi i dag at tilpasset fysisk aktivitet er en trygg strategi for å redusere kreftrelaterte helseplager under og etter behandling (8). American College of Sports Medicine (ACSM) oppsummerte i 2019 kunnskapsgrunnlaget på effekten av fysisk aktivitet på kreftrelaterte helseutfallsmål (Tabell 1) (8). Videre har oversiktsartikler og metaanalyser vist at fysisk aktivitet under og etter kreftbehandling har positive effekter på fysisk fungering, hjerte- og lungekapasitet og muskelstyrke (9, 10). Et høyt fysisk aktivitetsnivå før og/eller etter en kreftdiagnose er også forbundet med bedre overlevelse og lavere risiko for tilbakefall etter kreft (11-13). Forskning på fysisk aktivitet og kreft har for en stor del vært foretatt blant populasjoner med bryst-, prostata og kolorektalkreft i tidlige stadier (8). Kunnskap om optimal dosering og tilrettelegging av fysisk aktivitet for et bredere spektrum av kreftdiagnoser og stadium mangler. Det er også begrenset kunnskap om gjennomførbarhet, effekt og sikkerhet rundt trening av pasienter med

ONKONYTT • NR 2 // 2021

avansert kreftsykdom (8). Videre er det nødvendig med randomiserte kontrollerte studier for å avgjøre om et økt fysisk aktivitetsnivå etter en kreftdiagnose har effekt på overlevelse og tilbakefall (2). KOSTHOLD OG VEKT UNDER OG ETTER KREFTBEHANDLING Forekomst av overvekt og fedme har økt i den vestlige verden de siste tiårene, og er en viktig bidragende årsak til hjertesykdom, diabetes og kreft i den generelle befolkningen (14). For kreftoverlevere vil fedme kunne øke risikoen for alvorlige sykdommer, som hjertesykdom og diabetes, og bivirkninger som lymfødem og postoperative infeksjoner, samt at fedme er forbundet med dårligere prognose etter kreft (14). Metaanalyser har vist at kroppsmasseindeks (BMI) tilsvarende overvekt og fedme (hhv BMI > 25 og 30 kg/m2) øker risiko for død både som følge av kreft og andre årsaker etter bryst-, prostataeller kolorektalkreft (15-17). I den generelle befolkningen er et kosthold med høyt inntak av blant annet frukt og grønt, belgvekster, fullkorn og fisk forbundet med redusert risiko for blant annet kreft,

hjerte-karsykdom, diabetes og tidlig død (2). Totalt sett foreligger for få studier til å trekke entydige konklusjoner om kosthold etter kreft og risiko for tilbakefall og kreftrelatert død (2). Observasjonsstudier som hovedsakelig har inkludert kvinner med brystkreft indikerer at et høyt inntak av frukt og grønnsaker, fullkorn og magert kjøtt er forbundet med lavere risiko for tidlig død av andre årsaker enn kreft, mens høyt inntak av alkohol og et typisk «vestlig» kosthold med fete matvarer og rødt kjøtt kan øke risikoen for tidlig død og tilbakefall (18). RØYKING UNDER OG ETTER KREFTBEHANDLING Røyking er hovedårsak eller bidragende årsak til en rekke krefttyper, (blant annet lunge-, nyre-, lever-, tykk- og endetarmskreft, og kreft i munnhule og svelg) (5). Omtrent 30 % av alle kreftrelaterte dødsfall i USA skyldes røyking (19). Å fortsette å røyke etter en kreft diagnose er assosiert med tidligere død som følge av kreftsykdom og andre årsaker (5). Røyking øker også risikoen for ny kreftsykdom, spesielt lungekreft (5). Røyking kan også redusere effekten av systemisk behandling

KLINIKK

Treningsform:

Kondisjonstrening

Styrketrening

Kondisjon + styrketrening

Forbedring av:

Angst

Depresjon

Depresjon Lymfødem

Dosering:

Fatigue

Livskvalitet

Subjektiv fysisk funksjon

≥30 minutter, x3 per uke, moderat intensitet

≥30 minutter, x3 per uke, motstand ≥60 % av 1 RM, 8-12 repetisjoner

≥30 minutter, x2-3 per uke, moderat intensitet på kondisjonstrening, styrketrening motstand ≥60 % av 1 RM, 8-12 repetisjoner

Tabell 2: Spesifikke treningsanbefalinger ved ulike kreftrelaterte bivirkninger og seneffekter

og strålebehandling (20, 21). Videre har kreftpasienter som røyker økt risiko for infeksjoner, postoperative komplikasjoner, dårligere sårtilheling og lungeproblemer under kreftbehandling, og har lengre liggetid på sykehus (5). National Comprehensive Cancer Network anbefaler at hjelp til røykeslutt tilbys alle kreftpasienter- og overlevere, uavhengig av diagnose og stadium (22). ANBEFALINGER FOR FYSISK AKTIVITET, VEKT OG KOSTHOLD UNDER OG ETTER KREFTBEHANDLING Siden begynnelsen av 1980-tallet har organisasjoner som American Cancer Society og World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research jevnlig publisert oppdaterte kreftforebyggende anbefalinger for vekt, fysisk aktivitet, ernæring og alkoholinntak (2, 6), som også samsvarer med Verdens helseorganisasjon (WHO) og Helsedirektoratets anbefalinger for

den generelle befolkningen (23, 24). Anbefalinger for livsstil rettet spesifikt mot kreftoverlevere er basert på de forebyggende retningslinjene, og oppdateres jevnlig (6, 8). ANBEFALINGER FOR FYSISK AKTIVITET I 2010 publiserte ACSM anbefalinger for fysisk aktivitet for kreftoverlevere (25). Denne rapporten konkluderte med at fysisk aktivitet under og etter kreftbehandling på generelt grunnlag er trygt, gjennomførbart og kan gi en rekke positive helseeffekter. Anbefalingene for fysisk aktivitet under og etter kreft sammenfaller med de som gjelder for befolkningen for øvrig; Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler at alle voksne i alderen 18-65 år, inkludert personer som har eller har hatt kreft, er fysisk aktiv i 150-300 minutter med moderat intensitet eller i 75-150 minutter med høy intensitet per uke eller en kombinasjon av disse, samt gjennomfører styrketrening for store muskelgrupper minst to dager per

uke (24). Som et minimum anbefales kreftoverlevere å unngå fysisk inaktivitet og være så fysisk aktive som mulig (25). Selv om fysisk aktivitet generelt er trygt under og etter kreftbehandling, er kreftoverlevere en heterogen gruppe, med ulike behov for individuell tilrettelegging av fysisk aktivitet og trening under og etter behandling (6). For pasienter under aktiv kreftbehandling kan anbefalingene for fysisk aktivitet være uoppnåelige i hele eller deler av behandlingsløpet grunnet bivirkninger og mangel på overskudd som hindrer evnen til å være fysisk aktiv. I noen tilfeller bør også helsetilstanden vurderes og eventuelt behandles før det er trygt å starte opp med trening, eksempelvis ved hjertesykdom. De senere årene har antall randomiserte kontrollerte studier på fysisk aktivitet og kreft økt kraftig, og i oktober 2019 utga ACSM en oppdatert rapport for fysisk aktivitet og kreft (8). I denne rapporten kan man

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

finne anbefalinger for trening ved spesifikke diagnoser, behandlinger og bivirkninger, samt retningslinjer for vurdering av hvorvidt det er trygt for pasienten å trene (8). Blant annet er det utarbeidet spesifikke anbefalinger for fysisk aktivitet for bedring av depressive symptomer, angst, fatigue, lymfødem og fysisk funksjon. Detaljer for disse anbefalingene er gjengitt i tabell 2. ANBEFALINGER FOR KOSTHOLD OG VEKT Under og etter kreftbehandling anbefales å holde en sunn vekt, definert som BMI mellom 18.5 til 25 kg/m2 (6). Personer som er under kreft behandling kan ha ulike ernærings utfordringer avhengig av type kreft, stadium og behandling (6). Bivirkninger som blant annet kvalme, endringer i lukt/smak, problemer med å tygge og svelge, og forstyrrelser i tarmen kan medføre feil- og underernæring. Kosthold under kreftbehandling må derfor tilpasses individuelt, med overordnet mål om å opprettholde ernæringsstatus, bevare muskelmasse og bevare livskvalitet (6). World Cancer Research Fund anbefaler at kreftoverlevere følger de samme anbefalingene som gjelder for å forebygge kreft. Disse innebærer å ha et variert kosthold med høyt inntak av grønnsaker, frukt og bær, grove kornprodukter og belgvekster (2). Minst fem porsjoner frukt og grønt anbefales hver dag. Videre anbefales det å begrense inntak av mat og drikke som har høyt energiinnhold

ONKONYTT • NR 2 // 2021

og lite næring, som brus og godteri, bearbeidet og rødt kjøtt, samt alkohol (2). KREFTDIAGNOSE: ET «GYLLENT» ØYEBLIKK FOR Å ENDRE LIVSSTIL? Å få en kreftdiagnose kan for noen gi økt motivasjon til å endre livsstil (26). Det kan skyldes et behov for å gjøre det man kan for å påvirke sin egen helse, da faktorer knyttet til diagnostikk og behandling er utenfor ens kontroll. Men for andre er det denne tiden ekstra vanskelig å få til en livsstilsendring. I en stor prospektiv studie med over 12 000 røykere, var det å få en kreftdiagnose signifikant assosiert med å slutte å røyke (27). Etter fire år var andelen som hadde sluttet å røyke 43 % blant de som hadde fått kreft versus 34 % uten kreft (27). Funn fra en prospektiv studie som undersøkte objektiv mengde fysisk aktivitet blant kvinner behandlet for brystkreft indikerer derimot at en kreftdiagnose ikke nødvendigvis motiverer til å endre livsstil; etter avsluttet behandling sank antall

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

57 %

61 %

minutter med moderat-hard fysisk aktivitet jevnt det første året etter kreftbehandling, spesielt blant personer med overvekt (28). Tverrsnittstudier viser at de fleste kreftoverlevere ikke møter anbefalinger for en sunn livsstil, i likhet med befolkningen for øvrig. En systematisk oversikt over 50 artikler på livsstil blant kreftoverlevere estimerte at 57 % er fysisk inaktive, 60 % er overvektige og 13 % røyker (figur 1) (29). Samlet sett tyder disse tallene på at en kreftdiagnose alene ikke er nok til å endre livsstil. Varig endring av livsstil er vanskelig for alle, og mange kreftoverlevere kan ha behov for ekstra oppfølging og støtte. HVORDAN BEDRE LIVSSTIL BLANT KREFTOVERLEVERE? «Det er viktig å systematisk integrere tiltak for bedre levevaner under behandling og rehabilitering etter kreft», står det i Helse- og omsorgsdepartmentets kreftstrategi (7). Studier viser at kreftoverlevere ønsker informasjon om livsstil fra

66 %

13 %

Fysisk inaktiv

Overvekt/fedme

Spiser ikke "5-omdagen"

Røyker

Figur 1: Estimert andel kreftoverlevere som følger anbefalinger for en sunn livsstil, tall hentet fra Tollosa et al (29).

KLINIKK

Figur 2: Guide for onkologer/klinikere til å henvise kreftpasienter/kreftoverlevere til livsstilstiltak (modifisert etter Schmitz et al 2019 (32)).

helsepersonell. Spesielt har råd om livsstil fra onkologer vist seg å kunne ha positiv effekt på livsstil blant kreftoverlevere (30). Mange får likevel aldri høre om fordelene med en sunn livsstil under og etter kreftbehandling; i en amerikansk studie blant over 17 000 kolorektalkreftoverlevere var det kun en tredjedel som kunne huske at de hadde fått råd om fysisk aktivitet under eller etter kreftbehandling (31). I USA har ACSM lenge hatt fokus på «Exercise is Medicine», med mål om å få fysisk aktivitet inn som en del av kreftbehandlingen (25). De foreslår tre steg som onkologer/klinikere kan bruke i konsultasjoner med kreftoverlevere (figur 2) (32): • «Assess»: spør: «Er du fysisk aktiv»? «Hvordan spiser du?» «Røyker du?» • «Advice»: informere om anbefalingene.

• «Refer»: henvise: Hvis trening ikke er trygt eller onkologen er usikker opprettes kontakt med annet helsepersonell som kan utrede eller følge opp pasienten. Videre henvises personen til aktuelle tilbud, avhengig av helsesituasjon, behov og preferanser. Onkologer skal ikke nødvendigvis ha ansvar for livsstilsendring blant kreftoverlevere, men de kan bidra til å sette fokus på det gjennom å informere om de generelle anbefalingene for livsstil, samt henvise videre til tilbud/annet relevant helsepersonell ved behov. OPPSUMMERING Mange kreftoverlevere møter ikke anbefalinger for fysisk aktivitet, røyk og kosthold. På grunn av risiko for fysiske og psykososiale helseproblemer, og seneffekter som overvekt, hjerte-

karsykdommer, lymfødem og fatigue er det spesielt gode grunner for at nettopp kreftoverlevere bør være fysisk aktive, ha et sunt kosthold og ikke røyke. Å systematisk informere om anbefalinger for en sunn livsstil under og etter behandling, og tilby oppfølging for de som trenger det kan gjøre det lettere for kreftoverlevere å bedre livsstilen.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

ONKONYTT • NR 2 // 2021

TIL BEHANDLING AV ALK+ NSCLC Lorviqua er indisert som monoterapi til behandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv avansert ikke småcellet lungekreft (NSCLC) der sykdommen har progrediert etter alektinib eller ceritinib som første behandling med ALK-tyrosinkinasehemmer (TKI) eller krizotinib og minst 1 annen ALK-TKI1.

Lorviqua ble på Beslutningsforums møte den 14. desember 2020 besluttet innført til behandling av pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre – eller senere behandlingslinjer med oppstart 15. januar 20212 Utvalgt sikkerhetsinformasjon LORVIQUA® (lorlatinib): L01XE44, filmdrasjerte tabletter (25mg og 100mg). Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer. Vær oppmerksom på følgende før og under behandling: Hyperlipidemi, CNS effekter, atrioventrikulær blokk, reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon, økning i lipase og amylase, interstitiell lungesykdom/pneumonitt. Forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner da CNS-påvirkning kan forekomme. Dosering: Den anbefalte dosen er 100 mg lorlatinib oralt én gang daglig, så lenge pasienten har klinisk nytte av behandlingen, uten at det oppstår uakseptabel toksisitet. Dosejusteringer kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Se mer info i SPC

Bivirkninger:

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E44 Filmdrasjerte tabletter, 25 mg og 100 mg Indikasjoner: Monoterapi til behandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv avansert ikke småcellet lungekreft (NSCLC) der sykdommen har progrediert etter alektinib eller ceritinib som første behandling med ALK-tyrosinkinasehemmer (TKI) eller krizotinib og minst 1 annen ALK-TKI. Dosering: Behandling bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Anbefalt dose er 100 mg en gang daglig, så lenge pasienten har klinisk nytte, uten at uakseptabel toksisitet oppstår. Tablettene svelges hele, omtrent til samme tid hver dag, med eller uten mat (unngå grapefrukt/juice). Dosejustering kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet (Se SPC punkt 4.2 for utfyllende informasjon). Glemt dose skal ikke tas dersom det er <4 timer til neste dose. Lorviqua anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Redusert dose anbefales hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-/ CYP3A5-induktorer. Forsiktighetsregler: (Se SPC pkt 4.4) Potensielt alvorlige bivirkninger av behandlingen som krever overvåking, dosejustering / seponering eller behandling er rapportert. Vær spesielt oppmerksom på tegn på Hyperlipidemi (S-kolesterol og triglyserider), Effekter på CNS (omfatter psykotiske effekter og endringer i kognisjon, humør, mental tilstand eller tale), AV-blokk (Forlenget PR-intervall og AV-blokk), Reduksjon i LVEF(spes. ved sykdommer som kan påvirke LVEF, ved risiko for hjertesykdom og ved utvikling tegn/symptomer på hjertesykdom), Økning i lipase og amylase (Risiko for pankreatitt) og Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt (evalueres omgående ved forverring av respirasjonssymptomer f.eks. dyspné, hoste og feber). Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning. Forsiktighet må utvises, da CNS-påvirkning kan forekomme. Interaksjoner: Lorlatinib metaboliseres primært via CYP3A4 og UGT1A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4/CYP3A5-induktorer er kontraindisert. Samtidig bruk med sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere og grapefrukt kan øke plasmakonsentrasjonen av lorlatinib skal unngås. Dersom en sterk hemmer må gis samtidig anbefales dosereduksjon av lorlatinib. Lorlatinib er både en hemmer og en induktor av CYP3A4-/CYP3A5 med induksjon som nettoeffekt in vivo. Samtidig bruk av lorlatinib med CYP3A4-/CYP3A5-substrater med lav terapeutisk indeks bør derfor unngås. Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk med legemidler som interagerer med: CYP2C9, CYP2B6, UGT1A1, P-gp (systemisk og i mage-tarmkanalen), BCRP (i mage-tarmkanalen), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 og OAT3 og human konstitutiv androstan-reseptor (CAR). (Se SPC, punkt 4.5 for ytterligere informasjon.) Graviditet, amming og fertilitet: (Se SPC pkt 4.6) Kan forårsake fosterskader, utskilles i morsmelk og påvirke fertilitet, inkludert hos menn. Under behandling og i en etterfølgende periode på 35 dager skal kvinner som er/risikerer å bli gravide eller ammer bruke ikke hormonell prevensjon, alternativt samtidig bruk med kondom. Mannlige pasienter med fertile eller gravide kvinnelige partnere skal under behandling og i 14 uker etter siste dose bruke kondom. Bivirkninger: De hyppigst rapporterte bivirkningene er hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, ødem, perifer nevropati, kognitive effekter, fatigue, vektøkning, artralgi, stemningseffekter og diaré.

PP-LQA-NOR-0024

C Lorviqua «Pfizer»

Organklasse

Bivirkning

Blod/lymfe Svært vanlige

Anemi

Gastrointestinale Svært vanlige

Diaré, forstoppelse, kvalme

Generelle Svært vanlige

Fatigue, ødem

Hud Svært vanlige

Utslett

Luftveier Vanlige

Pneumonitt

Muskel-skjelettsystemet Svært vanlige

Artralgi, myalgi

Nevrologiske Svært vanlige Vanlige

Hodepine, kognitive effekter, perifer nevropati Effekt på taleevnen

Psykiske Svært vanlige Vanlige

Stemningseffekter Psykotiske effekter, endringer i mental tilstand

Stoffskifte/ernæring Svært vanlige

Hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi

Undersøkelser Svært vanlige Mindre vanlige

Økt amylase, økt lipase, økt vekt Forlenget PR-intervall i EKG

Øye Svært vanlige

Synsforstyrrelse Sist endret: 26.03.2020 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 02.04.2020

Styrke

Pakning Varenr.

Refusjon2 Byttegruppe

Pris (kr)3

R.gr.4

25 mg

90 stk. (blister) 406435

70161,30

100 mg

30 stk. (blister) 169944

H-resept -

70161,30

2 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 3 Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne*. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 4 Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Mer informasjon om Lorviqua finnes i Felleskatalogen eller på Pfizer sine hjemmesider på https://www.pfizer.no/helsepersonell/legemiddel/lorviqua. Ved å scanne QR koden tas du direkte til Pfizer sine hjemmesider. OBS - kun for helsepersonell Referanser: 1. Lorviqua SPC, 9. mars 2021 2. https://nyemetoder.no/Documents/Beslutninger/Beslutningsforum%2014122020_Protokoll.pdf, lest 05.01.2021

NÅ

INNFØRT I 1. LINJE ▼ VENCLYXTO i kombinasjon med et anti-

CD20-antistoff innføres til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet KLL, når det foreligger:

• 17p-delesjon/TP53-mutasjon, og/eller • 11q-delesjon INDIKASJON • I kombinasjon med obinutuzumab, til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL).2 VENCLYXTO i kombinasjon med et anti-CD20-antistoff i 1. linjebehandling er kun 1-års behandling.2 Det betyr: • Forutsigbart og sannsynlig gunstig kostnadsbilde for helseforetakene3 • Frihet fra behandling for pasienten sammenlignet med kontinuerlig behandling4

Utvalgt produkt- og sikkerhetsinformasjon for VENCLYXTO2 Sikkerhetsinformasjon

Kontraindikasjoner: Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere ved oppstart og under dosetitreringsfasen. Samtidig bruk av preparater som inneholder johannesurt. Tumorlysesyndrom: Det er risiko for tumorlysesyndrom (TLS) de første 5 ukene (dosetitreringsfasen). For informasjon om profylakse og monitorering, se preparatomtalen. Nøytropeni: Nøytropeni grad 3 eller 4 er rapportert. Fullstendig blodtelling bør utføres gjennom hele behandlingsperioden. Infeksjoner: Alvorlige infeksjoner, inkl. sepsis med dødelig utfall, er rapportert. Nøye overvåking kreves. Vanligste bivirkninger (≥ 20 %): Nøytropeni, diaré og øvre luftveisinfeksjoner.

Dosering

Startdosen er 20 mg én gang daglig i 7 dager. Dosen skal økes gradvis i 5 uker opp til daglig dose på 400 mg (uke 2: 50 mg/dag, uke 3: 100 mg/dag, uke 4: 200 mg/dag, fra og med uke 5: 400 mg/dag). For mer informasjon om dosering og kombinasjon med obinutuzumab, se pkt. 4.2 i preparatomtalen. VENCLYXTO forskrives på H-resept. Det er inngått en prisavtale med Sykehusinnkjøp HF (LIS anbud 2007 Onkologi), hvor VENCLYXTO er rangert først. Pakninger og priser: 10 mg: 14 stk. kr 7612,50; 50 mg: 7 stk. kr 6347,10; 100 mg: 7 stk. kr 6347,10; 14 stk. kr 12657,90; 112 stk. kr 78747,40. Reseptgruppe C For utfyllende informasjon om indikasjoner, dosering, kontraindikasjoner, interaksjoner, forsiktighetsregler, bivirkninger, pris og refusjon se Felleskatalogen. Referanser: 1. https://nyemetoder.no/metoder/venetoklaks-venclyxto-indikasjon-v metodevurdering. Lesedato 15.06.2021 2. VENCLYXTO SPC datert 19.05.2021, avsnitt 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 og 4.8. 3. https://nyemetoder.no/Documents/Rapporter/ID2019_100_Venetoklaks_Venclyxto%20ved%20tidligere%20ubehandlet%20KLL%20-%20hurtig%20HTA%20-%20offentlig%20ve.pdf. Lesedato 15.06.2021. 4. Ibrutinib SPC avsnitt 4.2. Lesedato 15.06.2021.

NO-VNCCLL-210060 V1.0 juni/2021. THAU

Pris og refusjon

KLINIKK

Kosthold og forebygging av kreft Totalt kan omlag 5% av alle krefttilfeller forebygges gjennom et sunt kosthold. Risikoen for tarmkreft påvirkes i særlig stor grad av kostholdet vårt. Flere komponenter i kostholdet kan tenkes å ha direkte innvirkning på kreftutviklingen, enten ved å ha forebyggende eller kreftfremkallende effekter. I tillegg kan kostholdet påvirke kreftrisikoen indirekte via dets påvirkning på overvekt og fedme - kjente risikofaktorer for kreft. Overordnet viser de nasjonale kostrådene vei for kreftvennlige spisevaner.

HVORDAN UNDERSØKES KOSTHOLD OG KREFTRISIKO? HVILKE KREFTFORMER PÅVIRKES AV KOST? unnskap om hvordan kost holdet påvirker kreftrisiko skapes i det vitenskapelige samfunnet gjennom systematiske kunnskapsoppsummeringer. Disse kombinerer bevis fra epidemiologiske, kliniske og mekanistiske studier, som alle er nødvendige for å konkludere om en årsakssammenheng. Den gylne standarden i medisinske studier, det randomiserte kontrollerte forsøket, er ofte enten uetisk eller et umulig alternativ når man studerer kosthold og kreft. Derfor oppnås bevis om årsakssammenheng mellom kosthold og kreftforekomst best fra kunnskapsoppsummeringer. Lengst fremme på dette området er World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research (WCRF/AICR) som kontinuerlig oppdaterer sine systematiske kunnskapsoppsummeringer for ulike kreftformer ved hjelp av et fremragende team av forskere.

K PAULA BERSTAD Forsker Kreftregisteret

ANE SØRLIE KVÆRNER Postdoktorstipendiat Kreftregisteret

Bevis for sammenheng som klassifiseres som ‘overbevisende’ eller ‘sannsynlig’ gir grunnlag for anbefalinger (1). Kreftformen som ifølge de syste matiske kunnskapsoppsummeringene i aller størst grad er påvirket av kostholdet er kreft i tykk- og ende tarmen. Totalt kan nesten halvparten av tarmkreftforekomsten tilskrives modifiserbare levevaner, hvorav kostholdet er en viktig del (Figur 1). Ulike kostfaktorer er også til en viss grad satt i sammenheng med risikoen for kreft i andre fordøyelsesorganer, samt bryst, lunge og blære. I tillegg kommer den indirekte påvirkningen av kostholdet via overvekt og fedme. MAT SOM ØKER KREFTRISIKOEN Den mest betydningsfulle kreftfremkallende komponenten i kostholdet er alkohol. I følge WCRF/AICR er det overbevisende dokumentasjon for at alkohol øker risikoen for kreft, spesielt i øvre fordøyelsesorganer som munn, svelg,

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Sosiodemografiske faktorer

Medisinske faktorer

Kostfaktorer

Risiko for tarmkreft

Livsstilsfaktorer

Figur 1. Risiko- og beskyttende faktorer for tarmkreft. Figuren viser sentrale sosiodemografiske-, medisinske-, livsstil- og kostrelaterte faktorer som er knyttet opp mot økt (røde piler) og redusert (grønne piler) risiko for tarmkreft. Mens fargen og størrelsen på pilene langs y-aksen sier noe om henholdsvis retning og størrelse på effektestimatene, angir stolpenes innhold grad av vitenskapelig dokumentasjon (overbevisende (full farge, ingen skravering) versus sannsynlig sammenheng (dempet farge, skravering)). Datagrunnlaget i figuren bygger på Brenners arbeider (13), oppdatert med informasjon fra the Continuous Update project (CUP) on Diet, nutrition, physical activity and colorectal cancer from WCRF/AICR (14).

strupehode og spiserør, men også lever og tarm (1). Høykonsumenter av alkohol er vist å ha 30% høyere risiko for brystkreft (2) og 10-30% høyere risiko for tarmkreft (3) enn de som ikke konsumerer alkohol. Relatert til dette er det anslått at 16% av brystkreftforekomsten og 10% av tarmkreftforekomsten kan tilskrives et for høyt alkoholkonsum (4). Det finnes ingen trygg nedre grense for hva som anses å være et akseptabelt alkoholinntak med tanke på kreftrisiko. Anbefalingen går derfor ut på å ikke drikke alkohol, supplert med at hvis man først gjør det, bør inntaket begrenses til to enheter per

ONKONYTT • NR 2 // 2021

dag for menn og en enhet per dag for kvinner (5). Med rødt kjøtt menes kjøtt fra storfe, gris, sau og geit. Med bearbeidet kjøtt menes kjøtt som er saltet, røkt eller behandlet med for eksempel nitritt, som bacon, pølser, påleggskjøtt eller kjøttdeig som er tilsatt salt. Disse kjøttypene har fått mye oppmerksomhet som kreftfremkallende matvarer. Dette skyldes den økte risikoen for tarmkreft som er observert ved høye inntaksnivåer av disse matvarene. Kreft i andre organer er muligens også påvirket av kjøttinntaket, men

her er det behov for mer forskning for å kunne konkludere. Hva som gjør rødt og bearbeidet kjøtt kreftfremkallende er et pågående forskningstema. Flere mekanismer har blitt foreslått, og omfatter både stoffer som er naturlig forekommende i kjøttet (som hemjern), men også stoffer tilsatt industrielt eller dannet i forbindelse med tilberedning på eget kjøkken (som polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) og heterosykliske aminer (HCA) dannet ved høy steketemperatur). De ulike stoffene er antatt å virke kreftfremkallende via ulike mekanismer, blant annet ved å øke

KLINIKK

inflammasjon og oksidativt stress i tarmen, men også via interaksjoner med tarmfloraen. I de nasjonale kostrådene anbefales det et maksimalt inntak av rødt og bearbeidet kjøtt på totalt 500 gram per uke på grunn av risiko for tarmkreft (5). WCRF/ AICR anbefaler å spise kun moderate mengder rødt kjøtt, og spise lite, om noe bearbeidet kjøtt. Økning i risikoen for tarmkreft er estimert til ca. 16% per 50 grams økning i det daglige inntaket av bearbeidet kjøtt (6). Inntak av fisk er ikke vist å påvirke kreftrisikoen, om noe er det antatt å ha beskyttende effekter. Å ha en god balanse mellom energiinntaket og –forbruket er en essensiell del av et kreftbeskyttende kosthold. Per i dag er overvekt og fedme forbundet med økt risiko for hele 13 kreftformer, nærmere bestemt kreft i tykk- og endetarm, livmor, eggstokk, spiserør, bryst, nyre, magesekk, galleblære, lever, bukspyttkjertel, skjoldbrusk og myelomatose (7). I følge WCRF/AICR kan et høyt inntak av fiberholdige matvarer, et middelhavslignende kostholdsmønster, samt fysisk aktivitet beskytte mot utvikling av overvekt og fedme. Et høyt inntak av sukkerholdige leskedrikker og høy skjermtid ser derimot ut til å øke risikoen for overvekt og fedme (1).

MAT SOM REDUSERER KREFTRISIKOEN Kosthold som gir den beste beskyttelsen mot kreft er hoved sakelig plantebaserte. De inneholder rikelig med frukt, bær, grønnsaker og fullkorn, og begrensede mengder bearbeidet og rødt kjøtt, tilsatt sukker og energitette matvarer. I tillegg er energiinntaket i balanse med energiforbruket. Fiberholdige matvarer og fullkorn er vist å redusere risikoen for tarm kreft. Ved en 90 grams økning i det daglige inntaket av fullkorn, som representerer den anbefalte mengden, reduseres risikoen for tarmkreft med 13%. Denne mengden fullkorn kan man for eksempel få fra fem skriver grovt brød eller en porsjon havregrøt og en porsjon fullkornspasta til sammen. Fiber fra kornprodukter er vist å være mer beskyttende mot tarmkreft enn fiber fra frukt og grønnsaker (8). Frukt, bær og grønnsaker er rike på fytokjemikalier og andre komponenter som i mekanistiske studier virker beskyttende mot kreftutvikling. Selv om det er funnet lite bevis for en beskyttende sammenheng mellom inntak av enkelte frukt- og grønnsaksgrupper og kreft, er det ingen tvil om at et generelt plantebasert kosthold er gunstig når det kommer til å forebygge kreftsykdom (1).

Meieriprodukter er vist å beskytte mot tarmkreft og muligens også brystkreft. Kalsiumtilskudd er også forbundet med redusert risiko for tarmkreft (1). En 400 grams økning i det daglige inntaket av meieriprodukter er forbundet med 13% redusert risiko for tarmkreft. Den beskyttende sammenhengen er sterkere for melk enn for ost (6). Amming er vist å beskytte mor mot brystkreft. Videre vil det å bli ammet beskytte barnet mot overvekt senere i livet. Som følge av dette inngår amming som en del av kostrådene for å forebygge kreft (1). KOSTTILSKUDD, PESTICIDER, AKRYLAMID, KUNSTIGE SØTNINGSMIDLER OG SOYA På generelt grunnlag anbefales det å ikke bruke kosttilskudd. Med unntak av kalsiumtilskudd som er vist å ha en beskyttende effekt mot tarmkreft, er tilskudd ikke vist å redusere kreftrisikoen (om noe ser enkelte kosttilskudd, som tilskudd av vitamin A, ut til å øke risikoen for enkelte kreftformer) (9). Det har vært en bekymring for at det er rester av pesticider i plantebaserte matvarer og at dette kan medføre økt kreftrisiko. Til tross for at International Agency for Research on Cancer (IACR) har klassifisert glyfosat - mest kjent som ugressmiddelet

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Roundup, i gruppen over sannsynlig karsinogene stoffer for mennesker (10), er det ikke funnet bevis for at det er betydningsfulle rester av hverken glyfosat eller andre plantevernmidler i norsk mat. Akrylamid formes naturlig i stivelses rike matvarer som varmes opp under høye temperaturer, som brød og poteter. IARC plasserer akrylamid i samme gruppe av sannsynlig karsinogene stoffer for mennesker som glyfosat (10). Mørkebrun til svart ristet toast og brente pommes frites er dermed å fraråde med tanke på å oppnå en lavest mulig risiko for kreft. Kunstige søtningsmidler er ikke vist å være kreftfremkallende i større befolkningsstudier. Soyaprodukter er rike på fytoøstrogener, som har milde østrogenlignende egenskaper. Soyaprodukter har dermed vært mye forsket på med tanke på mulig beskyttende effekter på brystkreft. Til tross for mye forskningsaktivitet på dette området har man ikke klart å vise at fytoøstrogener beskytter mot kreft. HJELPER DET Å ENDRE KOSTHOLDET? Foreløpige observasjoner vi har gjort på Kreftregisteret med utgangspunkt i en svensk befolkningsstudie antyder at forekomsten av livsstilsrelaterte

ONKONYTT • NR 2 // 2021

kreftsykdommer i voksen alder påvirkes av endringer i levevaner gjort over en 12-årsperiode (11). Videre observerte vi en reduksjon i kreftforekomst i langtidsoppfølgingen av Oslo-undersøkelsen, en randomisert kontrollert studie gjennomført tidlig på 1970-tallet. Her fant vi at gruppen som la om til et mer hjertevennlig kosthold, hvor flere også sluttet å røyke, ble diagnostisert med kreft senere i livet sammenlignet med de som ikke gjorde livsstilsendringer (12). Samlet tyder dette på at omlegging av livsstilen i voksen alder sannsynligvis medfører en reduksjon i kreftrisikoen.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

OPPSUMMERING Kosthold som gir den beste beskyttelsen mot kreft er hoved sakelig plantebaserte, inneholder rikelig med fullkorn, moderate mengder meieriprodukter og kun begrensede mengder, om noe alkohol og bearbeidet og rødt kjøtt. Videre er opprettholdelse av en god balanse mellom energiinntaket og energiforbruket viktig for å forebygge overvekt og fedme. Foreløpige studier tyder på at livsstilsendringer i voksen alder har potensiale for å redusere kreftrisikoen.

Tagrisso «AstraZeneca» C Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E35

H TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg og 80 mg: Hver tablett inneh.: Osimertinib (som mesilat) 40 mg, resp. 80 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E

171), gult, rødt og sort jernoksid (E 172).

Indikasjoner: Som monoterapi til førstelinjebehandling hos voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR). Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC. Dosering: Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 80 mg 1 gang daglig til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår. Doseavbrudd og/eller dosereduksjon kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Hvis dosereduksjon er nødvendig, bør dosen reduseres til 40 mg 1 gang daglig. Anbefalte dosejusteringer: Målorgan

Bivirkning1

Dosejustering

Lunge

Interstitiell lungesykdom (ILS)/ pneumonitt

Osimertinib seponeres

Hjerte

QTC-intervall >500 msek ved minst 2 separate EKG

Hold tilbake osimertinib inntil QTC- intervallet er <481 msek eller bedring til baseline, hvis QTC-baseline var ≥481 msek. Start deretter opp med redusert dose (40 mg)

Forlengelse av QTC-intervallet med tegn/symptomer på alvorlig arytmi

Osimertinib seponeres permanent

Bivirkninger grad ≥3

Hold tilbake osimertinib i opptil 3 uker

Dersom bivirkninger av grad ≥3 forbedres til grad 0-2 etter tilbakeholdelse av osimertinib i opptil 3 uker

Osimertinib kan gjenopptas med samme (80 mg) eller lavere (40 mg) dose

Bivirkninger av grad ≥3 som ikke bedres til grad 0-2 etter tilbakeholdelse i opptil 3 uker

Osimertinib seponeres permanent

Andre

1 Gradert iht. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0. Glemt dose: Dosen skal tas med mindre neste dose skal tas innen 12 timer. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A eller B). Sikkerhet og effekt er ikke fastslått ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, og bruk anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Sikkerhet og effekt er ikke fastslått ved terminal nyresvikt (ClCR <15 ml/minutt (Cockcroft og Gault-ligningen)) eller hos pasienter som får dialysebehandling. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresvikt. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Administrering: Tas med eller uten mat til samme tid hver dag. Bør svelges hele med vann. Bør ikke tygges. Bør ikke knuses eller deles. Ved svelgeproblemer kan tabletten først løses opp i 50 ml vann uten kullsyre. Den skal slippes ned i vannet uten å knuses, røres til den er løst opp, og væsken skal drikkes umiddelbart. Glasset bør fylles halvt opp igjen med vann for å sikre at det ikke ligger igjen rester, og deretter drikkes dette umiddelbart. Ingen andre væsker skal tilsettes. Dersom administrering via nesesonde er nødvendig, benyttes samme fremgangsmåte som ovenfor, men bruk et volum på 15 ml ved første dispersjon og 15 ml for skylling av rester. Volumet på totalt 30 ml bør administreres via nasogastrisk sonde med tilstrekkelige skyllinger med vann iht. produsentens instruksjoner. Dispersjonen og restene skal administreres i løpet av 30 minutter etter at tablettene er tilsatt vannet. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av johannesurt (prikkperikum). Forsiktighetsregler: Behandlingen bør initieres av lege med erfaring med kreftbehandling. Vurdering av EGFR-mutasjonsstatus: Når det vurderes behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC, er det nødvendig å fastslå positiv EGFR-mutasjonsstatus. En validert test bør utføres ved å bruke enten tumor-DNA fra en vevsprøve eller sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra en plasmaprøve. Kun robuste, pålitelige og sensitive tester, som er vist anvendbare for å bestemme EGFR-mutasjonsstatus i DNA fra tumor (fra en vevsprøve eller plasmaprøve), skal brukes. Interstitiell lungesykdom (ILS): Alvorlig, livstruende eller fatal ILS eller ILS-lignende bivirkninger er sett. Alle pasienter med akutt utbrudd og/eller uforklarlig forverring av lungesymptomer (dyspné, hoste, feber) bør vurderes nøye for å utelukke ILS. Behandlingen bør avbrytes i påvente av undersøkelse av disse symptomene. Ved ILS bør osimertinib seponeres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Reintroduksjon av osimertinibbehandling skal kun vurderes etter nøye avveining av individuell nytte og risiko. Stevens-Johnsons syndrom (SJS): Sjeldne tilfeller av SJS er rapportert. Før behandlingsoppstart skal pasienter informeres om tegn og symptomer på SJS. Ved tegn/symptomer som kan tyde på SJS, skal behandlingen avbrytes midlertidig eller seponeres umiddelbart. Forlengelse av QTC-intervall: Osimertinib gir forlengelse av QTC-intervallet, noe som gir økt risiko for ventrikulær takyarytmi (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Bruk bør om mulig unngås ved medfødt lang QT-syndrom. Jevnlig overvåkning med EKG og av elektrolytter bør vurderes ved kongestiv hjertesvikt, elektrolyttforstyrrelser og ved bruk av legemidler som forlenger QTC-inter vallet. Behandlingen bør holdes tilbake hos pasienter som utvikler et QTC-intervall >500 msek ved minst 2 separate EKG, inntil QTC-intervallet er <481 msek eller bedring til baseline hvis QTC-intervallet var ≥481 msek. Start deretter opp med redusert dose som beskrevet i tabell 1. Osimertinib bør seponeres permanent hos pasienter som utvikler forlenget QTC-intervall i kombinasjon med torsades de pointes, polymorfisk ventrikulær takyarytmi eller tegn/symptomer på alvorlig arytmi. Endringer i hjertekontraktilitet: Ved hjerterelaterte risikofaktorer og ved tilstander som kan påvirke LVEF bør hjertemonitorering vurderes, inkl. måling av LVEF ved baseline og under behandling. Hos pasienter som utvikler relevante hjertetegn/-symptomer under behandling bør hjertemonitorering vurderes, inkl. måling av LVEF. Keratitt: Ved tegn/symptomer på keratitt, slik som akutt eller forverret øyeinflammasjon, lakrimasjon, lyssensitivitet, tåkesyn, øyesmerter og/eller rødt øye, bør pasienten omgående henvises til oftalmolog. Alder og kroppsvekt: Eldre (>65 år) eller pasienter med lav kroppsvekt (<50 kg) kan ha økt risiko for å utvikle bivirkninger av grad ≥3. Tett oppfølging av disse pasientene anbefales. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Sterke CYP3A4-induktorer kan redusere eksponeringen for osimertinib. Det er anbefalt å unngå samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer. Moderate CYP3A4-induktorer kan også redusere eksponeringen for osimertinib og bør brukes med forsiktighet eller unngås hvis mulig. Det foreligger ikke tilgjengelige kliniske data for å kunne anbefale dosejustering. Osimertinib kan øke eksponeringen for BCRP- og P-gp-substrater. Osimertinib er en kompetitiv hemmer av BCRP-transportører. Pasienter som samtidig bruker legemidler med BCRP-avhengig distribusjon og lav terapeutisk indeks, bør overvåkes nøye for tegn på endret toleranse av det andre legemidlet som et resultat av økt eksponering. Pasienter som samtidig bruker legemidler med P-gp-avhengig distribusjon og med lav terapeutisk indeks (f.eks. digoksin, dabigatran, aliskiren), bør overvåkes nøye for tegn på endret toleranse av det andre legemidlet som et resultat av økt eksponering. Graviditet, amming og fertilitet: Fertile kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide. Kvinner anbefales å bruke sikker prevensjon i minst 2 måneder og menn i minst 4 måneder etter avsluttet behandling. Risiko for redusert eksponering for hormonelle prevensjonsmidler kan ikke utelukkes. Graviditet: Osimertinib kan gi fosterskade. Bør ikke brukes under graviditet med mindre klinisk tilstand krever det. Amming: Ukjent om osimertinib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling. Fertilitet: Ingen humane data. Dyrestudier viser effekt på reproduksjonsorganer hos hunner og hanner, og mulig påvirkning av fertilitet. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré, stomatitt. Hud: Kløe, neglerotbetennelse, tørr hud, utslett. Undersøkelser: Redusert antall blodplater, leukocytter, lymfocytter og nøytrofile. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Luftveier: Interstitiell lungesykdom. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hud: Erythema multiforme, kutan vaskulitt. Undersøkelser: Forlenget QTc-tid. Øye: Keratitt. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Stevens-Johnsons syndrom. Overdosering/Forgiftning: Behandling: Ved mistanke om overdose bør osimertinib seponeres og symptomatisk behandling igangsettes. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Osimertinib er en tyrosinkinasehemmer (TKI), en irreversibel hemmer av epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) med sensitiviserende mutasjoner (EGFRm) og TKI-resistent T790M-mutasjon. Absorpsjon: Tmax 6 timer. Absolutt biotilgjengelighet er 70%. Proteinbinding: 94,7%. Fordeling: Vd er 918 liter. Halveringstid: Terminal t1/2 er ca. 44 timer. Plasmaclearance er 14,3 liter/ time. Utskillelse: Etter en enkeltdose på 20 mg gjenfinnes 67,8% i feces (1,2% uomdannet), og 14,2% i urin (0,8% uomdannet). Pakninger og priser: 40 mg: 30 stk.1 (blister) kr 70431,60. 80 mg: 30 stk.1 (blister) kr 70431,60. Refusjon:1 H-resept: L01X E35_1. Osimertinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

AstraZeneca AS • AstraZeneca Nordic Fredrik Selmers vei 6 • Box 6050 Etterstad • 0601 Oslo • www.astrazeneca.no

NO-7515- 04-21- ONC

Sist endret: 27.10.2020. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 03.09.2020

For helsepersonell

TAGRISSO ER INNFØRT I BESLUTNINGSFORUM 1* og anbefalt i Handlingsprogrammet ved påvist aktiverende EGFR-mutasjon2**

Førstelinjebehandling med TAGRISSO® (osimertinib)

18.9 vs10.2

måneder median PFS

i gefitinib/erlotinib-armen (P<0.0001) i FLAURA-studien3 HR=0.46 (95% KI, 0.37-0.57)

TAGRISSO SOM MONOTERAPI ER INDISERT TIL4: • Førstelinjebehandling hos voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) • Behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC

UTHEVET SIKKERHETSINFORMASJON TAGRISSO (osimertinib)5 Når det vurderes bruk av TAGRISSO ved lokalavansert eller metastatisk NSCLC, er det viktig at positiv EGFRmutasjonsstatus fastslås. De fleste bivirkningene var av alvorlighetsgrad 1 eller 2. De vanligste bivirkningene var diaré (49 %) og utslett (47 %). Bivirkninger av grad 3 og grad 4 var på henholdsvis 9,7 % og 0,9 % i studiene. Alvorlig, livstruende eller fatal interstitiell lungesykdom (ILS) eller ILS-lignende bivirkninger er observert i kliniske studier. De fleste tilfellene ble bedret eller forsvant med behandlingsavbrudd. Sjeldne tilfeller av Steven-Johnson syndrom (SJS) er rapportert. Pasienter skal informeres om tegn på SJS. For mer sikkerhetsinformasjon, se felleskatalogtekst eller preparatomtalen. Referanser: 1. nyemetoder.no, møte 22. mars 2021 2.www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/lungekreft-mesoteliom-og-thymom-handlingsprogram (04/2021 20.utgave) 3.Godkjent preparatomtale for TAGRISSO®, 03.09.2020, pkt 5.1 4. Godkjent preparatomtale for TAGRISSO®, 03.09.2020, pkt 4.1 5. Godkjent preparatomtale for TAGRISSO®, 03.09.2020, pkt 4.8 *Innført som førsteinjebehandling hos voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) og hos voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC fra 1. mai 2021. **EGFR-TKI-behandling (osimertinib anbefales pga best effekt, alternativt afatinib, dakomitinib, erlotinib eller gefitinib) bør gis i første linje inntil progresjon (A).Osimertinib anbefales ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon.

KLINIKK

Trening og kreft At vi i det hele tatt snakker om trening og fysisk aktivitet i en kreftsetting, må kunne kalles et paradigmeskifte innen anbefalinger som blir gitt ved kreftsykdom. Ikke at man nødvendigvis skal trene som supermosjonister når man blir kreftsyk, men at det i dag anbefales aktivitet innenfor tålegrensen heller enn utelukkende ro og hvile er et stort skritt. Både nasjonalt og internasjonalt er det i dag flere kliniske studier som stadig gir bedre grunnlag for spesifikke anbefalinger ved ulike kreftsykdommer og -behandlinger. Parallelt etableres det ulike tilbud hvor pasienter kan få oppfølging og hjelp til trening, både i og utenfor sykehusene. Slik er det også her i Norge.

STATUS PÅ FELTET TRENING OG KREFT en senere tid har forskning dokumentert flere gunstige effekter av trening i alle deler av kreftforløpet. Trening kan være nyttig før behandling, så kalt «prehabilitering», for å forberede seg på det man skal gjennom. Studier har vist at trening kan forebygge flere bivirkninger og ivareta fysisk form under behandling. Og trening er også en selvsagt komponent i rehabiliteringen i etterkant av flere kreftformer.

D TORMOD SKOGSTAD NILSEN Forsker Institutt for fysisk prestasjonsevne, Norges idrettshøgskole

En årsak til at mange klinikere likevel har vært avventende med å anbefale trening og fysisk aktivitet til pasienter i kreftbehandling, kan ha vært knyttet til usikkerhet om dette har vært trygt eller ei. Dette med rette vil jeg si, for pasientene skal jo ofte gjennom tøffe runder med behandling. Skal man da trene i tillegg? Det er i hovedsak rapportert veldig få alvorlige hendelser i kliniske studier. I en metaanalyse som ble publisert i 2018, gjennomgikk vi litteraturen og undersøkte primært effekt av utholdenhetstrening på kardiorespiratorisk form i kreft setting.1 En annen hensikt med analysen var imidlertid å undersøke

om uønskede hendelser ble rapportert i studiene, og i så fall hvilke hendelser som hadde oppstått under treningen. Litt skuffende var det at kun 30 studier (63%) rapporterte at eventuelle uønskede hendelser ble registret, men til sammen ble det rapportert om 44 hendelser blant de 30 studiene. Dette var i hovedsak mindre alvorlige hendelser som svimmelhet, akutte skader som overtråkk og lignende, samt noen tilfeller av brystsmerter. Det ble imidlertid rapportert om én alvorlig hendelse: et akutt hjerteinfarkt hos en mann med prostatakreft som deltok i en treningsgruppe under pågående strålebehandling. Hendelsen inntraff tidlig i treningsperioden, rett etter den tredje treningsøkten. Det må likevel understrekes at det til sammen var data fra 3.632 deltakere i analysen, og kun denne ene alvorlige hendelsen ble rapportert. Siden metaanalysen vår har det blitt publisert en viktig studie som ble stoppet nettopp på grunn av høy forekomst av uønskede hendelser. TAST-studien, som ble ledet av Lene Thorsen ved Oslo universitetssykehus, var designet for å undersøke effekt av trening blant pasienter med testikkelkreft som ble behandlet

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

med cellegift.2 Etter planen skulle 94 deltakere inkluderes i studien, og disse skulle randomiseres enten til en treningsgruppe, som skulle trene en kombinasjon av utholdenhetstrening og styrketrening med instruktør, eller til en kontrollgruppe som fikk standardbehandling foruten informasjon om fysisk aktivitet. Studien ble imidlertid stoppet etter at 17 deltakere var inkludert (ni i intervensjonsgruppen og 8 i kontroll gruppen), siden to av deltakerne i treningsgruppen opplevde lunge emboli og en tredje fikk et akutt hjerteinfarkt. Forfatterne diskuterer at tromboemboliske hendelser er en kjent bivirkning ved cisplatinbasertcellegiftbehandling, og at høyintensiv utholdenhetstrening (intervalltrening) kan føre til at blodplatene lettere danner blod propper. Dette kan ha forsterket risikoen for slike hendelser ved cisplatin-behandling. Det er likevel vanskelig å konkludere på bakgrunn av denne studien da utvalget ble begrenset. Forfatterne peker på at andre treningsintervensjoner har vært gjennomført hos denne pasientgruppen uten uønskede hendelser, men hvor treningen har vært gjennomført med noe lavere intensitet. Dette kan være en pragmatisk tilnærming hvis pasienter ønsker å trene mens de står på slik behandling. HVILKE EFFEKTER KAN VI FORVENTE AV TRENING VED KREFTSYKDOM? Det er selvsagt et komplekst spørsmål som hadde krevd flere innlegg her for å besvare, med alle nyanser og forbehold som måtte inngått. Vi har

ONKONYTT • NR 2 // 2021

imidlertid belegg for å svare kort på noe: • Trening kan forebygge tap av fysisk funksjon under behandling, og kan føre til bedre funksjon etter behandling.3 - «Trening» har imidlertid spesifikke effekter, slik at trener man utholdenhet så påvirkes hjertet og utholdenheten i muskulaturen. Trener man styrke, er det muskelstyrken og i noe grad muskelmassen som påvirkes. - Ut fra forventede bivirkninger eller seneffekter av behandlingen, kan dette være nyttig å tenke på når vi skal gi råd til pasienter.

imidlertid også her å være små til moderate.5 - En Svensk trenings-studie blant kvinner som gjennomgikk behandling for brystkreft (OptiTrain-studien), viste imidlertid at det var kvinner som rapporterte de høyeste fatiguenivåene ved inklusjon som fikk størst utbytte av treningen.6 Det kan være nyttig å ha med i bakhodet når klinikere vurderer om pasienten skal anbefales trening eller ikke.

Vi kan derfor si at trening, generelt sett, syntes å være trygt i kreftsettinger, og at trening har effekt på klinisk relevante endepunkter. På bakgrunn • Trening påvirker livskvaliteten av dette har forskjellige organisasjoner til personer som gjennomgår publisert aktivitetsanbefalinger ved behandling for kreft. kreftsykdom. Sist ut var American - En omfattende gjennomgang av litteraturen peker på at livskvalitet College of Sport Science (ACSM), som samlet et internasjonalt ekspert er det endepunktet som oftest 4 panel fra feltet bak en felles uttalelse.3 rapporteres i studier på feltet. - Generelt er det godt kunnskaps Før det har også Oncology Society of grunnlag for å hevde at trening har Australia7 og en arbeidsgruppe under Cancer Care Ontario8 utviklet kliniske positiv effekt på livskvalitet,3 men det er likevel viktig å være klar retningslinjer for sine respektive over at effektstørrelsene som blir land. De ulike arbeidsgruppene beregnet i metaanalyser viser små har gjennomgått litteraturen på til moderate effekter.4 feltet og utarbeidet retningslinjer på bakgrunn av forskningen som er • Trening kan redusere omfanget av tilgjengelig. Anbefalingene er derfor kreftrelatert fatigue, og ser ut til å ganske like. I hovedsak anbefales være ett av de mer effektive tiltakene aktivitet opp til tålegrensen, og det vi kjenner til.5 oppfordres til å være fysisk aktiv i - Det er vanlig at pasienter samme omfang som i de generelle randomisert til treningsgruppene aktivitetsanbefalingene: enten rapporterer lavere nivåer av 150 minutter med lett til moderat fatigue sammenlignet med aktivitet per uke, eller 75 minutter pasienter i kontrollgruppene. med moderat til hard aktivitet per - Størrelsen på effektene som uke. ACSM legger i tillegg til at rapporteres av trening syntes styrketrening bør være med i planen, da flere behandlingsmodaliteter kan

KLINIKK

Aktiv mot kreft og Pusterom Visjonen til Aktiv mot kreft (aktivmotkreft.no) er at trening skal bli en naturlig del av kreftbehandlingen. For å få til det har stiftelsen Aktiv mot kreft tilrettelagt for trening både under og etter kreftbehandling på flere måter. Aktiv mot kreft gir forskningsmidler til studier på trening og kreft i Norge og i USA. Sammen med spesialhelsetjenesten har de etablert Pusterom (treningsrom) på flere norske sykehus. Her får pasient ene tilbud om veiledet trening både under behandlingen, og i en periode etter behandlingen. Ansatt i Pusterommene gir også nettbasert veiledning i form av Pusterommet Live. Etter tiden på Pusterommet er det viktig at pasientene finner et godt treningstilbud i sitt nærmiljø. Aktiv mot kreft, Norges Idrettshøgskole og Oslo Universitetssykehus etablerte i 2014 et deltidsstudium - Trening og Kreft ved Norges idretts høgskole. Studiet ble opprettet for å øke kunnskapen om trening for mennesker som har avsluttet kreftbehandling. De som tar utdanningen, blir AKTIVinstruktører. Å trene med en AKTIVinstruktør gjør det mulig for deg å komme i gang, eller fortsette trening under kyndig veiledning.

tære på muskelmassen, og foreslår styrketrening to ganger per uke. HVORDAN SKAL MAN SÅ GÅ FREM FOR Å FÅ TIL TRENING? Det er nok mange spørsmål som melder seg i tiden rundt en kreftdiagnose, og «hvordan skal jeg trene» er kanskje ikke det som ligger lengst frem i spørsmålsrekken. Men mange pasienter er interessert i hva

de kan gjøre selv, og da er trening ett av flere tiltak som bør trekkes frem. Da kan det være nyttig med et par huskeregler. • Litt er bedre enn ingenting. - Det er omtrent 30% av den voksne befolkningen i Norge som oppfyller anbefalingene for fysisk aktivitet,9 så sjansene er store for at personen dere snakker med ikke er så veldig fysisk aktiv. Det å få til 150 eller 75 minutter fysisk aktivitet per uke kan dermed være uoverkommelig. - Men det å få til noe kan ha stor verdi! Hvis vi ser til epidemiologiske studier, ser man som regel størst effekt på de harde endepunktene som mortalitet10 og forekomst av hjerte- og karsykdom11 hos respondenter som rapporterer litt trening. Noen studier finner noe tilleggseffekt av moderate mengder av trening, men den største forskjellen fra responderer som trener lite eller ingenting finner vi hos de som trener litt.

svare på mange kjente og ukjente problemstillinger. I tillegg foregår det mye erfaringsutveksling mellom deltakerne som bruker Pusterommene. - AKTIVinstruktører er fysioterapeuter, idrettsutdannede, og personlige trenere som har tatt en utdanning på høyere nivå, som har videreutdannet seg innen trening for personer som har gjennomgått kreftbehandling. Disse jobber blant annet i Frisklivssentraler, i kommunene, på treningssentre, på fysikalske institutter og andre relevante steder rundt om i landet.

• Noen er kanskje i overkant motiverte. Da må man kanskje heller holde litt tilbake. - Hvis man står foran et tøft behandlingsforløp, er det kanskje ikke tiden for «formtopping». Målet bør kanskje være at man skal begrense tapet av sin fysiske form? At man skal redusere risikoen for fatigue? Eller at man skal fylle tiden med aktiviteter som gir mestring og positive • Det finnes hjelp å få! Det er ganske opplevelser? gjennomgående i litteraturen at man - «Start low, progress slow» er et finner best treningseffekt i studier slagord som ofte gjentas når vi hvor deltakerne har fått oppfølging snakker om trening og kreft. Med av instruktør. dette menes at man bør legge - Stiftelsen Aktiv mot kreft jobber listen så pass lavt at deltakeren blant annet med å etablere mestrer utfordringene i starten, Pusterom, eller treningssentre, på og at man bruker lengre tid enn norske sykehus som har et visst normalt før treningsdosene økes. volum av pasienter med kreft - «Syngeterskel» og «snakketerskel» (Se faktaboks). kan være nyttige begreper å - På Pusterommene møter kjenne til hvis dere skal gi pasientene kvalifiserte råd om fysisk aktivitet. Når vi instruktører og personer i samme går en vanlig tur, kan vi gjøre situasjon. Instruktørene kan dette samtidig som synger

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

uten videre problemer. Men dette blir brått vanskelig hvis vi holder samme hastighet opp en bratt bakke. Da har vi kommet over «syngeterskelen». Hvis vi i tillegg øker tempoet noe, kan det fort bli vanskelig å snakke hele setninger uten opphold siden ventilasjonen øker. Da har vi passert «snakketerskelen». Hvis dere vurderer det som hensiktsmessig at pasientene bør trene med lav intensitet, kan dere introdusere «syngeterskelen». Hvis ikke pasienten bør trene med hard intensitet, kan nevne at hun/han bør kunne snakke hele setninger under turen. Men hvis dere mener at pasienten bør kunne «dra på litt», kan dere be henne/han dra på litt i bakkene, og gjerne bli så andpusten at hele setninger blir vanskelige. Intensitet over «snakketerskelen» tilsvarer omtrent sone 4-5 på Olympiatoppen sin intensitetsskala, og egner seg fint for intervalltrening.12 PÅGÅENDE STUDIER VED NIH Ved Norges idrettshøgskole (NIH) har vi jobbet med kreftrelatert forskning en god stund, som regel med hensikt å redusere bivirkninger og/ eller seneffekter etter ulike former for behandling. Dette arbeidet har blitt gjort i samarbeid med andre institusjoner med onkologisk kompetanse. For eksempel har vi et langvarig samarbeid med Nasjonal kometansetjeneste for seneffekter etter kreftbehandling, hvor Lene Thorsen har vært sentral siden doktorgradsarbeidet hennes tidlig på 2000-tallet. Siden dette, og på

ONKONYTT • NR 2 // 2021

bakgrunn av andre studier som har kommet til i senere tid, har vi etablert en egen forskningsgruppe på «Trening og kreft» ved NIH. Det er en uttalt målsetning at vi skal bidra med relevant forskning av høy kvalitet på dette feltet. Jeg kommer tilbake til noen pågående studier litt lengre nede. I tillegg til en forskningsstrategi, har vi siden våren 2014 også utdannet «AKTIVinstruktører». Som nevnt over, er dette fysioterapeuter, idrettsutdannende og personlige trenere (med studiepoenggivende utdanning) som har tatt ett av «Trening og kreft»-emnene på NIH. Vi tilbyr i dag to emner innen «Trening og kreft» på NIH: ett deltidsemne for ferdig utdannede som gir 5 studiepoeng, og et litt utvidet valgbart emne for NIH-studenter i femte semester på 10 studiepoeng. Målet er at deltakerne skal få økt kompetanse om trening etter kreftsykdom, og overordnet at vi får etablert et landsdekkende nettverk av trenere som innehar slik kompetanse. Sammen med stiftelsen Aktiv mot kreft, sertifiseres studenter som består emnet som «AKTIVinstruktører». Alle AKTIVinstruktører som ønsker det, kan registrere sine tilbud på nettsidene til Aktiv mot kreft (aktivmotkreft.no/aktivinstruktor). Her kan pasienter og andre finne en AKTIVinstruktør i nærheten av sitt hjemsted. Årlig uteksaminerer vi rundt 100 AKTIVinstruktører, så det kan ta noe tid før absolutt hele landet har tilstrekkelig dekning, men vi jobber med saken! Det pågår flere studier som omhandler trening og kreft ved NIH for tiden.

I noen er vi samarbeidspartnere i multisenterstudier, og andre er det vi som leder. Felles for alle studiene er at temaene omhandler effekt av trening og/eller fysisk aktivitet hos personer som har eller har hatt kreft. I det følgende vil jeg komme inn på studier som beskriver hvordan vi utnytter kapasitetene vi har tilgjengelig på NIH. Men det er likevel verdt å nevne at kolleger ved NIH også er involvert i PhysCan-studien som har vært presentert i Onkonytt tidligere, samt er arbeidspakkeledere og studie medarbeidere i PACS-studien hvor man blant annet kartlegger fysisk aktivitetsnivå og fysisk form blant unge barnekreftoverlevere. Vi har en rikholdig lab-park ved NIH, og er godt rustet for forskning innen mange felt. Fra fremragende treningsfasiliteter, til laboratorier for måling av kardiorespiratorisk form (maksimalt oksygenopptak) og muskelstyrke, via ulike mål på kroppssammensetning, lunge funksjons- og blodvolumsmålinger, til biomekanikk og bevegelsesanalyse. I tillegg har vi egne prøvetakningslaber for blod og vevsprøver (primært muskel- og fettbiopsier), med tilhørende laber for histologiske analyser samt proteinmålinger. Vi er med andre ord godt rustet til å besvare mange typer problemstillinger. MAGUS-studien ble initiert av fysioterapeut Merethe Lia Johansen, ved Kreftklinikken, avdeling for klinisk service ved OUS, og har også sterke bidrag fra Joakim Thorkildsen og Ola-Jacob Norum ved Avdeling for kreftortopedi også ved Radiumhospitalet, samt kollega

KLINIKK

Bilde 1: Ganganalyse på instrumentert tredemølle

Ola Eriksrud ved NIH. Hensikten med MAGUS-studien, som er en pilotstudie, er blant annet å kartlegge gangfunksjon og ulike mål for muskelstyrke hos personer som har vært operert for osteo- eller Ewing sarkom nær kneleddet og fått innsatt en kneprotese. Vi har også inkludert en frisk kontrollgruppe for å gi referanseverdier til observasjonene hos pasientene.

Bilde 2: Test av isokinetisk muskelstyrke i operert bein

dikotomiserte spørsmål som for eksempel om pasienten kan ta på sokker selv, uten at det kommer frem at det kanskje tar 15 minutter å få på sokken. Vi ønsket derfor å kartlegge deltakernes funksjon med objektive målemetoder.

I denne studien bruker vi refleks markører og spesielle kamera for å fange bevegelsene til deltakerne i detalj når analyserer gangfunksjonen Bakgrunnen for denne studien er at til deltakerne. I tillegg går deltakerne pasientene gjennomgår omfattede på en spesiell tredemølle som har kirurgiske inngrep med reseksjon av kraftsensorer under rullebåndet, eller kneleddet, samt tilhørende knokler «båndene» siden det er ett bånd for og muskelvev, og innsetting av hvert bein (bilde 1). På den måten innvendige proteser (tumorproteser kan vi både analysere leddbevegelsene, eller megaproteser). Til tross for samt beregne størrelsen på kreftene dette blir pasientenes funksjon ofte som påvirker deltakerne mens de går. beskrevet som fremragende i etterkant, På bakgrunn av dette kan vi beregne men da ofte basert på spørreskjema. muskelbruk mens deltakerne går på De mest brukte skjemaene har tredemøllen.

Vi måler også muskelstyrke i kneleddet og i ankelleddet. I tillegg til maksimal kraft, benytter vi styrkeapparater som tillater kraftmåling gjennom hele bevegelsesutslaget til de ulike leddene (bilde 2). Dette gir nyttig informasjon om hvor i bevegelsesbanen deltakerne utvikler maksimal kraft, og om det er enkelte deler av bevegelsesbanen som er mer utfordrende enn andre. Vi måler også hvor hurtig deltakerne utvikler kraft. Så kalt eksplosiv muskelstyrke er for eksempel helt avgjørende for å unngå fall hvis man skulle snuble. Datainnsamlingen i MAGUS-studien er ferdig, og vi jobber i disse dager med manuskripter. Studien er finansiert av Nasjonalkompetansetjeneste for sarkom. PROST100- studien bygger videre på PEPC-studien som var en randomisert

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

kontrollert studie hvor vi undersøkte om styrketrening kunne motvirke tap av muskelmasse som ofte sees ved hormonbehandling for prostatakreft. Resultatene viste at deltakerne i PEPC ble sterkere, men oppnådde kun marginal økning i muskelmasse, faktisk bare en tredjedel av det man kan forvente av menn i samme alder som ikke står på slik behandling. De uheldige endringene i kropps sammensetning som man ofte ser ved hormonbehandling (økt fettmasse og redusert muskelmasse) kan også øke risikoen for diabetes og andre livsstilssykdommer. I PROST100 ønsker vi å studere bakenforliggende mekanismer for dette. Vi inkluderer to grupper av menn med prostatakreft: en som står på hormonbehandling, og en gruppe som aldri har mottatt slik behandling. Vi måler muskelproteinomsetning, samt cellulære signalveier som bidrar til muskelproteinsyntese og -nedbryting ved å analysere muskelbiopsier tatt før og etter styrketrening. I tillegg undersøker vi om en styrketreningsøkt kan normalisere insulinsensitiviteten hos deltakerne. Dette gjør vi ved at deltakerne spiser en ganske stor porsjon med cornflakes og melk før vi tar blodprøver inntil to timer etter måltidet. Cornflakes gir tilnærmet lik blodsukker-respons som ved en glukosebelastningstest. Deretter gjennomfører deltakerne en styrketreningsøkt, før vi gjentar måltidet med påfølgende blodprøver. Denne studien ble rammet av nedstigning i forbindelse med pandemien, men vi er i gang med

ONKONYTT • NR 2 // 2021

rekruttering og inklusjon igjen nå. Uten om Lene Thorsen ved Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreft og Avdeling for klinisk service (OUS), er også Kjell Magne Russnes ved Onkologisk avdeling (OUS) sentral i denne studien. Studien ledes av Truls Raastad ved NIH, og er finansiert av Aktiv mot kreft. Den siste studien jeg vil trekke frem er The CAUSE. Her vil vi undersøke om trening kan påvirke ulike risikofaktorer for hjerte- og karsykdom hos kvinner som tidligere har blitt behandlet for brystkreft. Brystkreftoverlevere randomiseres enten til en treningsgruppe som skal trene utholdenhetstrening med instruktør i fem måneder eller til en kontrollgruppe. I denne studien ønsker vi også å undersøke om kvinner som har blitt behandlet for brystkreft tidligere får «normal» respons på treningen. Vi inkluderer derfor en tredje gruppe som består av kvinner i samme alder som aldri har hatt noen kreftdiagnose, som skal følge samme treningsopplegg som kvinnene i treningsgruppen. Alle deltakerne gjennomgår omfattende kartlegging av ulike risikofaktorer for hjerte- og karsykdom (blant annet kroppssammensetning, fysisk aktivitetsnivå, midjemål og ulike variabler fra blodprøvene), samt fysisk form (her mål to kardiorespiratorisk form), samt begrensende faktorer for kardiorespiratorisk form (lunge funksjon, ekkokardiografi, blodvolum og ulike variabler i muskelbiopsier). Denne studien ble startet høsten 2020, og intervensjonen vil pågå til og med høsten 2022. Studien er finansiert av Kreftforeningen og Aktiv mot kreft.

KONKLUSJON Alt i alt har vi kommet et godt stykke på vei, men det er fortsatt mange spørsmål som gjenstår. Men det er tilstrekkelig med holdepunkter for å anbefale trening og fysisk aktivitet, og vi håper at alle pasienter kan få tilbud om veiledning til dette i forbindelse med en kreftdiagnose. Videre forskning vil fortsette å undersøke gjennomførbarhet av trening i ulike kreftsettinger, og det verdt å trekke frem prehabiliteringsprosjektet ved AHUS som en nyvinning. Her har pasienter som skal opereres for kolorektal-kreft blitt møtt av et tverrfaglig opplegg i forkant av operasjon, hvor blant annet trening har inngått. Dette har igjen resultert i godt informerte og fornøyde pasienter, samt kortere liggetid. Om trening viser tilsvarende effekter i forbindelse med andre behandlingsmodaliteter gjenstår å se!

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

Cabometyx «kabozantinib» filmdrasjerte tabletter Reseptgruppe C Indikasjoner: Voksne: Som monoterapi ved behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) som førstelinjebehandling ved intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert RCC. Som monoterapi ved behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Monoterapi: 60 mg 1 gang daglig. Bør fortsettes så lenge klinisk nytte sees eller til uakseptabel toksisitet. Kombinasjon med nivolumab: 40 mg 1 gang daglig i kombinasjon med nivolumab i.v. enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke. Behandling fortsettes inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Se SPC for dosering av nivolumab. Dosejustering: Midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon kan være påkrevd ved mistenkte bivirkninger. Ved monoterapi anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. I kombinasjon med nivolumab anbefales først reduksjon til 20 mg/dag og deretter til 20 mg annenhver dag. Behandlingsavbrudd anbefales ved CTCAE grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet og ved ALAT/ASAT >3 x ULN, men ≤10 x ULN, uten samtidig total bilirubin ≥2 x ULN. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Spesielle pasientgrupper: Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Hepatotoksisitet: Unormale leverfunksjonstester er hyppig sett. Leverfunksjonstester anbefales før behandlingsstart, samt nøye regelmessig overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Overvåkning anbefales for tegn/symptomer på leverencefalopati. Perforeringer og fistler: Alvorlige GI-perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale sykdommer: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige GI-hendelser. Rask behandling, inkl. støttebehandling bør innføres. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: Kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye ved risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Komplikasjoner med sårtilheling: Er sett. Behandling bør stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi hvis mulig. Beslutning om å gjenoppta behandlingen bør baseres på vurdering av sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen, samt ved hypertensiv krise. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Behandling bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Seponeres ved ONJ. Palmar plantar erytrodysestisyndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte behandlingen. Kan gjenopptas med lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKGovervåkning og elektrolyttmåling bør vurderes. Tyreoideadysfunksjon: Måling av tyreoideafunksjonen anbefales ved baseline, samt nøye overvåkning for tegn/symptomer under hele behanlingen. Behandling iht. vanlig medisinsk praksis. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser er sett og tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives dette. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Skal opphøre under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Kan reduseres.

For mer informasjon, se Felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC) Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. Tlf.: 00 46 8 451 60 00. E-post: info.se@ipsen.com. Basert på SPC godkjent av SLV: 21.04.2021 Pakninger og priser per 26.05.2021: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Refusjon: H-resept: Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Dato: 28.05.2021.

CBZ-NO-000024 2021-06

Bivirkninger: Monoterapi: Svært vanlige: øvre abdominalsmerte, asteni, mukositt, perifert ødem, blødning, smerte i ekstremitet, hypoalbuminemi, Vanlige: dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, akneiform dermatitt, hyperkeratose, abscess, arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose, hepatisk encefalopati, proteinuri, hyperbilirubinemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi, økt ALP i blod, økt γ-GT. Ukjent: Hjerteinfarkt, arteriedisseksjon, cerebrovaskulær hendelse. Kombinasjon med nivolumab: Svært vanlige: hypertyreoidisme, feber, ødem, øvre luftveisinfeksjon, muskelskjelettsmerte, hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, økt alkalisk fosfatase, leukopeni, hyperkalsemi, hypoglykemi, økt total bilirubin, hypermagnesemi, hypernatremi, proteinuri. Vanlige: Eosinofili, binyreinsuffisiens, kolitt, gastritt, smerte, brystsmerte, atrieflimmer, takykardi, overfølsomhet (inkl. anafylaktisk reaksjon), pneumoni, trombose, hepatitt, pneumonitt, epistakse, pleuraeffusjon, artritt, nyresvikt, akutt nyreskade, tørre øyne, tåkesyn. Mindre vanlige: Autoimmun encefalitt, GuillanBarrés syndrom, myastenisk syndrom. Bivirkninger sett ved både monoterapi og i kombinasjon med nivolumab: Svært vanlige og vanlige: Anemi, trombocytopeni, hypotyreoidisme, abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, fatigue, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, hypertensjon, dysfoni, dyspné, hoste, dysgeusi, hodepine, svimmelhet, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt, redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT, lymfopeni, nøytropeni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet, alopesi, endret hårfarge, erytem, kløe, tørr hud, hyperglykemi, hyperkalemi, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, muskelkramper, lungeembolisme, artralgi, tinnitus, økte triglyserider, økt kolesterol, dehydrering, perifer nevropati.

TAKE CONTROL IN 1L mRCC N I VOLU MAB

CABOMETYX®

NIVOLUMAB

TKI

CPI

CABOMETYX® + NIVOLUMAB NOW APPROVED AND RECOMMENDED ACROSS ALL RISK GROUPS*1,3-5

Sep 2016

Apr 2016 March 2021

May 2018

2L monotherapy1

1L monotherapy1

Jan 2019

1L combination2

2L monotherapy2

(nivolumab + ipilimumab)

Recommended by international guidelines*5-7

Recommended by international guidelines*3-5

Recommended by international guidelines*5,7

(post VEGF-targeted therapy)

(intermediate- and poor-risk patients)

(post previous treatment)

*Recommended by ESMO, EAU and NCCN guidelines. 3-5

1. Cabometyx SmPC. ATC-nr.: L01X E26/felleskatalogen.no. 2. Nivolumab SmPC/felleskatalogen.no. 3. Bedke J, et al. Eur Urol 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.12.005 [Article in press]. 4. Curigliano G, et al, ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.016. 5. NCCN Evidence Blocks™ Version 2.2021 – February 2021. 6. Escudier B, et al. Ann Oncol. 2019; 30(5): 706–20. 7. Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on RCC 2020. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cellcarcinoma/. Accessed January 2021.

NIVOLUMAB

CBZ-NO-000024 2021-06

Indikasjoner Voksne: CABOMETYX® er indisert som monoterapi ved avansert nyrecellekarsinom – som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert nyrecellekarsinom.

KLINIKK

Fysisk aktivitet som en del av oppfølging etter gynekologisk kreft BAKGRUNN et er økende dokumentasjon på at fysisk aktivitet og systematisk trening tilpasset den enkelte pasient, har positive effekter under og etter kreftbehandling (1). Fysisk aktivitet kan blant annet bidra til mindre bivirkninger av behandlingen, mindre fatigue, bedre søvn, og bedre vektkontroll - faktorer som også er relatert til livskvalitet og sykdomsmestring. Dermed er det potensielt mange fordeler å hente fra et oppfølgingsopplegg som inkluderer fysisk aktivitet og livsstilsendring.

D BENEDIKTE WESTERN PhD stipendiat Institutt for Idrettsvitenskap og roppsøving, Universitetet i Agder K Epost: benedikte.western@uia.no

Studien Lifestyle and Empowerment Techniques in Survivorship of Gynecologic Oncology (LETSGO) skal teste en ny modell for oppfølging av kvinner med gynekologisk kreft. Målet med oppfølgingen er at pasientene skal få et individualisert tilbud med målrettet informasjon om kreftsykdommen og symptomer, slik at residiv oppdages og blir meldt raskt. I tillegg skal oppfølgingen ha fokus på viktigheten av en sunn livsstil, der fysisk aktivitet står sentralt, og skal gi pasientene verktøy som støtter opp under livsstilsendring. Fedme og insulinresistens er sentrale risikofaktorer for livmorkreft, men har også vært assosiert med dårligere prognose og død (2). Få kvinner rapporterer at de kjenner

til sammenhengen mellom livsstil og gynekologisk kreft. 9 av 10 kvinner oppgir for eksempel at deres gynekolog eller fastlege aldri har diskutert risikoen for livmorkreft med dem, tross tilstedeværelse av risikofaktorer som fedme (3). En nylig publisert oversiktsartikkel viste at kvinner med kreft i livmoren hadde høyere sannsynlighet for å dø av livsstilssykdommer som hjerte-karsykdom og annen kreft enn livmorkreften (2). Paradoksalt nok oppgir kun 3 av 10 livmorkreftpasienter at de har fått veiledning i forhold til livsstil. Her har kreftoppfølgingen et uutnyttet potensial til å redusere forekomsten av livsstilsrelaterte sykdommer og plager, og dermed bedre livskvalitet, helse og overlevelse blant disse kvinnene. Dagens kreftoppfølging, med rutinemessige kontroller hos lege, baserer seg mer på tradisjon enn evidens, og har ikke vist god effekt på livskvalitet eller kreftoverlevelse (4-6). En av årsakene er at tilbakefall ofte ikke oppdages før neste kontroll. Kun halvparten av pasienter med symptomatisk tilbakefall kontakter helsepersonell før neste oppfølgingstime (7). Dette gjør at man mister verdifull tid til å behandle kreften.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Studiens tidslinje. Deltakerne inkluderes etter avsluttet behandling, følges i 1-3 år og veksler mellom lege- og sykepleierkonsultasjoner.

STUDIEN Høsten 2019 startet inklusjonen til LETSGO, en multisenterstudie der ti norske sykehus deltar. Sørlandet Sykehuset Kristiansand, Akershus Universitetssykehus, Sykehuset i Vestfold, Stavanger Universitetssykehus og Universitets sykehuset i Nord-Norge deltar som intervensjonssykehus, mens Sørlandet Sykehus Arendal, Sykehuset i Østfold, Radiumhospitalet, St. Olavs Hospital og Nordlandssykehuset deltar som referansesykehus. Det skal inkluderes rundt 700 pasienter fordelt på de ti sykehusene innen vinteren 2021/22, og studien har per primo juni 2021 inkludert 379 deltakere. Kvinner med kreft i livmor, eggstokk, livmorhals, og vulva, som nylig har avsluttet behandling, får tilbud om å delta.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

På intervensjonssykehusene vil halvparten av legekontrollene erstattes av en sykepleier. Sannsynligheten for senskader eller residiv bestemmer varigheten på oppfølgingen, i motsetning til dagens oppfølging der alle pasienter følges like lenge. På denne måten blir antall legebesøk redusert, samt at kvinnene med svært lav risiko for residiv følges kortere enn de med mer alvorlig sykdomsbilde. De fem intervensjonssykehusene i LETSGO-studien har fokus på avstandsoppfølging. Via elektroniske pasient rapporterte utfall (ePRO) kan pasientene rapportere symptomer på tilbakefall hjemmefra og hyppigere enn vanlige kontroller, noe som har vist å kunne gi lengre overlevelse etter kreftbehandling (8, 9). Dette

gjøres gjennom vår LETSGO-app. Dersom svarene på de månedlige symptomspørsmålene utløser en «alarm» vil pasienten få beskjed om å ta kontakt med sin sykepleier eller behandler, i tillegg til at studieteamet blir varslet. LETSGO-appen skal også støtte oppunder livsstilsendring. I appen har deltakerne tilgang på bred informasjon om fysisk aktivitet med forslag, illustrasjoner og videoer, samt informasjon om røykeslutt og kosthold. Her legger pasientene inn sine individuelle mål for fysisk aktivitet, og de kan selv følge med på aktiviteten sin ved hjelp av en Garmin aktivitetsklokke. Aktivitetsklokken skal brukes hele studieperioden og synkroniseres med LETSGO-

KLINIKK

LETSGO-appen inneholder symptomspørsmål som besvares månedlig, informasjon om behandling, tilbakefall og senskader, veiledning for fysisk aktivitet og livsstilsendring, og individuelle mål.

appen. Kontrollgruppen vil følge dagens standardoppfølging med rutinemessige kontroller hos lege. Studiesykepleierne har fått opplæring i studiens fokusområder, deriblant teknikker for atferdsendring. Blant annet benytter de metoder fra motiverende intervju, og lager en plan for fysisk aktivitet sammen med pasienten. Planen utformes etter pasientens utgangspunkt, individuelle målsetninger, erfaringer og motivasjon. De vil også diskutere andre livsstilsfaktorer som røyking, kosthold, og seksuell helse. Biobankprøver tas ved 3, 12 og 36 måneder etter avsluttet behandling, og ved evt. tilbakefall. Med biobankprøvene ønsker vi blant annet å se om det er sammenheng mellom fysisk aktivitet og betennelses markører som kan påvirke livskvalitet. Helseøkonomiske analyser vil bli utført i etterkant av studien.

Det er gjort færre intervensjoner på livsstilsendring blant kvinner med gynekologisk kreft sammenlignet med andre kreftformer, som for eksempel brystkreft. Selv om bruk av avstandsoppfølging og teknologiske verktøy for livsstilsendring etter kreft har vist seg å være gjennomførbart, vet man mindre om effekten disse kan ha blant kvinner med gynekologisk kreft. Bruk av ePRO og færre rutinemessige kontroller hos lege betyr at pasientene må ta mer ansvar for sin egen helse. De må derfor få god informasjon om sannsynligheten for, og symptomer på tilbakefall, og hvilke senskader som kan oppstå. Dersom pasientene skal klare å gjennomføre en endring i livsstil må de uansett ta grep om egen helse, hvor helsepersonell blir mer en støtte og kilde til informasjon og råd. Dette krever selvfølgelig også at helsepersonell får god opplæring i atferdsendring, og at de innehar

kunnskap om hvorfor en sunnere livsstil vil være gunstig for pasientene. LETSGO-studien er en pragmatisk studie. For å kunne si noe om hvorvidt en slik oppfølging vil være mulig å integrere i helseforetakene, og dens samlede effekt på kvinner med gynekologisk kreft, har vi valgt å ha få eksklusjonskriterier slik at flest mulig pasienter kan inkluderes. Selv om disse pasientene kan være svært forskjellige med tanke på demografi og sykdomsforløp er tanken at sykepleierkonsultasjonene skal gi muligheten for mer individualisert oppfølging, med høy kvalitet - som fortsatt er like trygg som dagens oppfølging. Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

ONKONYTT • NR 2 // 2021

For helsepersonell

Ny webinarserie fra Roche

BIVIRKNINGER VED IMMUNTERAPI Diagnostisering og behandling

Immunterapi tolereres vanligvis godt, men har potensielt bivirkninger, som i noen tilfeller kan bli alvorlige og dermed kreve rask diagnostisering og behandling. Det er derfor viktig å ha god innsikt i hvilke bivirkninger som kan oppstå i de ulike organsystemene samt diagnostisering og behandling av disse. Roche har i samarbeid med programkomite og fagmiljø på ulike sykehus utarbeidet flere webinarmoduler som alle har en varighet på ca.15 minutter. Du vil her få en gjennomgang på diagnostisering og behandling av bivirkninger som kan oppstå ved behandling med immunterapi.

Se rochehelse.no

KLINIKK

Hvordan påvirker ulik treningsintensitet fysisk form blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling? Dette spørsmålet ble blant annet undersøkt i en ph.d-studie forsvart i november 2020 ved Universitetet i Agder. Studien var del av en stor randomisert treningsintervensjonsstudie (The Phys-Can study) som ble gjennomført ved tre ulike sykehus i Sverige fra 2015 til 2018 (pasientene følges også opp i 10 år).

BAKGRUNN orbedringer innen diagnostisering og kreft behandling har økt overlevelses raten for personer som får kreft1 noe som gjør at vi stadig får flere personer som lever med redusert fysisk funksjon og livskvalitet som følge av ulike bivirkninger av kreft og/ eller kreftbehandlingen2. Kreftrelatert fatigue er en vanlig bivirkning, og det rapporteres at 30-60% opplever moderat til alvorlig fatigue under behandlingsperioden3. Sammenlignet med friske personer ser man at personer med en nåværende eller tidligere kreftdiagnose generelt har dårligere kardiorespiratorisk form4-8, som igjen er en viktig pekepinn på helsetilstanden uansett om man har kreft eller ikke4,9-11. Maksimalt oksygenopptak (VO2 maks) er et godt mål på kardiorespiratorisk form (heretter omtalt som «fysisk form»)12 og en slik test kan brukes til å undersøke den fysisk formen

F ANN CHRISTIN HELGESEN BJØRKE Universitetslektor Institutt for idrettsvitenskap og kroppsøving, Universitetet i Agder

før, under og/eller etter behandling for kreft. Ved en maks-test går testpersonen på en tredemølle (evt sykler på ergometersykkel) med gradvis økende belastning helt til han ikke klarer mer, samtidig som han puster gjennom en maske. Konsentrasjonen av oksygen og karbondioksid i luften som inhaleres og utåndes av personen blir samtidig registrert. Det er begrenset kunnskap om hvordan kriteriene ofte brukt blant friske personer for å verifisere at en slik test er gjennomført til «maksimalt», altså at pasientent har klart å yte sitt ytterste på tredemøllen, «til utmattelse» fungerer blant kreftpasienter. Det kan være ulike faktorer som gjør testingen annerledes blant personer som nylig har fått en kreftdiagnose. Internasjonalt anbefales pasienter med kreft å trene utholdenhet på minst moderat intensitet tre ganger pr uke og/eller to økter med styrketrening på moderat intensitet, og generelt være

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Figur 1. Forest plot som viser hver enkelt studies effektstørrelse av trening sammenlignet med ikke-trening (kontroll), på fysisk form (maks). Effektstørrelsene (Hedges’ g) blir presentert med 95% konfidensintervall18.

så fysisk aktive som de får til, både før, under og etter kreftbehandling13. Det er likevel mangel på individuelt tilpassede treningsanbefalinger, altså hvor ofte man bør trene (F for frekvens), hvilken intensitet (I), varighet (T for tid) og type (T) trening/aktivitet (et samlebegrep på disse fire er «FITT-faktorene») man bør foreskrive til kreftpasienter med forskjellige medisinske behandlinger og i ulike stadier av behandlingsforløpet13-17. MÅLENE MED PHD-STUDIEN Et mål var å undersøke kriterier for å kunne bekrefte at en VO2 maks-test var blitt gjennomført til «maksimal utmattelse». Dette med hensikt om å kunne bidra i arbeidet med å gi testpersonell bedre verktøy når de skal vurdere fysisk form blant personer

ONKONYTT • NR 2 // 2021

diagnostisert med kreft, ved bruk av en VO2 maks-test. Det overordnede målet med phd-studien var imidlertid å undesøke hvordan trening på ulik intensitet kan ha innvirkning på fysisk form fra diagnosetidspunktet og til etter den (neo-)adjuvante kreftbehandlingen. Et annet mål var å undersøke om de fire ulike FITT-faktorene hver for seg kan påvirke fysisk form hos pasienter som gjennomgår behandling for kreft. Kan treningens frekvens, intensitet, tid og type (FITT-faktorene) ha inn virkning på fysisk form hos pasienter som er under behandling for kreft? For å undersøke hver enkelt FITTfaktors betydning for fysisk form blant pasienter som trente under kreftbehandling, ble det gjennomført en systematisk oversiktsstudie med

meta-analyse18. Til sammen var det 13 randomiserte kontrollerte studier som ble inkludert i analysene. Det ble samlet sett funnet en «moderat» effekt av trening (intervensjonsgruppene) versus ikketrening (kontrollgruppene), se figur 1. Ved å nærmere studere hver enkelt FITT-faktor ble det funnet at varigheten av hver treningsøkt, ukentlig varighet og volum (kombinasjon av varighet og intensitet) var forbundet med positive endringer i fysisk form. Verken frekvens eller intensitet ble i seg selv forbundet med forbedringer i fysisk form. Det er imidlertid verdt å nevne at siden ukentlig treningsvarighet og volum jo baserer seg på frekvens, intensitet og øktvarighet, kan man si at kombinasjonen av alle disse variablene

KLINIKK

«Likevel kan man hentyde at treningsintensitet har betydning for å vedlikeholde/øke fysisk form blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling, i favør av høy intensitet»

er viktig. Jo mer trening, desto bedre effekt kan være en enkel konklusjon her. Det var ikke nok grunnlag for å studere type trening i denne analysen. Se Bjørke et al.18 for fullstendige funn og diskusjon relatert til hvordan FITT-faktorene kan påvirke fysisk form blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling. PHYS-CAN STUDIEN OG HVORDAN TRENINGS INTENSITET PÅVIRKER FYSISK FORM Den ene FITT-faktoren; trening intensitet, ble undersøkt nøyere i Phys-Can studien. Kort oppsummert bestod Phys-Can studien av at 577 nylig diagnostiserte pasienter med brystkreft; n=457, prostatakreft; n=97 eller kolorektalkreft; n=23 ble randomisert til enten seks måneder med instruktørbasert styrketrening og hjemmebasert utholdenhetstrening på lav-til-moderat intensitet (50% av maksimal styrkeløft og 4050% av hjertefrekvensreserve) eller på høy intensitet (~100% av maksimalt styrkeløft og 80-90% av hjertefrekvensreserve). Det var et mål om å holde det totale treningsvolument likt i de to treningsgruppene. Halvparten av

hver av disse to gruppene fikk også tilleggsstøtte til adferdsendring, men det er ikke fokus i denne aktuelle phd-studien. Se protokollartikkelen for nærmere beskrivelse av PhysCan studiens design og utfallsmål19. I forhold til endring av fysisk form ble det funnet en noe større effekt av å trene på høy sammenlignet med lav-til-moderat intensitet, men forskjellen var ikke stor (1,60 (95% KI; 0,12 til 3,07) ml/kg/min). Når «etterlevelse» (om pasientene trente som de ble bedt om) til treningen ble tatt hensyn til i analysene, ble disse funnene tydeligere. Disse signifikante, men små forskjellene, i favør av de som hadde trent med høy intensitet er sammenfallende med funn fra en tidligere studie hvor to ulike treningsprogram ble gjennomført under kreftbehandling20. I studien til van Waart et al.20 hadde treningsgruppene ulik treningsfrekvens, type trening, om det var instruktørbasert/ ikke-instruktørbasert og totalt treningsvolum, så dermed kan man ikke her konkludere med tanke på intensiteten alene. I en annen studie som ble gjennomført etter kreftbehandling, fant Kampshoff et al.21 ingen signifikante forskjeller

med henhold til fysisk form blant deltakerne som trente på høy versus de som trente på lav-til-moderat intensitet. Se Demmelmaier et al.22 for nærmere beskrivelse av hovedfunnene til Phys-Can studien. «ETTERLEVELSE» TIL TRENINGEN Når man skal evaluere trenings intervensjoner er det viktig å ha god kontroll over det totale treningsvolumet (kombinasjon av intensitet og varighet), men også det å ha kontroll over «etterlevelse» til treningen er svært essensielt. Det er utfordrende å rapportere «etterlevelse» på en tilfredsstillende måte (ikke kun rapportere antall treninger deltakerne har møtt på), og i Phys-Can ble denne rapporteringen vektlagt, se Mazzoni et al.23 for flere detaljer rundt «etterlevelse» i Phys-Can studien. Kort oppsummert var det i PhysCan studien bedre «etterlevelse» til trening i den gruppen som trente på lav-til-moderat intensitet (62% «etterlevelse») enn de som trente på høy intensitet (51% «etterlevelse»), noe som kan være med å forklare at det var så små forskjeller i fysisk form mellom de to intensitetsgruppene etter treningsperioden.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

HVORDAN BEST EVALUERE OM «MAKSIMALT» ER NÅDD NÅR MAN GJENNOMFØRER EN TEST FOR Å MÅLE FYSISK FORM BLANT PASIENTER NYLIG DIAGNOSTISERT MED KREFT? Før oppstart av (neo-)adjuvant kreft behandling og treningsintervensjon gjenomførte 535 nylig diagnostiserte personer en VO2 maks-test på tredemølle som del av før-screeningen i Phys-Can studien. I phd-studiens ene artikkel beskrives oppfyllelse av ulike grenseverdier innenfor typiske testkriterier for å avgjøre om maksimalt oksygenopptak er nådd. Testkriteriene som ble undersøkt var 1) om man kunne se en utflating av oksygenopptaket (et slags platå), 2) hjertefrekvens, 3) forholdet mellom karbondioksid og oksygen i et pust (den respiratoriske utvekslingskvotienten; RER), 4) pasientens vurdering av oppfattet anstrengelse på Borgs skala 6-20 (RPE) og 5) pustefrekvens (fR). Det ble utført statistiske analyser for å finne ut

ONKONYTT • NR 2 // 2021

hvilke kriterier som best sammenfalt med testleders vurdering, og hvor grenseverdiene innen disse kriteriene burde settes. På bakgrunn av funnene anbefaler vi at man velger å fokusere på RER (i området mellom >1.1 og >1.15) og RPE (>17 eller >18) i tillegg til testlederens evaluering når man skal velge kriterier til å vurdere om en test er gjennomført til utmattelse. I tillegg kan fR (>40 åndedrag/min) være et hjelpekriterium. Det trengs imidlertid mer forskning for å bekrefte disse funnene og for å undersøke hvordan disse kriteriene vil fungere i en befolkning som er under eller ferdig med kreftbehandling. Funnene kan leses sin helhet i artikkelen publisert i PlosOne24. OPPSUMMERING OG ANBEFALINGER FOR TRENING Ut fra funnene i dette phd-arbeidet kan man ikke gi noen spesifikke treningsråd til alle kreftpasienter som er under behandling. Forskjellene i fysisk form som følge av lav-tilmoderat intensitet eller høy intensitet

var signifikant, men ikke stor, i PhysCan studien. Likevel kan man hentyde at treningsintensitet har betydning for å vedlikeholde/øke fysisk form blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling, i favør av høy intensitet. På bakgrunn av både PhysCan studien og oversiktsartikkelen med meta-analyse kan vi samlet sett si at stort treningsvolum og høy intensitet ser ut til å foretrekkes dersom man ønsker å minske reduksjon i VO2 maks under (neo-) adjuvant kreftbehandling.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

GODKJENT av Beslutningsforum!6 Som monoterapi er LIBTAYO® indisert til behandling av voksne pasienter med metastatisk eller lokalavansert kutant plateepitelkarsinom, som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller kurativ strålebehandling1,2

Pd-L1 testing er ikke nødvendig4

EMPOWER-CSCC-1 study design LIBTAYO® has been studied in a prospective trial in patients with advanced CSCC1-3

mCSCC

Group 1 Patients with metastatic (nodal or distant) CSCC (n = 59)

laCSCC

Group 2 Patients with locally advanced CSCC who were not candidates for curative surgery or curative radiation (n = 78)

mCSCC

In an open-label, multi-center, phase 2 study in 193 patients with metastatic (nodal or distant) CSCC (mCSCC) or locally advanced CSCC (laCSCC) who were not candidates for curative surgery or curative radiation have been randomized to three groups1,2

Group 3 Patients with metastatic (nodal or distant) CSCC (n = 56)

Primary endpoint: LIBTAYO® 3 mg/kg Q2W for up to 96 weeksa

Tumor response assessment every 8 weeks

• Confirmed ORR by independent central review Secondary endpoints included: • Duration of response • ORR by investigator assessment

LIBTAYO® 350 mg Q3W for up to 54 weeks

Tumor response assessment every 9 weeks

Graphically adapted by Sanofi Genzyme

• Progression-free survival • Overall survival • Complete response rate

LIBTAYO® efficacy4

Response rates1

Median time to response1

Group 1: mCSCC LIBTAYO 3 mg/kg Q2W (n = 59). Median duration of follow-up was 16.5 months.

49.2% ORR

1.9 months

Duration of response ≥ 6 months1

(1.7:9.1)

93.1%

Group 2: laCSCC LIBTAYO 3 mg/kg Q2W (n = 78). Median duration of follow-up was 9.3 months.

43.6% ORR

1.9 months

67.6%

Group 3: mCSCC LIBTAYO 350 mg Q3W (n = 56). Median duration of follow-up was 8.1 months.

41.1% ORR

2.1 months

65.2%

(1.8:8.8)

(2.0:8.3)

Graphically adapted by Sanofi Genzyme

LIBTAYO safety profile ®

The safety was evaluated in 591 patients with advanced solid malignancies, including 219 advanced CSCC patients Adverse reactions (ARs) • Serious ARs occurred in 8.6% of patients

Immune-related adverse reactions (irARs) • irARs occurred in 20.1% of patients

• 5.8% permanently discontinued LIBTAYO due to serious ARs

• Grade ≥ 3 irARs occurred in 8% of patients

• Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) have been reported in association with LIBTAYO treatment*

• 4.4% permanently discontinued LIBTAYO due to irARs

*Including Stevens-Johnson syndrom (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) AR = adverse reactions; CSCC = cutaneous squamous cell carcinoma; irAR = immune-related adverse reactions; lsCSCC = locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma; mCSCC = metastatic cutaneous squamous cell carcinoma; ORR = objective response rate; PD-1 = Programmed Death-1; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks 1. Libtayo SmPC Sept. 2020, pt 4.1, 2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 26;379(4):341–51. 3. Choi FD, Kraus CN, Elsensohn AN, et al. PD-1 and PD-L1 inhibitors in the treatment of non-melanoma skin cancer: a systematic review. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun 1; 4. Libtayo SmPC Sept. 2020, pt 5.1 5. Libtayo SmPC Sept. 2020, pt 4.8, 6. https://nyemetoder.no/Documents/Beslutninger/Beslutningsforum%2023112020_Protokoll.pdf

▼ Libtayo

C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff. ATC-nr.: L01X C33 KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 350 mg/7 ml: Hvert hetteglass inneh.: Cemiplimab 350 mg, L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, sukrose, L-prolin, polysorbat 80, vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Som monoterapi til behandling av voksne med metastatisk eller lokalavansert kutant plateepitelkarsinom som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller kurativ strålebehandling. Dosering: Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. registreres i pasientjournalen. Behandlingen skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 350 mg hver 3. uke. Behandlingen kan fortsette frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet inntreffer. Dosejustering: Ingen dosereduksjon anbefales. Det kan være nødvendig å avbryte eller seponere behandlingen basert på individuell sikkerhet og toleranse. Vennligst les SPC for anbefalte justeringer for håndtering av bivirkninger samt detaljerte retningslinjer for behandling av immunrelaterte bivirkninger. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data for doseringsanbefalinger ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon mangler. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering anbefales. Begrensede data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt). Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Data mangler. Tilberedning/Håndtering: Bør fortynnes og infunderes umiddelbart etter anbrudd. Ikke rist hetteglasset. Trekk opp 7 ml (350 mg) fra hetteglasset og overfør til en i.v. infusjonspose med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske. Bland den fortynnede oppløsningen ved å forsiktig snu den opp-ned. Ikke rist oppløsningen. Sluttkonsentrasjonen bør være 1-20 mg/ ml. Andre legemidler skal ikke gis gjennom samme infusjonsslange. Se SPC eller pakningsvedlegg for ytterligere informasjon. Kun til engangsbruk. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Administrering: Gis som i.v. infusjon over 30 minutter gjennom en infusjonsslange med et integrert eller påsatt sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbindingsgrad (porestørrelse 0,2-5 µm). Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Forskriver bør være kjent med opplæringsmateriellet og gi pasient pasientkortet som forklarer hva de bør gjøre ved symptomer på immunrelaterte bivirkninger og infusjonsrelaterte reaksjoner. Alvorlige og fatale immunrelaterte bivirkninger som kan involvere alle organsystemer er sett. De fleste oppstår under behandlingen, men kan også oppstå etter avsluttet behandling. Kan påvirke mer enn én del av kroppen samtidig, som f.eks. myositt og myokarditt eller myasthenia gravis. Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på immunrelaterte bivirkninger. Disse bør håndteres i tråd med anbefalte justeringer av cemiplimabbehandlingen, hormontilførsel (hvis klinisk indisert) og kortikosteroider. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger bør pasienten undersøkes for å bekrefte dette og for å ekskludere andre mulige årsaker. Behandlingen bør avsluttes midlertidig eller seponeres permanent avhengig av bivirkningens alvorlighetsgrad. Immunrelatert pneumonitt: Er sett (inkl. fatale tilfeller), definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten bør overvåkes for symptomer på pneumonitt. Ved mistenkt pneumonitt bør pasienten undersøkes med røntgen som indisert basert på klinisk vurdering, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering og med kortikosteroider. Immunrelatert diaré eller kolitt: Er sett, definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten bør overvåkes for symptomer på diaré eller kolitt, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering, og med antidiarroika og kortikosteroider. Immunrelatert hepatitt: Er sett (inkl. fatale tilfeller), definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten bør overvåkes for unormal leverfunksjon før og periodisk under behandlingen, basert på klinisk vurdering. Hepatitten håndteres iht. behandlingsjustering og med kortikosteroider. Immunrelaterte endokrinopatier: Er sett, definert som behandlingsutløste endokrinopatier uten annen tydelig etiologi. Sykdom i thyreoidea (hypo-/hypertyreose): Immunrelaterte sykdommer i thyreoidea som kan oppstå når som helst i løpet av behandlingen er sett. Pasienten bør overvåkes for endringer i thyreoideafunksjonen ved behandlingsstart og periodisk under behandlingen basert på klinisk vurdering. Pasienten bør behandles med hormontilførsel (hvis indisert) og anbefalt behandlingsjustering av cemiplimab. Hypertyreose bør behandles iht. standard medisinsk praksis. Hypofysitt: Immunrelatert hypofysitt er sett og det bør overvåkes for symptomer på hypofysitt, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering av cemiplimab, og med kortikosteroider og hormontilførsel, som klinisk indisert. Binyrebarksvikt: Er sett og det bør overvåkes for symptomer på binyrebarksvikt, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering av cemiplimab, og med kortikosteroider og hormontilførsel, som klinisk indisert. Diabetes mellitus type 1: Immunrelatert diabetes mellitus type 1 er sett, inkl. diabetisk ketoacidose. Det bør overvåkes for hyperglykemi og symptomer på diabetes basert på klinisk evaluering, og behandles med perorale antihyperglykemiske midler eller insulin, samt anbefalt behandlingsjustering. Immunrelaterte hudbivirkninger: Er sett, definert som bivirkninger som krever bruk av systemiske kortikosteroider uten annen tydelig etiologi, inkl. alvorlige kutane bivirkninger (SCAR) som Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) (i noen tilfeller med fatalt utfall), og andre hudreaksjoner som utslett, erythema multiforme og pemfigoid. Det bør overvåkes for tegn på mistenkte alvorlige hudreaksjoner og andre årsaker bør ekskluderes. Pasienten bør følges opp i tråd med anbefalt behandlingsjustering og med bruk av kortikosteroider. Ved symptomer/tegn på SJS eller TEN skal pasienten behandles iht. anbefalt behandlingsjustering, og henvises til spesialist for vurdering og behandling. Hos pasienter med non-Hodgkins lymfom (NHL), tidligere eksponert for idelalisib og med nylig bruk av sulfonamidantibiotika, er det sett tilfeller av SJS, fatal TEN og stomatitt etter én dose cemiplimab. Pasienten bør følges opp i tråd med anbefalte behandlingsjusteringer og med kortikosteroider, som beskrevet ovenfor. Immunrelatert nefritt: Er sett, definert som kortikosteroidkrevende uten annen tydelig etiologi. Pasienten skal overvåkes for endringer i nyrefunksjon og bør følges opp iht. anbefalte behandlingsjusteringer og med kortikosteroider. Andre immunrelaterte bivirkninger: Andre fatale og livstruende immunrelaterte bivirkninger er sett, inkl. paraneoplastisk encefalomyelitt, meningitt og myositt. Mistenkte immunrelaterte bivirkninger skal evalueres for å utelukke andre årsaker. Pasienten bør overvåkes for symptomer på immunrelaterte bivirkninger, og håndteres iht. anbefalt behandlingsjustering og med kortikosteroider, som klinisk indisert. Transplantatavstøtning av solide organer er rapportert etter behandling med PD-1-hemmere. Behandling kan øke risikoen for avstøtning ved solid organtransplantasjon. Fordel med behandling vurderes opp mot risiko for mulig organavstøtning. Transplantat-mot-vert-sykdom er sett ved behandling med andre PD-1/PD-L1-hemmere i assosiasjon med allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Alvorlige eller livstruende infusjonsrelaterte reaksjoner kan opptre og pasienten bør overvåkes for symptomer på disse, og følges opp i tråd med anbefalt behandlingsjustering og bruk av kortikosteroider. Ved milde eller moderate infusjonsrelaterte reaksjoner bør behandlingen avbrytes eller infusjonsraten reduseres. Ved alvorlige (grad 3) eller livstruende (grad 4) infusjonsrelaterte reaksjoner bør infusjonen avsluttes og cemiplimab seponeres permanent. Pasienter med aktive infeksjoner eller nedsatt immunforsvar: Data mangler og cemiplimab bør brukes med forsiktighet, og etter nøye nytte-/risikovurdering. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Ingen interaksjonsstudier er utført. Bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiver før oppstart av cemiplimab, bortsett fra fysiologiske doser av systemiske kortikosteroider (≤10 mg/dag av prednison eller tilsv.), bør unngås pga. mulig påvirkning på cemiplimabs effekt. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart med cemiplimab for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Ikke anbefalt under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre klinisk nytte oppveier potensiell risiko. Reproduksjonsstudier hos dyr er ikke utført, men andre dyrestudier har vist hemming av PD-1/PD-L1-veien som kan føre til økt risiko for immunmediert avstøtning av fosteret og påfølgende fosterdød. IgG4 krysser placentabarrieren, og cemiplimab kan derfor potensielt overføres fra mor til foster. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Antistoffer (inkl. IgG4) utskilles i morsmelk, og risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Ammende skal instrueres om å ikke amme under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose. Fertilitet: Ingen kliniske data. Dyrestudier har ikke vist effekt på fertilitet. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré. Generelle: Fatigue. Hud: Pruritus, utslett. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypertyreoidisme, hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Stomatitt. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pneumonitt, Dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, artritt, muskel-skjelettsmerter (inkl. ryggsmerter, myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremiteter). Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, økt kreatinin i blod. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Binyrebarksvikt, diabetes mellitus type 1, hypofysitt, tyreoiditt. Hjerte: Myokarditt, perikarditt. Immunsystemet: Immunologisk trombocytopeni, Sjøgrens syndrom, vaskulitt. Muskel-skjelettsystemet: Muskelsvakhet, polymyalgia revmatika. Nevrologiske: Encefalitt, Guillain-Barrés syndrom, inflammasjon i sentralnervesystemet, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati, meningitt, myasthenia gravis, paraneoplastisk encefalomyelitt, perifer nevropati (inkl. nevritt). Nyre/urinveier: Nefritt. Øye: Keratitt. Overdosering/Forgiftning: Behandling: Hensiktsmessig symptomatisk behandling bør igangsettes.Egenskaper:Klassifisering: Humant immunglobulin (IgG4), monoklonalt antistoff. Virkningsmekanisme: Bindes til PD-L1-reseptoren (programmert celledødligand-1-reseptoren), og blokkerer interaksjonen med ligandene PD-L1 og PD-L2. Binding til ligandene PD-L1 og PD-L2 som uttrykkes på antigenpresenterende celler, og som kan uttrykkes på tumorceller og/eller andre celler i tumorens mikromiljø, gir hemming av T-cellefunksjon, som proliferasjon, cytokinsekresjon og cytotoksisk aktivitet. T-celleresponser potenseres, inkl. anti-tumorresponser. Absorpsjon: Steady state etter ca. 4 måneder. Fordeling: Vdss 5,2 liter. Halveringstid: T1/2ss 19,4 dager. Clearance er lineær ved doser fra 1-10 mg/kg hver 2. uke. Clearance etter 1. dose er ca. 0,33 liter/dag. Total clearance reduseres med ca. 35% over tid. Clearance ved steady state er 0,21 liter/dag. Metabolisme: Forventes å degraderes til små peptider og aminosyrer. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (28°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakning for å beskytte mot lys. Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C/romtemperatur, med mindre fortynning/rekonstituering er utført under aseptiske forhold. Se SPC eller pakningsvedlegg for oppbevaring og holdbarhet etter fortynning. Pakninger og priser: 7 ml (hettegl.) kr 68112,50. Sist endret: 15.03.2021 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 08.03.2021

Sanofi and Regeneron are collaborating in the global development and commercialization for LIBTAYO® (cemiplimab). © 2019 Sanofi A/S and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. MAT-NO-2000669 - V.1.0 . NOVEMBER 2020

sanofi-aventis Norge AS Prof. Kohts Vei 5-17 · 1366 Lysaker Tlf: +47 67 10 71 00 · www.sanofi.no

KLINIKK

Norwegian Exercise Oncology Network (NEON): Et forskningsnettverk med fokus på trening og fysisk aktivitet i forbindelse med kreftsykdom

KUNNSKAPSUTVIKLINGEN løpet av de siste par tiår har det vært et markant økt kunnskapsgrunnlag om sammenhengen mellom fysisk inaktivitet og kreftsykdom. De første forskningsrapporter kom på 80-tallet. Frisch og medarbeidere1 publiserte en av de første longitudinelle studie hvor en fant lavere forekomst av bryst- og underlivskreft blant tidligere studenter som hadde vært aktive innenfor studentidrett sammenliknet med «ikke-aktive» studenter. Om en gjør et søk på PubMed i dag med søkerord som trening/fysisk aktivitet og kreft får en over 20 000 treff. En har i den seinere tid også sett at individer som har fått en kreftdiagnose, oppnår flere helsegevinster ved å være fysisk aktiv, både når de gjennomgår kreftbehandling, men også i etterkant av denne2-3. Per i dag finnes både nasjonale4 og internasjonale generelle anbefalinger5 for fysisk aktivitet. Disse anbefalinger er hovedsakelig tilsvarende som for den voksne befolkning generelt, hvor en bl.a. anbefales fysisk aktivitet ukentlig tilsvarende minst 150 minutter med moderat intensitet og/eller minst

I SVEINUNG BERNTSEN1 Instituttleder KRISTIN BENJAMINSEN BORCH2 MAY GRYDELAND3 LENE THORSEN4 LINE OLDERVOLL5 1 Institutt for Idrettsvitenskap og Kroppsøving, Universitetet i Agder 2 Institutt for samfunnsvitenskap, UiT 3 Institutt for fysisk prestasjonsevne, Norges idrettshøgskole 4 Oslo Universitetssykehus 5 Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie, NTNU

75 minutter med høy intensitet (eller en kombinasjon), supplert av styrketrening et par ganger i uka. Det er også utarbeidet mer spesifikke treningsanbefalinger hvor det også fremheves at individuell tilpasning til den enkelte, og det enkelte behandlingsforløp og diagnose tilrådes2,6. Det anbefales gjerne også at tverrfaglige team bestående av kreftlege, sykepleier og fysioterapeut/ treningsveileder bør involveres for både å forankre arbeidet i den kliniske virksomheten, men også får å gjøre det enklere for pasienten å sette søkelys på fysisk aktivitet7. Forskning har også vist at helsepersonell som møter disse pasientene er viktige ressurspersoner, også for å få pasientene til å ha mer fokus på fysisk aktivitet8. I denne forbindelse er det viktig for den enkelte pasient å opprettholde, eller i minst mulig grad redusere, det fysiske aktivitetsnivået når en får en kreftdiagnose eller skal i gang med god, målrettet men tøff behandling. Helsepersoners holdninger og kunnskap om fysisk aktivitet er også vist å være viktig for om og hvordan disse anbefaler og tilrettelegger for fysisk aktivitet9.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Det er ikke tilstrekkelig at den enkelte forsker kun publiserer sine arbeider i fagfellevurderte tidsskrift for å gi økt kunnskap i tverrfaglige grupperinger som er involvert i forbindelse med den enkelte pasients behandlingsforløp. Formidling på flere nivåer og i ulike kanaler må også til, og implementering av kunnskap som igjen fører til endret praksis er hovedmålet. Det overordnede målet er at alle pasienter i større grad får tilbud om/tilrettelagt fysisk aktivitet som integrert del av både sitt behandlingstilbud, men også i etterkant. FORSKNINGSNETTVERKET NEON I Norge har fagmiljøer i snart 30 år planlagt, gjennomført og publisert resultater fra forskningsprosjekter innenfor fysisk aktivitet og trening i forbindelse med kreftsykdom. For ikke lenge siden tok flere av disse fagmiljøene initiativet til å etablere et nasjonalt forskernettverk.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

Norwegian Exercise Oncology Network (NEON) er et nasjonalt forskernettverk som har fokus på fysisk aktivitet og trening før, under og etter kreftbehandling. Stipendiater og forskere med doktorgrad innenfor fagfeltet er medlemmer av nettverket. Per i dag er flere helse-, forsknings- og utdanningsinstitusjoner representert i nettverket; Universitetet i Tromsø, Norges Teknisk-Vitenskapelige Universitet (NTNU), Universitetet i Bergen, Oslo universitetssykehus, Norges idrettshøgskole og Universitetet i Agder. Forsknings nettverket består i dag også av individer med ulik fagkompetanse og profesjoner, fra idrettspedagoger, treningsfysiologer, fysioterapeuter, folkehelsevitere til onkologer.

• Jobbe frem felles prosjekter og søknader mellom forskningsmiljøene • Enes om felles metoder/ instrumenter for å kartlegge fysisk aktivitet, fysisk form og pasientrapporterte målemetoder (PROMs) • Arrangere møter, skriveseminar, symposium og konferanser innenfor «Exercise Oncology» for NEON-medlemmer, helsepersonell, pasienter og andre interesserte • Formidle forskningsresultater til fagmiljøer, beslutningstagere, pasientorganisasjoner og allmennheten

Mer om vårt forskningsnettverk, nyhetssaker, aktuell forskning og pågående prosjekter finner du på våre MÅLSETTING FOR NEON ER Å: nettsider: https://exerciseoncology.no/ • Stimulere til økt samarbeidet mellom miljøer i Norge som jobber med forskning innenfor «Exercise Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang Oncology» har vi besluttet å ikke trykke referanse• Stimulere til økt samarbeid med listen i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på utenlandske forskningsmiljøer www.onkonytt.no innenfor fagområdet

KLINIKK

Underernæring under kreftbehandling

U INGVILD PAUR Klinisk ernæringsfysiolog og forskningsansvarlig. Nasjonal kompetansetjeneste for sykdomsrelatert underernæring, Avdeling for klinisk service, Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus DENA H. ALAVI Klinisk ernæringsfysiolog og PhD stipendiat. Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo og Avdeling for klinisk service, Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus SIGBJØRN SMELAND Professor Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo og Avdeling for klinisk service, Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus RUNE BLOMHOFF Klinikkleder Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus; Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo

tviklingen innen kreft området har vist stadig bedre behandlings resultater og bedre overlevelse de siste årene. Dette krever store behandlingsressurser og det er forventet at ressursinnsatsen forbundet med kreft vil øke fordi flere får kreft, på grunn av befolkningsøkningen og særlig i alder over 70 år, og fordi nye behandlingsmuligheter kommer til. Er det likevel slik at viktige basale behov hos pasienten, som ikke dreier seg om behandling av selve kreftsykdommen, havner i skyggen av nye behandlingsmuligheter? Vi vet at kreftpasienter har økt risiko for underernæring og mer kunnskap og mer målrettet innsats på ernæring som en integrert del i pasientforløpet vil kunne bedre ernæringsstatus (1) og ernæringsbehandling er også vist å kunne bedre overlevelse (2-4) og livskvalitet (1, 2, 5).

PASIENTER MED KREFT ER SPESIELT UTSATTE FOR UNDERERNÆRING Underernæring og vekttap har lenge vært koblet til økt mortalitet og kortere levetid hos pasienter med kreft (6, 7). Underernæring kan oppstå på grunn av at selve kreftsykdommen

gir økte behov, og fordi behandlingen, ernæringsrelaterte symptomer og psykologisk påvirkning kan føre til lavt næringsinntak (6-9). Tidligere var underernæring hos kreftpasienter hovedsakelig knyttet til kakeksi hos pasienter med avansert kreftsykdom med spredning, men nyere forskning har vist at underernæring er relativt vanlig i alle faser av kreftsykdom inkludert pasienter med lokalisert sykdom. Tidlig fokus på ernæring kan forebygge underernæring og dette kan sannsynligvis ha prognostiske konsekvenser for pasienten. I vurderingen av underernæring inngår vekttap, kroppsmasseindeks (BMI), og næringsinntak og – opptak, næringsbehov og kropps sammensetning. For kreftpasienter som er i risiko for underernæring (ICD-10 kode E46.00), har moderat (ICD-10 kode E44.00) eller alvorlig underernæring (ICD-10 kode E43.00) skal, i henhold til nasjonale faglige retningslinjer og pasientsikkerhetsprogrammet, årsaker til underernæringen kartlegges. Basert på kartleggingen skal pasienten tilbys individuelt tilpasset ernæringsbehandling, ofte i samråd med en klinisk ernæringsfysiolog.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Figur 1: Samme BMI, ulik kroppssammensetning. CT-bilder av to pasienter med lik BMI tilsvarende fedme (BMI 30 kg/m2), men med vidt ulik mengde skjelettmuskelmasse (rødt), fettinfiltrasjon i skjelettmuskelmasse (grønt), samt visceralt fett (gult).

ER DET KUN AVMAGREDE KREFTPASIENTER SOM ER UNDERERNÆRTE? Fordi underernæring ikke kun er basert på kroppsvekt, opptrer tilstanden på tvers av undervekt, normalvekt og overvekt. Til tross for stabil vekt kan det skje større endringer i kreftpasienters kroppssammensetning. Ved bruk av vekt som indikasjon for eller mål på ernæringsbehandling kan endringer i muskel og fettmasse forbli uoppdaget (figur 1). Lav muskelmasse i kombinasjon med nedsatt muskelstyrke defineres som sarkopeni (10). I en norsk populasjon av pasienter med lokalisert tykk- og endetarmskreft var 59 % av pasientene overvektige eller hadde fedme, og 22 % hadde sarkopeni (11). Kombinasjonen lav muskelmasse og overvekt/

ONKONYTT • NR 2 // 2021

fedme (ofte oppgitt som «sarcopenic obesity») er metabolsk mest uheldig for pasientene (7). En studie gjennomført på kanadiske pasienter med kreft i respirasjonssystemet eller GI-traktus viste at 15 % av pasienter med fedme (BMI>30 kg/ m2) også hadde lav muskelmasse (12). Kombinasjonen lav muskelmasse og høy fettmasse er ekstra utfordrende å identifisere ved hjelp av tradisjonelle metoder som BMI. Både Europeiske retningslinjer for forebygging og behandling av underernæring hos kreftpasienter (7, 13) og internasjonale diagnose kriterier for underernæring (14) anbefaler å inkludere måling av kroppssammensetning i ernærings kartleggingen. På norske sykehus blir dette ikke rutinemessig praktisert,

og en hovedgrunn er mangel på tilgjengelige og presise målemetoder. HVORDAN KAN MAN UNDERSØKE OM EN PASIENT HAR LAV MUSKELMASSE ELLER SARKOPENI? Bioelectrical Impedance Analysis (BIA), Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA), og Computed Tomography (CT) er noen av metodene for måling av kroppssammensetning. CT blir regelmessig brukt i diagnostiseringen og oppfølgingen av kreftpasienter. Til tross for at CT-bildene ligger tilgjengelig i bildearkivene, har disse ikke tidligere blitt benyttet for å estimere kroppssammensetning. Ved bruk av eksisterende CT-bilder kan man relativt enkelt identifisere pasienter med lav muskelmasse

KLINIKK

(15). Vi har nylig vist at «kunstig intelligens» kan benyttes til å effektivisere uthenting av data om kroppssammensetning fra CT-bilder (Alavi et al, upubliserte resultater).

kjemoterapidose, økt toksisitet og mer komplikasjoner etter kirurgi (16, 19), og disse konsekvensene er spesielt forbundet med lav muskelmasse (11-13).

For diagnosen sarkopeni kreves kombinasjonen av lav muskelmasse og lav muskelstyrke. Muskelstyrke kan måles ved enkle tester som håndgripestyrke eller en «chair stand test» (10). Fysisk funksjon kan i tillegg brukes til å vurdere alvorlighetsgraden av sarkopeni (10).

EFFEKT AV ERNÆRINGS BEHANDLING I 2019 publiserte Schuetz og med arbeidere i Lancet (20) resultatene av en stor randomisert kontrollert studie i en pasientpopulasjon av innlagte pasienter med underernæring, hvor kreft var den nest hyppigste årsak til innleggelse. Pasientgruppen som fikk individuell ernæringsbehandling, hadde økt 30 dagers overlevelse og færre alvorlige hendelser sammen lignet med gruppen som fikk standard behandling (20). Pasienter med kreft opprettholder i større grad ernæringsstatus når de får individtilpasset ernæringsbehandling med vanlig mat sammenlignet med standard næringsdrikker eller standard kostråd (21). Ravasco og medarbeidere (2) fant at pasienter med tykk- og endetarmskreft som fikk individtilpasset ernæringsbehandling også hadde bedre overlevelse, mindre akutt toksisitet og senskader av behandlingen og bedre livskvalitet enn pasienter som fikk standard næringsdrikker eller standard kostråd. Alvorlig underernæring kan være vanskelig å reversere, men også i palliativ fase av kreft sykdom har ernæringstiltak vist å forlenge overlevelse og forbedre livskvalitet (22).

UNDERERNÆRING OG LAV MUSKELMASSE ER EN VIKTIG ÅRSAK TIL AVBRUTT ELLER REDUSERT BEHANDLING Mange kreftpasienter skal gjennom krevende og langvarig medikamentell behandling som ofte strekker seg over mange måneder. En konsekvens av underernæring kan være at kreftbehandlingen må dosereduseres, utsettes eller i verste fall avbrytes på grunn av toksisitet (7, 16). Lav muskelmasse er en risikofaktor for gjennomføringsevne av kreftbehandlingen (17). Tall fra pasienter med tykk- og endetarmskreft viste at pasienter med lav muskelmasse hadde 12 ganger høyere risiko for dose-reduserende toksisitet ved cellegiftbehandling sammenlignet med pasienter uten lav muskelmasse (18). Gjennomføringsgrad og dose intensitet kan være avgjørende for effekt av behandlingen som igjen kan ha betydning for tilbakefall og overlevelse. Underernæring er sterkt assosiert med redusert

ERNÆRING UNDER KREFTBEHANDLING Ønsket effekt av ernærings behandling under kreftbehandling er primært å opprettholde eller normalisere ernæringsstatus for å forhindre underernæring. Ernæringsbehandling avhenger blant annet av diagnose, stadium av sykdommen, alder og preferanser, og det finnes en rekke europeiske retningslinjer for diagnosespesifikk ernæringsbehandling (7, 13, 2327). Felles for disse retningslinjene er en sterk anbefaling om å vurdere risiko for underernæring hos alle pasienter, og å sørge for adekvat inntak av energi (kalorier) og protein. I 2021 kom praktiske retningslinjer for klinisk ernæring ved kreft (27). Disse retningslinjene er delt i råd som er relevante for alle pasienter med kreft, og mer spesifikke råd ved kirurgi, stråleterapi, medisinsk kreftbehandling og for palliative pasienter. Kort oppsummert gis følgende anbefalinger: Råd som gjelder alle pasienter med gjennom et kreftforløp: • Vurder risiko for underernæring ved diagnosetidspunkt og ved jevne mellomrom gjennom hele forløpet (med risikovurderingsverktøy anbefalt i Nasjonale faglige retningslinjer for sykdomsrelatert underernæring) • Ved underernæring eller risiko for underernæring: - kartlegg næringsinntak, ernæringsrelaterte symptomer,

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

muskelmasse, fysisk funksjon og systemisk inflammasjon - start opp ernæringsbehandling i form av kostråd, behandling av ernæringsrelaterte symptomer eller næringsdrikker for å øke inntaket • Hvis oralt inntak er inadekvat anbefales enteral ernæring. Parenteral ernæring anbefales kun hvis enteral ernæring ikke er mulig eller tilstrekkelig. • Dietter som har restriksjoner på energiinntak frarådes • Høydose tilskudd av mikro næringsstoffer frarådes med mindre spesifikke mangeltilstander er dokumentert Ved kirurgi • ERAS-protokoll (Enhanced Recovery After Surgery) (28) anbefales for alle pasienter med kreft som skal gjennomgå kurativ eller palliativ kirurgi Ved stråleterapi • Under strålebehandling (spesielt ved stråling av hode-hals, toraks og GItraktus) bør adekvat næringsinntak sikres gjennom individuelle kostråd og/eller næringsdrikker for å unngå avbrutt eller utsatt behandling • Sonde (nasogastrisk eller PEG) anbefales ved stråleindusert mukositt eller obstruerende svulster i hode-hals eller toraks. Ved medikamentell kreftbehandling • Sikre adekvat næringsinntak gjennom individuelle kostråd og/

ONKONYTT • NR 2 // 2021

eller næringsdrikker og oppretthold fysisk aktivitet under medikamentell kreftbehandling Palliative pasienter • Risiko for underernæring og kartlegging av ernæringsrelaterte symptomer bør også gjennomføres hos palliative pasienter. Pasienter kan være i palliativ fase i flere måneder til flere år. Også for disse pasientene kan underernæring redusere livskvalitet, funksjonsnivå, toleranse for behandling og overlevelse. • Hos palliative pasienter bør mulige positive effekter av ernæringsbehandling (overlevelse og livskvalitet) i samråd med pasienten veies opp mot en eventuell byrde av behandlingen før oppstart av ernæringsbehandling HVEM HAR ANSVARET FOR ERNÆRINGSBEHANDLINGEN TIL KREFTPASIENTER? En studie fra to norske universitets sykehus viste at kun 40 % av underernærte pasienter fikk spesialisert ernæringsbehandling (29). Samtidig blir vekttap og lavt matinntak sjelden tatt med i legens vurdering av pasientens helsestatus (7). I klinikken er det onkologen eller kirurgen som har dette ansvaret for ernæringsbehandling som en del av et helhetlig behandlingstilbud. Pasienter med kreft får i økende grad poliklinisk behandling, og har derfor i stor grad behov for ernæringsoppfølgning også

utenfor sengepostene. På Oslo Universitetssykehus er det opp rettet en spesialpoliklinikk for ernæringsbehandling av kreftpasienter. På ernæringspoliklinikken har de kliniske ernæringsfysiologene mer enn 3000 konsultasjoner i året, og følger flere grupper av pasienter med kreft i faste forløp. I løpet av 2020 er svært mange av disse konsultasjonene gjennomført som videokonsultasjoner, noe som muliggjør oppfølgning også når pasientene ikke har anledning til å reise til ernæringspoliklinikken. OPPSUMMERING Underernæring og lav muskelmasse er hyppig forekommende hos pasienter med kreft, og forekommer også hos overvektige pasienter eller hos pasienter med lokalisert sykdom. Store endringer i kropps sammensetning kan skjules bak en stabil vekt, og vekt alene er derfor ikke et godt mål på ernærings status. Vurdering av ernæringsstatus bør derfor omfatte kartlegging av muskelmasse som kan gjøres med tilgjengelige CT bilder. Underernæring er vist å negativt påvirke både livskvalitet og overlevelse og kartlegging av ernæringsstatus skal derfor inngå i det helhetlige behandlingsforløpet for kreftpasienter. Underernæring skal følges opp med spesifikke tiltak og fokuset for ernæringsbehandling er å dekke energi og proteinbehov. Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

KLINIKK

On the consequences of smoking on cancer, cancer treatment, treatment toxicity and on smoking cessation support in the oncology clinic HISTORY oncology, 30 % of all present cancer ack in the forties, the deaths in western countries are the Argentinian physician consequence of smoking. Angel Roffo (1882-1947) was the first to publish on tobacco CONTENTS OF T OBACCO as a cause of cancer. In 1950, the SMOKE AND THEIR British Medical Journal had a key CARCINOGENICITY article written by Doll and Hill on Tobacco smoke contains about this causal relationship. But it took 7000 different molecular substances, 14 years before the carcinogenic amongst which the highly addictive effects of tobacco were highlighted nicotine. Around 60 substances for the first time in the 1964 annual are confirmed carcinogenic, part Report of the American Surgeon of them in gas form and part General, by head of Public Health in solid form: amongst others Service Commissioned Corps and aldehydes, hydrocarbons, metals. spokesman on matters of public health Understandably, there will be direct for the federal government in the contact between the smoke substances USA. In the meantime, the cigarette and the lining epithelium of the head industry flourished and the amount and neck areas and the airways and of individuals smoking increased by lungs, but as many of the substances millions every year. A new Surgeon enter the blood in the alveoli of the General Report on smoking emerged lungs, all the bodies’ organs and tissues in 1979 and it stated that smoking will be reached and negatively affected. was far more dangerous than had In contrast to what one would think, been supposed in 1964. In the early the introduction of filter cigarettes and eighties, it became clear that passive light cigarettes placed an even greater smoking also increased the risk of health risk on the smoking population, cancer and by the end of the century at least with regard to lung cancer. causal relationships between smoking As the smoker’s body’s need for and many different cancer types, nicotine stays the same, changing over heart- and lung diseases, diabetes, to these types of cigarettes that have a birth complications, and various other lower gain of nicotine, will make the diseases had been established. As for smoker smoke more cigarettes a day

B RENÉ VAN HELVOIRT Senior Consultant Radiation Oncology Center for Cancer Treatment Sørlandet Hospital Trust Kristiansand Norway

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

and inhale the smoke more deeply. On the population basis, the incidence of lung cancer rose especially with an increase in the incidence of more peripherally located cancers.

secondary cancer risk and more acute and late treatment related toxicities .

of smoking early-stage breast cancer patients who have been operated on with breast conserving surgery, the The risk of dying from any cause is 1.5 risk of the potentially lethal treatment to 5 times higher for a smoking patient, induced late toxicity of lung cancer, the risk of dying from cancer is 1.5 will outweigh the benefits of postPATIENTS WITH CANCER to 3 times higher, the risk of tumor operative radiotherapy17. WHO CONTINUE TO SMOKE recurrence up to 2 times higher and In the past two decades, increased the risk of a secondary cancer can even EX-SMOKERS VERSUS NEVER SMOKERS focus has been given to what the be up to 30 times higher. With regard The risk of death and complications consequences are if a patient who is to treatment related toxicity, both in cancer patients who stop smoking diagnosed with cancer, continues to acute toxicities (2 to 9 times more before the start of treatment, will still smoke. The negative consequences often) and late toxicities including be higher compared to the risks in are significant and much larger than e.g. radiation induced lung cancer those who have never smoked, but previously assumed. The 2014 annual (13 times more often), are without the risks are definitely lower than Surgeon General Report focused on doubt more prominent in smoking in continuous smokers. Stopping this and concluded that smoking patients. This can have implications smoking will give these patients a cancer patients have a higher mortality, with regard to how to treat a cancer significant risk reduction (30 – 70%)9 10. a higher cancer specific mortality, a patient who refuses to give up higher cancer recurrence risk, a higher smoking. For instance, for the majority

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

«Stopping smoking will give these patients a significant risk reduction»

QUALITY OF LIFE AND PERFORMANCE STATUS Besides the gain of lowering the risk of death and complications, stopping smoking will give most patients the prospect of a better overall quality of life and a better performance status (measured by either the ECOG or the Karnofsky score)10. PATHOPHYSIOLOGY Several of the underlying mechanisms behind the deleterious effects of continuous smoking in cancer patients have been elucidated in the past years9. 1 Many different cellular receptor

pathways that are involved in cell division, e.g. the EGFR pathway, are affected by tobacco smoke. As a result, the cancer cells change towards a more malignant, more dividing phenotype. 2 Exposition to tobacco smoke leads to less apoptosis in cancer cells and changes them into a pro-survival phenotype. 3 Lasting exposition to tobacco smoke leads to a change in cancer cell behavior in that they become more invasive and thereby give rise to more hematogenous spread. 4 Immune modulating effects are observed. Several immune systemrelated pathways are negatively influenced by tobacco smoke and

the immune system becomes less effective, which is beneficial for the cancer cells. 5 There will be less effect of various systemic oncological treatments. Tobacco smoke induces enzymes that play a role in the breaking down of different chemotherapeutics. This increased enzyme activity leads to a quicker clearance of these drugs and lowers the serum drug levels. Also in the field of molecular targeted agents negative effects are seen, for instance a diminished action of tyrosine kinase inhibitors. 6 Radiotherapy will not be as effective. In vitro experiments have shown that cancer cells that are exposed to radiation under cigarette smoke circumstances, are less likely to die from the radiation damage, compared to the same type of cancer cells that are exposed to the same amount of radiation under fresh air circumstances. In patients, less effect of radiotherapy with diminished local tumor control is seen in for instance radically treated lung cancers and head and neck cancers. EVIDENCE BASED ONCOLOGICAL TREATMENT Around 20-25% of newly diagnosed cancer patients are current smokers. Knowing how deleterious it is for

cancer patients if they continue to smoke, all smoking patients with a reasonable life expectancy (> 4-6 months) must be informed by their treating physician about these negative consequences and must be advised to quit. As stopping smoking is difficult for the majority of smokers and as a doctor’s recommendation alone will at best make no more than 25 % of them quit, a smoking cessation program must become an integrated part of oncological treatment. With the help of a cessation program including counselling by a cessation specialist and nicotine replacement therapy and/or the nicotinic acetylcholine receptor agonist varenicline, the amount of quitters can be increased by at least 10 % (some studies even report on success rates of 50 % quitters)9. Initiated by a recently performed study on smoking cessation in cancer patients in Norway (results pending), cessation support is now offered in most Norwegian oncology departments.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

ONKONYTT • NR 2 // 2021

Tafinlar®+Mekinist® kan innføres til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon. Beslutningsforum, 26.08.19.6

BIDRA TIL Å REDUSERE RISIKOEN FOR TILBAKEFALL1 Start ADJUVANT BEHANDLING AV MALIGNT MELANOM med Tafinlar®+Mekinist® etter fullstendig reseksjon hos voksne pasienter med stadium III melanom og en BRAF V600-mutasjon.1,2 88% TILBAKEFALLSFRI OVERLEVELSE ved 12 måneder på aktiv behandling med Tafinlar®+Mekinist®.1 Forsiktighetstregler3 Forsiktighet utvises hos pasienter med moderat til svært nedsatt leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon, svekket venstre ventrikkel-funksjon, hos eldre >65 år, ved samtidig bruk av antikoagulasjons-behandling og annen økt risiko for blødning, kjent risiko for gastrointestinal perforasjon f.eks metastaser til tarm og divertikulitt. Kontraindikasjoner4 Overfølsomhet overfor virkestoffene dabrafenib og trametinib. Overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene listet i SPC.

NO2108048234

Bivirkninger og symptomer som kan assosieres med TAFINLAR® + MEKINIST®5 De vanligste bivirkningene (> 20 %) ved kombinasjonsbehandling inkluderer feber, frysninger, fatigue, kvalme, hodepine, diaré, utslett, artralgi, hypertensjon, oppkast og hoste. For fullstendig liste over bivirkninger se SPC avsnitt 4.8.

Referanser: 1. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600–Mutant Stage III Melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2018 Oct 22:JCO1801219. doi: 10.1200/JCO.18.01219. 2. Tafinlar SPC (03.06.2021), avsnitt 4.1, Mekinist SPC (03.06.2021), avsnitt 4.1. 3. Tafinlar SPC (03.06.2021), avsnitt 4.4., Mekinist SPC (03.06.2021), avsnitt 4.4. 4. Tafinlar SPC (03.06.2021), avsnitt 4.3., Mekinist SPC (03.06.2021), avsnitt 4.3. 5. Tafinlar SPC (03.06.2021), avsnitt 4.8., Mekinist SPC (03.06.2021), avsnitt 4.8. 6. https://nyemetoder.no/ metoder/dabrafenib-tafinlar-i-kombinasjon-med-trametinib-mekinist. Lest 26.08.19

Tafinlar «Novartis» proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E23

KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Dabrafenib (som dabrafenibmesilat) 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, av voksne med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. «Novartis» Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: ATC-nr.: Anbefalt L01X dose, E23 som Proteinkinasehemmer. C KAPSLER, monoterapi eller i kombinasjon medmg: trametinib, er 150inneh.: mg (2Dabrafenib kapsler à 75(som mg) 2dabrafenibmesilat) ganger daglig (tilsv. dose75 på mg, 300 mg). Anbefalt harde 50 mg og 75 Hver kapsel 50daglig mg, resp. hjelpestoffer. dose av trametinib, med er 2 mg 1(E gang daglig. Vedvarende behandling inntil nytte/effekt opphører Fargestoff: Rødt ogi kombinasjon sort jernoksid (Edabrafenib, 172), titandioksid 171). Indikasjoner: Melanom: anbefales Behandling, som monoterapi eller uakseptabel utvikles. Ved adjuvant behandling melanom bør melanom behandlingsperioden væreV600-mutasjon. 12 måneder, med mindre ieller kombinasjon medtoksisitet trametinib, av voksne med inoperabel elleravmetastaserende med en BRAF Adjuvant C tilbakefall av eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Vedavbivirkninger dosereduksjon eller med midlertidig/ behandling av sykdom melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, voksne medkan stadium III melanom BRAF permanent seponering være nødvendig. eller midlertidig avbruddBehandling, anbefales ikke ved bivirkninger som kutant V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon.Dosejustering Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): i kombinasjon med trametinib, av plateepitelkarsinom nytt primært melanom. Behandlingen bør avbrytes ved kroppstemperatur voksne med avansert(cuSCC) NSCLCeller med ved en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør midlertidig startes og overvåkes av lege med ≥38,5°C. erfaring Pasienten bør undersøkes tegn og symptomer på infeksjon. med kreftlegemidler. Før for behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, Anbefalte dosereduksjoner: som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, er 150 mg (2 kapsler à 75 mg) 2 ganger daglig (tilsv. daglig dose på 300 mg). Dosenivådose av trametinib, i kombinasjon Dabrafenibdose Anbefalt med dabrafenib, er 2 mg 1Trametinibdose¹ gang daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/ (kun iav kombinasjon medbehandlingsperioden være 12 måneder, (som monoterapi eller i effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant behandling melanom bør dabrafenib) kombinasjon med trametinib) med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Startdose 150 mh 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være Dosejustering eller midlertidig avbrudd anbefales ikke ved bivirkninger som kutant 1. dosereduksjon 100nødvendig. mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig plateepitelkarsinom melanom. Behandlingen avbrytes 2. dosereduksjon (cuSCC) eller ved 75 nytt mg 2primært ganger daglig 1 mg 1bør gang daglig midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon. 3. dosereduksjon 50 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig

Tafinlar

Anbefalte dosereduksjoner: ¹ Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib. 1 Dosenivå Dabrafenibdose Trametinibdose1 (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon Dabrafenibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er kombinasjon med trametinib) med dabrafenib) ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med dabrafenib) <1 mgmg 1 gang daglig er ikke anbefalt. Startdose 150 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: 1. dosereduksjon 100 mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig (CTC-AE) Anbefalte dosejusteringer for dabrafenib (som monoterapi kombinasjon med trametinib) 2.Grad dosereduksjon 75 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 eller gangidaglig 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett og overvåk som klinisk indisert.1 mg 1 gang daglig 3.Grad dosereduksjon 50 mg 2 behandling ganger daglig

Grad 2 (ikke tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. eller grad 3 Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib.1 Grad 4 Seponert permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Dabrafenibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig er ikke anbefalt. Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: ikke overskride Veddosejusteringer behandlingsrelatert toksisitet i (som kombinasjon medeller trametinib, bør begge doser reduseres eller Grad (CTC-AE) 150 mg 2 ganger daglig. Anbefalte for dabrafenib monoterapi i kombinasjon med trametinib) seponeres midlertidig/permanent. Dette ikke og dosejusteringer feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsettgjelder behandling overvåk somfor klinisk indisert. RAS-mutasjoner, redusert venstreAvbryt ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning Grad 2 (ikke-tolererbar) behandling inntil toksisitet grad 0-1. (RPED) (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere eller grad og 3 interstitiell lungesykdom Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. informasjon. Glemt dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i Grad 4 Seponer permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1. kombinasjon) tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib.

Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt ikke overskride 150mg 2 gangerdaglig. Ved behandlingsrelatert toksisiteti kombinasjon medtrametinib, bør beggedoser reduseres eller nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent. RAS-mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere kombinasjon med trametinib, tas trametinib enten med morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til trametinib for informasjon. Glemt dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i informasjon ved kombinasjon med dabrafenib. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Skal ikke blandes med kombinasjon) tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Ved planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data kombinasjonsbehandling med trametinib, les preparatomtalen til trametinib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Effekt og mangler ved moderat elleralvorlig nedsatt leverfunksjon, ogforsiktighet bør utvises vedmonoterapi eller i kombinasjonmed trametinib. sikkerhet er ukjent ved villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og bruk av dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAF-hemmer er ukjent. Nye maligniteter: Kan effekt ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent. forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Kutane maligniteter: Kutant Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved plateepitelkarsinom (cuSCC) er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Hudundersøkelse for cuSCC kombinasjon trametinib, tasog trametinib enten medunder morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. Se etter preparatomtalen til trametinib for anbefales førmed behandlingsstart, deretter månedlig behandlingen samt i opptil 6 måneder seponering eller inntil annen informasjon ved behandling kombinasjonstartes. med dabrafenib. Skal svelges med vann. ikke tygges. kirurgi Skal ikke knuses. Skalbehandlingen ikke blandes med antineoplastisk Tilfeller av cuSCC børhele håndteres vedSkal dermatologisk eller fortsette uten mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Ved dosejustering ved kombinasjon med trametinib. Pasienten tilrådes å umiddelbart informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt kombinasjonsbehandling med trametinib,eller les metastatisk preparatomtalen til er trametinib BRAF V600-testing: og primært melanom: Tilfeller av inoperabel melanom sett i løpetfør av behandlingsstart. de første 5 måneder med monoterapi. KanEffekt håndteres sikkerhet er ukjent ved villtype eller villtype BRAFavNSCLC, og bruk dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med med fjerning, og krever ingen BRAF-melanom behandlingsjustering. Overvåkning hudlesjoner bør av gjøres som beskrevet for cuSCC. Ikke-kutane trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved dabrafenibeksponering. RAS-assosierte Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAF-hemmer Nye maligniteter: Kan maligniteter er sett ved bruk som monoterapi (adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) er ogukjent. i kombinasjon med trametinib forekomme, bådepankreaskreft). kutane og ikke-kutane, ved monoterapi elleravidabrafenib kombinasjon med trametinib. Kutane maligniteter: (kolorektalkreft, Nytte/risiko vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert medKutant RASplateepitelkarsinom (cuSCC)av er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Hudundersøkelse cuSCC mutasjoner. Dosejustering trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Før behandlingsstart børfor pasienten anbefales førenbehandlingsstart, og deretter månedlig under samtinspeksjon i opptil 6 av måneder etter seponering eller inntil annen gjennomgå hodeog nakkeundersøkelse, som minst bør behandlingen inkludere visuell munnslimhinnen og lymfeknutepalpasjon, antineoplastisk behandlingavstartes. Tilfeller Under av cuSCC bør håndteres ved dermatologisk kirurgi ellerer klinisk fortsettehensiktsmessig, behandlingen f.eks. uten samt en CT-undersøkelse bryst/abdomen. behandlingen bør pasienten overvåkes ut ifra hva som dosejustering ved kombinasjonhver med Pasienten tilrådes å umiddelbarthver informere legeAnalved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt hodeog nakkeundersøkelse 3. trametinib. måned og CT-skanning av bryst/abdomen 6. måned. og bekkenundersøkelser anbefales primært melanom: Tilfeller av inoperabel eller metastatisk melanom er sett i løpet av de første 5 måneder med monoterapi. Kan håndteres før og etter behandling, eller når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling og biokjemisk undersøkelse av blodet bør utføres som klinisk med fjerning, og krever behandlingsjustering. Overvåkning av hudlesjoner bør gjøres som beskrevet fordabrafenibseponering, cuSCC. Ikke-kutane indisert. Oppfølging mht.ingen ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil 6 måneder etter maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan giUnormale økt risiko funn for ikke-kutane maligniteter vedpraksis. dabrafenibeksponering. eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. skal håndteres iht. klinisk Blødning: Er sett,RAS-assosierte inkl. større og maligniteter er kombinasjon sett ved bruk med som monoterapi(adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) og i kombinasjon med trametinib dødelige, ved trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for mer informasjon. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. (kolorektalkreft, pankreaskreft). Nytte/risiko vurderes nøye før bruk som av dabrafenib vedtidligere eller nåværende kreft assosiert med RASuveitt, iridosyklitt og iritt, er sett ved behandling med dabrafenib monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Dosejustering er mutasjoner. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Før behandlingsstart bør pasienten ikke nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved manglende respons på lokal behandling, skal dabrafenib gjennomgå en hode-og nakkeundersøkelse, somminst bør inkluderevisuell inspeksjon avmunnslimhinnen lymfeknutepalpasjon,samt seponeres inntil øyebetennelsen bedres og deretter gjenopptas, redusert med 1 dosenivå. Dosejustering avog trametinib er ikke nødvendig en CT-undersøkelse av dabrafenib. bryst/abdomen. Underbør behandlingen bør pasientenfor overvåkes ut ifraoghva som er klinisk hensiktsmessig, f.eks. ved kombinasjon med Pasienten overvåkes rutinemessig visuelle tegn symptomer (som synsendringer, fotofobi hodeog nakkeundersøkelsehver 3. månedogseCT-skanning avbryst/abdomen 6.måned. Analog bekkenundersøkelseranbefales før og smerter i øynene). Ved synsforstyrrelser, preparatomtalen til trametinib hver for veiledning om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon og etter behandling, ellerdosejustering når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling blodet bør utføres som klinisk med dabrafenib. Ingen av dabrafenib er nødvendig. Feber: og Er biokjemisk sett. Utbruddundersøkelse av alvorlige,avikke-infeksiøse febrile hendelser indisert. Oppfølging mht. ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil 6 måneder etter dabrafenibseponering, (definert som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt nyresvikt av prerenal opprinnelse hos pasienter eller annen antineoplastisk behandling Unormale skal håndteres iht. klinisk praksis. Blødning: Er sett, større og medinntil normal nyrefunksjon ved baseline) seesstartes. vanligvis i løpet avfunn 1. behandlingsmåned. Disse pasientene responderer godt inkl. på midlertidig dødelige, ved kombinasjon med trametinib. Seogpreparatomtalen til trametinib for informasjon. Svekket Synsforstyrrelser, inkl. behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon standardpleie. Behandlingen børmer avbrytes midlertidig ved syn: kroppstemperatur ≥38,5°C. uveitt, iridosyklitt og iritt, er for sett tegn ved behandling med dabrafenib somBehandling monoterapi kan og i kombinasjon med trametinib. Dosejustering ikke Pasienten bør undersøkes og symptomer på infeksjon. gjenopptas når febertilstanden er løst vha.eregnet nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved Hvis manglende respons på lokalmed behandling, skal dabrafenib profylaktisk behandling (NSAID eller paracetamol, ev. kortikosteroider). feberen er assosiert andre alvorlige tegn og seponeres inntil bedres og deretter gjenopptas, redusertdose med 1når dosenivå. Dosejustering av trametinib er ikkehensiktsmessig. nødvendig ved symptomer, børøyebetennelsen dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert febertilstanden er over og hvis klinisk kombinasjon med skal dabrafenib. Pasienten bør overvåkes rutinemessig for visuelle tegn og symptomer (som synsendringer, fotofobi og Trametinibdosen opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Hvis absolutt reduksjon av LVEF er >10% smerter i øynene). synsforstyrrelser, se preparatomtalen til enn trametinib for veiledning om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon med sammenlignet medVed baseline, og ejeksjonsfraksjonen er lavere institusjonens nedre normalverdi, se preparatomtalen til trametinib for dabrafenib. Ingenved dosejustering avmed dabrafeniber nødvendig. Feber: Er sett.Utbrudd ikke-infeksiøse (definert dosejusteringer kombinasjon dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenibav eralvorlige, nødvendig. Nyresvikt: Erfebrilehendelser sett hos <1% og generelt som febermed ledsaget av og kraftig skjelving,ogdehydrering, og/elleravbrudd akutt nyresvikt av prerenal opprinnelseGranulomatøs hos pasienternefritt med assosiert pyreksi dehydrering, responderer hypotensjon godt på midlertidig og generelle behandlingstiltak. er sett. nyrefunksjon Under behandlingen bør serumkreatinin rutinemessig. Ved økt kreatinin kanpasientene midlertidigresponderer seponeringgodt av dabrafenib være normal ved baseline) sees vanligvismåles i løpet av 1. behandlingsmåned. Disse på midlertidig nødvendig, hvis klinisk indisert. Data mangler ved nedsattBehandlingen nyrefunksjon bør (kreatinin × ULN), forsiktighet skal≥38,5°C. utvises. behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og standardpleie. avbrytes>1,5 midlertidig vedogkroppstemperatur Leverbivirkninger: Er sett ved og kombinasjon trametinib, og undersøkelse av leverfunksjonen hver 4.eruke 6 måneder, og deretter Pasienten bør undersøkes for tegn symptomermed på infeksjon. Behandling kan gjenopptas når febertilstanden løsti vha. egnet profylaktisk som klinisk(NSAID indisert,eller anbefales etter behandlingsstart i kombinasjon med trametinib. preparatomtalen til tegn trametinib for ytterligere behandling paracetamol, ev. kortikosteroider). Hvis feberen er assosiertSemed andre alvorlige og symptomer, bør informasjon. Hypertensjon: Er sett ved kombinasjon trametinib er hosover pasienter ellerhensiktsmessig. uten eksisterende hypertensjon.skal Se dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert dose nårmed febertilstanden og hvismed klinisk Trametinibdosen preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Hvis ILD/lungebetennelse: sett. Ved kombinasjon med med trametinib, se opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: absolutt reduksjon Er av LVEF er >10% sammenlignet baseline, preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejustering. Dosejustering ikke nødvendigtilfortrametinib dabrafenib. Er sett hosved ca. og ejeksjonsfraksjonen er lavere enn institusjonens nedre normalverdi, se er preparatomtalen forUtslett: dosejusteringer 24% ved kombinasjon med trametinib. Oftest av av graddabrafenib 1 eller 2, er ognødvendig. krever ikkeNyresvikt: doseavbrudd ellerhos -reduksjon. Se preparatomtalen til kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering Er sett <1% og generelt assosiert med trametinib for ytterligere Er avbrudd sett ved kombinasjon med trametinib. SeGranulomatøs preparatomtalen til er trametinib for pyreksi og dehydrering, oginformasjon. responderer Rabdomyolyse: godt på midlertidig og generelle behandlingstiltak. nefritt sett. Under ytterligere informasjon. Pankreatitt: Er sett hos <1% ved inoperabel eller metastatisk melanom, og hos ca. 4% ved NSCLC. Uforklarlige behandlingen bør serumkreatinin måles rutinemessig. Ved økt kreatinin kan midlertidig seponering av dabrafenib være nødvendig, hvis smerterindisert. i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkl.(kreatinin måling av>1,5× serumamylase og -lipase. Pasienten bør følges nøye når behandling klinisk Datamangler ved nedsattnyrefunksjon ULN), ogforsiktighet skal utvises.Leverbivirkninger: Er settved gjenopptas etter tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett iogderetter kombinasjon trametinib. symptomer kombinasjon medettrametinib, og undersøkelse av leverfunksjonenhver 4. uke i 6 måneder, sommed klinisk indisert,Ved anbefales etter som kortpustethet, smerter i brystet hevelseSei armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkesinformasjon. umiddelbart.Hypertensjon: Dabrafenib ogEr trametinib behandlingsstart i kombinasjon med eller trametinib. preparatomtalen til trametinib for ytterligere sett ved bør seponeres permanent vedhos livstruende lungeemboli. kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons kombinasjon med trametinib pasienter med eller utenAlvorlige eksisterende hypertensjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere syndrom og ILD/lungebetennelse: legemiddelindusert utslett medVed eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende ellerfor fatale, er sett om ved informasjon. Er sett. kombinasjon med trametinib, se preparatomtalen til trametinib veiledning kombinasjon Dosejustering av dabrafenib erikke og trametinib. Pasienten informeres omErsett tegn, hos og bør overvåkes nøye mtp. sliketrametinib. reaksjoner.Oftestav Ved tegn på dosejustering. nødvendig fordabrafenib. Utslett: ca.24% ved kombinasjonmed grad dabrafenib og trametinib seponeres. Se Gastrointestina l sykdom: Kolittforogytterligere gastrointestinal perforasjon, inkl. medErfatalt 1reaksjoner eller 2, og bør krever ikke doseavbrudd eller -reduksjon. preparatomtalen til trametinib informasjon. Rabdomyolyse: sett utfall, er sett i kombinasjon med trametinib. Sarkoidose: Er sett i kombinasjon trametinib. Påvirker hovedsakelig hud, øyne ved kombinasjon medtrametinib. Se preparatomtalentil trametinib forytterligeremed informasjon. Pankreatitt:Er sett hos<1% vedlunger, inoperabel og lymfekjertler. Egnet behandling bør4% vurderes ved fastsatt diagnose.smerter Sarkoidose må ikkebør mistolkes som sykdomsprogresjon. eller metastatisk melanom, og hos ca. ved NSCLC. Uforklarlige i abdomen undersøkes umiddelbart, inkl. måling av Bilkjøring ogog bruk av maskiner: Forsiktighet børnår utvises da fatigue og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende serumamylase -lipase. Pasienten bør følges nøye behandling gjenopptas etter et tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/ informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært av lungeemboli: Er sett ikombinasjon med trametinib. Ved symptomersom kortpustethet, smerter ibrystet eller hevelse iarmer eller ben, bør CYP2C8 og CYP3A4, og samtidig bruk av sterke CYP2C8-/CYP3A4-hemmere eller -induktorer, kan hhv. øke eller redusere medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Dabrafenib og trametinib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorligekutane dabrafenibkonsentrasjonen. Alternative legemidler bør vurderes samtidig bruk. Unngå samtidig av potente CYP2C8-/CYP3A4bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndromved og legemiddelindusert utslett med bruk eosinofili og systemiske symptomer, hemmere samt potente CYP2C8-/CYP3A4-induktorer. Effekt dabrafenib andre legemidler: bruk warfarin som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon avav dabrafenib og på trametinib. Pasienten Samtidig informeres om av tegn, og bør resulterer overvåkesi redusert Dabrafenib en sterk induktor og kan gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserte samt transporterte nøye mtp.warfarineksponering. slike reaksjoner. Ved tegn påerreaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og legemidler, noeperforasjon, som kan føre til med tapt eller Enzymer som kantrametinib. bli indusert inkluderer i lever ogForsiktighet tarm, CYP2B6, gastrointestinal inkl. fataltredusert utfall, ereffekt. sett i kombinasjon med Bilkjøring ogCYP3A4 bruk av maskiner: bør CYP2C8, og UGT enzymer) transportproteinet Interaksjoner med legemidler utvises da CYP2C9, fatigue ogCYP2C19 øyeproblemer kan(glukuronidkonjugerende forekomme. Interaksjoner: For samt utfyllende informasjonP-gp. om relevante interaksjoner, bruk som elimineres ved Effekt metabolisme eller aktiv transport er forventet, og skal unngås elleravbrukes medog forsiktighet den terapeutiske interaksjonsanalyse. av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært CYP2C8 CYP3A4,hvis og samtidig bruk av effektCYP2C8-/CYP3A4-hemmere er av stor betydning for pasienten, og hvis detkan ikkehhv. er enkelt å gjennomføre dosejustering basert på Alternative overvåking legemidler av effekt eller sterke eller -induktorer, øke eller redusere dabrafenibkonsentrasjonen. bør plasmakonsentrasjoner. for leverskade av paracetamol forventes å være høyeresamt ved potente kontinuerlig behandling med vurderes ved samtidig Risikoen bruk. Unngå samtidig etter bruk bruk av potente CYP2C8-/CYP3A4-hemmere CYP2C8-/CYP3A4enzyminduktorer. Antall berørte på legemidler antas å være svært mange ogwarfarin legemiddelgruppene kan inkluderer (men er ikke begrenset til): induktorer. Effekt av dabrafenib andre legemidler: Samtidig bruk av resulterer i redusert warfarineksponering. Dabrafenib antibiotika, antikoagulanter, antiepileptika, kalsiumkanalblokkere, erAnalgetika, en sterk induktor og kankreftlegemidler, gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserteantipsykotika, samt transporterte legemidler, noe som hjerteglykosider, kan føre til tapt kortikosteroider, hiv-antivirale legemidler, hormonelle antikonsepsjonsmidler, hypnotika, immunsuppressiver, statiner som metaboliseres eller redusert effekt. Enzymer som kan bli indusert inkluderer CYP3A4 i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og av CYP3A4. Dabrafenibs effekter på substans-transportørsystemet: Hemmer OATP1B1, OATP1B3 og BCRP in vitro. Samtidig bruk av en enkeltdose rosuvastatin (OATP1B1-, OATP1B3- og BCRP-substrat) med gjentatt dose dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke klinisk relevant. Kombinasjon med trametinib: Samtidig bruk gir ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC

av trametinib eller dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkl. teratogene effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av oral eller systemisk hormonell prevensjon, bør alternative prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel. Se UGT (glukuronidkonjugerende enzymer) samt transportproteinet P-gp. Interaksjoner med legemidler som elimineres ved metabolisme preparatomtalen til trametinib ved samtidig bruk.

eller aktiv transport er forventet, og skal unngås eller brukes med forsiktighet hvis den terapeutiske effekt er av stor betydning for Bivirkninger: Bivirkninger sett vedå monoterapi pasienten, og hvis det ikke er enkelt gjennomføre dosejustering basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Risikoen Frekvens Bivirkning for leverskade etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved kontinuerlig behandling med enzyminduktorer. Antall berørte Svært vanlige legemidler antas å være svært mange og legemiddelgruppene kan inkluderer (men er ikke begrenset til): Analgetika, antibiotika, Gastrointestinale Diaré, kvalme, oppkast kreftlegemidler, antikoagulanter, antiepileptika, antipsykotika, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, hiv-antivirale Generelle hormonelle antikonsepsjonsmidler, Asteni, fatigue, feber, frysninger legemidler, hypnotika, immunsuppressiver, statiner som metaboliseres av CYP3A4. Dabrafenibs Hud på substans-transportørsystemet: Alopesi, hyperkeratose, palmar-plantar effekter Hemmer OATP1B1, OATP1B3 ogerytrodysestesisyndrom, BCRP in vitro. Samtidigutslett bruk av en enkeltdose rosuvastatin Luftveier OATP1B3- og BCRP-substrat) Hoste (OATP1B1-, med gjentatt dose dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke Nevrologiske klinisk relevant. Kombinasjon med Hodepine trametinib: Samtidig bruk gir ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC av trametinib eller Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal Svulster/cyster inkl. teratogenePapillom utviklingstoksisitet, effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Vanlige Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib Gastrointestinale Forstoppelse ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 16 uker etter seponering. Generelle sykdom Pga. mulig påvirkning av oral ellerInfluensalignende systemisk hormonell prevensjon, bør alternative prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barnAktinisk som ammes kan ikke utelukkes. Det må tashudlesjon, en beslutning omtørr amming Hud keratose, erytem, fotosensitivitet, kløre, hud skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Stoffskifte/ernæring Hyperglykemi, hypofosfatemi Mannlige pasienter bør informeresAkrokordon om mulig risiko for svekket spermatogenese, somplateepitelkarsinom, kan være irreversibel. Se preparatomtalen til Svulster/cyster (hudtagger), basalcellekarsinom, kutant seboreisk keratose trametinib ved samtidig bruk. Mindre vanlige Bivirkninger: Som monoterapi: Pankreatitt Gastrointestinale Frekvens Bivirkning Hud Pannikulitt Svært vanlige Immunsystemet Overfølsomhet Gastrointestinale Diaré, oppkast Nyre/urinveier Akuttkvalme, nyresvikt, nefritt, nyresvikt Generelle Asteni, fatigue,malignt feber, frysninger Svulster/cyster Nytt primært melanom Hud Alopesi, Øye Uveitt hyperkeratose, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett Luftveier Bivirkninger sett i kombinasjonHoste med trametinib: Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet Frekvens Bivirkning Nevrologiske Hodepine Svært vanlige Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Svulster/cyster Papillom Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Vanlige Hud Erytem, kløe, tørr hud, utslett Gastrointestinale Forstoppelse Infeksiøse Nasofaryngitt Generelle Influensalignende sykdom Kar Blødning, hypertensjon Hud Aktinisk keratose, erytem, fotosensitivitet, hudlesjon, pruritus, tørr hud Luftveier Hoste Stoffskifte/ernæring Hyperglykemi, hypofosfatemi Muskel-skjelettsystemet Atralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Svulster/cyster Akrokordon (hudtagger), basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, seboreisk keratose Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Mindre vanlige Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt Gastrointestinale Pankreatitt Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Hud Pannikulitt Vanlige Immunsystemet Overfølsomhet Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Nyre/urinveier Akutt nyresvikt, nefritt, nyresvikt Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Svulster/cyster Nytt primært malignt melanom. Generelle Ansiktødem, mukositt Øye Uveitt I Hjerte kombinasjon med trametinib: Redusert ejeksjonsfraksjon Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, hudfissurer, hudlesjon, Frekvens Bivirkning hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt svetteproduksjon Svært vanlige Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Kar Hypotensjon, lymfødem Generelle Asteni, Luftveier Dyspnéfatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Hud Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Infeksiøse Nasofaryngitt Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose Kar Blødning, hypertensjon Undersøkelser Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Luftveier Hoste Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Mindre vanlige Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Gastrointestinale Kolitt, pankreatitt Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Hjerte Bradykardi Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Immunsystemet Overfølsomhet (inkl. Overfor legemidler(, sarkoidose Vanlige Luftveier Pneumoni Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Svulster/cyster Akrokordon, mukositt nytt pimært malignt melanom Generelle Ansiktsødem, Øye Korioretinopati, netthinneløsning, periorbitalt ødem Hjerte Redusert ejeksjonsfraksjon Sjeldne Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon hudfissurer, hudlesjon, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar Ukjent frekvens erytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt svetteproduksjon Hjerte Myokarditt Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Kar Hypotensjon, lymfødemVed overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning. Overdosering/Forgiftning: Ingen spesifikk behandling. Luftveier Dyspné Se Giftinformasjonens anbefalinger L01E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAF-kinaseStoffskifte/ernæring Dehydrering, hypofosfatemi, hyponatremi hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til hyperglykemi, en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-kaskaden. Trametinib er en reversibel, Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i signalveien til Undersøkelser Økt CK,dermed økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GTMEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer 2 kinaser i denne signalveien, Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i BRAF V600Mindre vanlige mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive Gastrointestinale pankreatitt melanomxenografter. Absorpsjon:Kolitt, Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres Hjerte Bradykardi med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til humane Immunsystemet (inkl. overfor legemidler) plasmaproteiner. Fordeling: VdssOverfølsomhet 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose. Luftveier PneumoniI.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til Svulster/cyster Akrokordon, nyttpotens primært melanom egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ ogmalignt farmakokinetiske Øye periorbitaltaktivitet ødem, retinaløsning til dabrafenibs kliniske aktivitet, Korioretinopati, mens karboksydabrafenibs ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Primært via feces. 71% Sjeldne gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin. Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk.1 (boks) 409732. 120 stk.1 (boks) Gastrointestinale Gastrointestinal 589153. 75 mg: 28 stk.1 (boks) 079519. 120 stk.1perforasjon (boks) 459037. Ukjent frekvens Refusjon: ¹H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib Hjerte Myokarditt Sist endret: 02.03.2021. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 11.01.2021

Overdosering/Forgiftning: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAF-kinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERKkaskaden. Trametinib er en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEKproteiner er komponenter i signalveien til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer dermed 2 kinaser i denne signalveien, MEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i BRAF V600-mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive melanomxenografter. Absorpsjon: Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til humane plasmaproteiner. Fordeling: Vdss 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose. Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. I.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib til dabrafenibs kliniske aktivitet, mens karboksydabrafenibs aktivitet ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Primært via feces. 71% gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin.Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk. (boks) kr. 11107,40. 120 stk. (boks) kr. 46302,00. 75 mg: 28 stk. (boks) kr. 16596,10. 120 stk. (boks) kr. 69387,90. Refusjon: H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

NO2108048234

Sist endret: 19.08.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 27.05.2019

Novartis Norge AS Postboks 4284 Nydalen • 0401 Oslo Tlf: 23 05 20 00 • www.novartis.no

Mekinist «Novartis» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01E E01

TABLETTER, filmdrasjerte 0,5 mg og 2 mg: Hver tablett inneh.: Trametinibdimetylsulfoksid tilsv. trametinib 0,5 mg, resp. 2 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171). 0,5 mg: Gult jernoksid (E 172). 2 mg: Rødt jernoksid (E 172). Indikasjoner: Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Monoterapi har ikke vist klinisk virkning hos pasienter som har progrediert ved tidligere BRAF-hemmende behandling. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med dabrafenib, av «Novartis» middel, proteinkinasehemmer. L01X E25 voksne med stadium III melanomAntineoplastisk med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcelletATC-nr.: lungekreft (NSCLC): C H1 TABLETTER, filmdrasjerte 0,5 av mgvoksne og 2 mg: tablett inneh.: Trametinibdimetylsulfoksid trametinib 0,5 mg, Behandling, i kombinasjon med dabrafenib, medHver avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. tilsv. Dosering: Behandling bør resp. 2 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171). 0,5 mg: Gult jernoksid (E 172). 2 kun startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftesmg: med Rødt jernoksid 172). Indikasjoner: Melanom:eller Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon meddaglig. dabrafenib, av voksne validert test. Voksne:(EAnbefalt dose, som monoterapi i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang Anbefalt dose damed iinoperabelt melanom med en BRAF V600-mutasjon. Monoterapi ikke vist klinisk virkning brafenib, kombinasjoneller medmetastaserende trametinib, er 150 mg 2 ganger daglig. Vedvarende behandling anbefales har inntil nytte/effekt opphører eller hos pasienter som har progrediert ved behandling tidligere BRAF-hemmende behandling. Adjuvant behandling av med melanom: uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, mindreAdjuvant tilbakefall behandling, kombinasjontoksisitet med dabrafenib, voksne med stadium III melanomkan meddosereduksjon BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig av sykdom eller iuakseptabel oppstår. av Dosejusteringer: Ved bivirkninger eller midlertidig/permanent reseksjon. lungekreft (NSCLC): i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med avansert NSCLC seponering væreIkke-småcellet nødvendig. Dosejusteringer anbefalesBehandling, ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller nytt primært med en V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør kun startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. melanom, se BRAF preparatomtalen til dabrafenib. Anbefalte dosereduksjoner:

Mekinist

Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, som monoterapi

eller i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Anbefalt dose dabrafenib, i kombinasjon med trametinib, er Dosenivå Trametinibdose Dabrafenibdose 150 mg 2 ganger daglig. Vedvarende behandling inntilmed nytte/effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. (som monoterapi elleranbefales i kombinasjon (kun i kombinasjon med Ved adjuvant behandling av melanom med mindre tilbakefall av sykdom eller dabrafenib)bør behandlingsperioden være 12 måneder, trametinib) uakseptabel toksisitet oppstår.2 Dosejusteringer: midlertidig/permanent seponering Startdose mh 1 gang dagligVed bivirkninger kan dosereduksjon 150 mgeller 2 ganger daglig være nødvendig. Dosejusteringer anbefales (cuSCC) eller nytt primært 1. dosereduksjon 1,5 mg 1 gang ikke dagligved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom 100 mg 2 ganger daglig melanom, se preparatomtalen1tilmg dabrafenib. Anbefalte dosereduksjoner: 2. dosereduksjon 1 gang daglig 75 mg 2 ganger daglig Dosenivå Trametinibdose Dabrafenibdose 3. dosereduksjon (kun i 1 mg 1 gang daglig 50 mg 2 ganger daglig (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon med kombinasjon med dabrafenib) kombinasjon med dabrafenib) trametinib) Trametinibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig anbefales ikke. Dabrafenibdoser (i Startdose 2 mg 1 gang daglig 150 mg 2 ganger daglig kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig anbefales ikke. Dosejusteringsskjema ut ifra bivirkningsgrad: 1. dosereduksjon

1,5 mg 1 gang daglig 100 mg 2 ganger daglig Anbefalt 1 mgdosejustering 1 gang dagligfor trametinib 75 mg 2 ganger daglig (som1 monoterapi i kombinasjon med dabrafenib) 50 mg 2 ganger daglig 3. dosereduksjon (kun i mg 1 gang eller daglig Gradkombinasjon 1 eller 2 (tolererbar) med dabrafenib) Fortsett behandlingen og overvåk som klinisk indisert GradTrametinibdoser 2 (ikke tolererbar)(enten somAvbryt behandlingen toksisitet grad Reduser med monoterapi eller iinntil kombinasjon med0-1. dabrafenib) <1 1mg 1 gang daglig anbefales ikke. ellerDabrafenibdoser grad 3 dosenivå behandlingen (i kombinasjon mednår trametinib) <50gjenopptas. mg 2 ganger daglig anbefales ikke. Dosejusteringsskjema ut ifra Gradbivirkningsgrad: 4 Seponert permanent eller avbryt behandlingen inntil toksisitet grad 0-1. Redusert med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. Grad (CTC-AE) Anbefalt dosejustering for trametinib (som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende som ved dosenedtrapping vurderes. Bør Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandlingen og overvåk som doseringstrinn klinisk indisert. ikke Grad overskride 2 mg 1 gang daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med dabrafenib, 2 (ikke tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 bør begge doser reduseres eller seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av eller grad 3 dosenivå når behandlingen gjenopptas. RAS-mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning Grad 4 Seponer permanent eller avbryt behandlingen inntil toksisitet (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas informasjon. Dosejusteringsskjema ved RPED: Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping RPED grad 1 Fortsett behandlingen med retinaundersøkelse månedlig inntil RPED er leget. Ved vurderes. Bør ikke overskride 2 mg 1 gang daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med dabrafenib, bør forverring, følg instruksjonene nedenfor og ta pause i behandlingen i inntil 3 uker. begge RPED grad doser 2-3 reduseres eller seponeres Ta pausemidlertidig/permanent. i behandlingen i inntil 3 Dette uker. gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikkekutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal RPED grad 2-3 som bedres til grad Gjenoppta behandlingen med en lavere dose (redusert med 0,5 mg), eller seponer hos veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært 0-1 i løpet av 3 uker pasienter som bruker trametinib 1 mg daglig. relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon. Dosejusteringsskjema ved RPED: RPED grad 2-3 som ikke bedres til Seponer permanent. 1 av 3 uker Fortsett behandlingen med retinaundersøkelse månedlig inntil RPED er leget. minstRPED grad 1grad i løpet Ved forverring, følg instruksjonene nedenfor og ta pause i behandlingen i inntil 3 uker. Glemt dose/Oppkast: Glemt trametinibdose tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Glemt dabrafenibdose (ved bruk i RPED grad 2-3 Ta pause i behandlingen i inntil 3 uker. kombinasjon) tas kun hvis >6 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av trametinib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte RPED grad 2-3 som bedres Gjenoppta behandlingen med en lavere dose (redusert med 0,5 mg), eller dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved til grad 0-1 i løpet av 3 uker seponer hos pasienter som bruker trametinib 1 mg daglig. moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Nedsatt RPED grad 2-3 som ikke bedres Seponer permanent. nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt til minst grad 1 i løpet av 3 uker Grad2.(CTC-AE) dosereduksjon

nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effektGlemt ukjent, data mangler.Glemt Eldre trametinibdose ≥65 år: Justering startdosen nødvendig, men ofteredose. dosejustering kan være nødvendig. Ikkedose/Oppkast: tasavkun hvis >12ikke timer til neste planlagte Glemt dabrafenibdose (ved bruk i europeisk avstamning: Sikkerhet ogtimer effekttilukjent. Administrering: Børoppkast tas til samme tid hver minst 1bør time før ny eller 2 timer etter mat. kombinasjon) tas kun hvis >6 neste planlagte dose. Ved etter inntak av dag, trametinib, ikke dose tas før neste Ved kombinasjon med dabrafenib, tas trametinib enten med morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. preparatomtalen til dabrafenib planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendigSe ved lett nedsatt leverfunksjon. for informasjon vedved kombinasjon med trametinib. Skal svelges heleog med et glass vann. Skal ikke Skal ikke Data mangler moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon forsiktighet bør utvises vedtygges. monoterapi eller iknuses. kombinasjon med Kontraindikasjoner: innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: kombinasjonsbehandling dabrafenib. NedsattOverfølsomhet nyrefunksjon: for Ingen dosejustering nødvendig ved lett ellerVed moderat nedsatt nyrefunksjon.med Datadabrafenib, mangler vedles preparatomtalen til dabrafenib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Sikkerhet effekt er ukjent ved negativ test for BRAF V600alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi ellerog i kombinasjon med dabrafenib. Barn og ungdom mutasjon. Som monoterapi sammenlignet med BRAF-hemmere: Ca.Justering like effektive mtp. totalikke overlevelse og progresjonsfri overlevelse. ≤18 år: Sikkerhet og effekt ukjent, data mangler. Eldre ≥65år: av startdosen nødvendig, men oftere dosejustering Lavere for pasienteravstamning: behandlet med BRAF-hemmere. I kombinasjon med dabrafenib progresjon på BRAFkantotale væreresponsrater nødvendig. enn Ikke-europeisk Sikkerhet og effekt ukjent. Administrering: Bør tas ved til samme tid hver dag, hemmer: data2viser effekt kombinasjonen hos disse pasientene. Behandlingsalternativer bør vurderes. Nye minstBegrensede 1 time før eller timersvakere etter mat. Ved av kombinasjon med dabrafenib, tas trametinib enten med morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. preparatomtalen til dabrafenib for informasjon ved kombinasjon trametinib. Skal svelges hele med et maligniteter: Kan Se forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved kombinasjon medmed dabrafenib. Kutane maligniteter: Kutant glass vann. Skal(cuSCC): ikke tygges. Skalved ikke knuses. Kontraindikasjoner: innholdsstoffene. plateepitelkarsinom Er sett kombinasjon med dabrafenib. KanOverfølsomhet håndteres medfor fjerning. Krever ikkeForsiktighetsregler: behandlingsjustering. Ved kombinasjonsbehandling medprimært dabrafenib, les preparatomtalen til dabrafenib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Se preparatomtalen til dabrafenib. Nytt melanom: Er sett i kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med fjerning, og krever og effekt er ukjent ved negativ test BRAF V600-mutasjon. Som monoterapi sammenlignet med BRAF-hemmere: ingenSikkerhet behandlingsjustering. Se preparatomtalen til for dabrafenib. Ikke-kutane maligniteter: Dabrafenib sin virkningsmekanisme kan gi økt effektive mtp. total overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Lavere totale responsrater enn for pasienter behandlet risikoCa. forlike ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner. Se preparatomtalen til dabrafenib ved kombinasjon. med BRAF-hemmere. medved dabrafenib ved ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data effekt Dosejustering av trametinib Ierkombinasjon ikke nødvendig maligniteter tilstedeværelse av positiv RAS-mutasjon, når viser det tassvakere i kombinasjon kombinasjonen hos Er disse bør vurderes. Nye maligniteter: Kan forekomme, kutane med av dabrafenib. Blødning: sett,pasientene. inkl. størreBehandlingsalternativer og dødelige, ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Økt risikobåde ved samtidig og ikke-kutane, ved kombinasjon med dabrafenib. Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC): Er sett ved bruk av antiblodplate- eller antikoagulasjonsbehandling. Behandles som klinisk indisert. LVEF-reduksjon/venstre kombinasjon med dabrafenib. håndteres Krever ikke behandlingsjustering. Se preparatomtalen til dabrafenib. ventrikkeldysfunksjon: TrametinibKan senker LVEF.med Bør fjerning. brukes med forsiktighet ved svekket venstre ventrikkelfunksjon pga. ukjent Nytt primært melanom: Er sett i kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering. sikkerhet. LVEF bør undersøkes før behandlingsstart, 1 måned etter oppstart og deretter hver 3. måned under behandling. Ved venstre Se preparatomtalen til 3/4, dabrafenib. Ikke-kutane maligniteter: Dabrafenib virkningsmekanisme kan bør gi økt risiko for ikkeventrikkeldysfunksjon grad eller ved klinisk signifikant reduksjon i LVEFsinuten bedring innen 4 uker, trametinib seponeres kutane Akutt, maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner. Se preparatomtalen til dabrafenibmed veddabrafenib. kombinasjon. permanent. alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon pga. myokarditt er sett ved kombinasjon FullDosejustering rekonvalesens av trametinib er ikke nødvendig ved maligniteter ved tilstedeværelse av positiv RAS-mutasjon, når det tas i kombinasjon med ved avsluttet behandling. Vær oppmerksom på muligheten for myokarditt ved nye eller forverrede tegn/symptomer på hjerteproblemer. dabrafenib. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Økt risiko ved Feber: Er sett. Forekomst og alvorlighetsgrad øker med kombinasjonsbehandling, hvor pyreksi sammen med frysninger, alvorlig stivhet, samtidig bruk av antiblodplate- eller antikoagulasjonsbehandling. Behandles som klinisk indisert. LVEF-reduksjon/venstre dehydrering og hypotensjon kan forekomme, og som i noen tilfeller kan gi akutt nyresvikt. Ved kombinasjon med dabrafenib, og ventrikkeldysfunksjon: Trametinib senker LVEF. Bør brukes med forsiktighet ved svekket venstre ventrikkelfunksjon pga. ukjent kroppstemperatur ≥38,5°C, se preparatomtalen til dabrafenib for dosejusteringer. Dosejustering av trametinib ikke nødvendig ved komsikkerhet. LVEF bør undersøkes før behandlingsstart, 1 måned etter oppstart og deretter hver 3. måned under behandling. Ved binasjon med dabrafenib. Hypertensjon: Sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib hos pasienter med eller uten eksisterende venstre ventrikkeldysfunksjon grad 3/4, eller ved klinisk signifikant reduksjon i LVEF uten bedring innen 4 uker, bør trametinib hypertensjon. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandling, og behandles med standardbehandling etter behov. seponeres permanent. Akutt, alvorlig venstreventrikkeldysfunksjon pga. myokarditt ersett ved kombinasjon meddabrafenib. Full ILD/lungebetennelse: Trametinib bør midlertidig holdes tilbake ved mistanke om ILD eller lungebetennelse, inkl. pasienter under rekonvalesens ved avsluttet behandling.Vær oppmerksom på mulighetenfor myokarditt ved nyeeller forverrede tegn/symptomer utredning for nye eller progressive pulmonære symptomer og funn som hypoksi, pleural effusjon eller sammen infiltrater. på hjerteproblemer. Feber: Er sett. Forekomst og alvorlighetsgrad økerhoste, med dyspné, kombinasjonsbehandling, hvor pyreksi Seponeres permanentalvorlig ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD eller lungebetennelse. Dosejustering ikke for dabrafenib. med frysninger, stivhet, dehydrering og hypotensjon kan forekomme, og som i noen tilfeller kannødvendig gi akutt nyresvikt. Ved Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. tåkesyn, nedsatt synsskarphet, uveitt, iridosyklitt, RPED og RVO, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib, og kroppstemperatur ≥38,5°C, se preparatomtalen til dabrafenib for dosejusteringer. Dosejustering kombinasjon med dabrafenib. Frarådes RVO i anamnesen. SikkerhetHypertensjon: ved predisponerende for RVO ukjent. Trametinib av trametinib ikke nødvendig vedved kombinasjon med dabrafenib. Sett vedfaktorer monoterapi og ierkombinasjon med seponeres permanent ved diagnostisert RVO. nye synsforstyrrelser sees under behandling, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. dabrafenib hos pasienter med eller utenHvis eksisterende hypertensjon. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under Følg behandling, dosejusteringsskjemaet diagnostisert RPED. Ingen dosejustering av dabrafenib etter diagnostisert RVO eller RPED. Ingen og behandlesved med standardbehandling etter behov. ILD/lungebetennelse: Trametinib bør midlertidig holdes tilbake dosejustering av trametinib ved kombinasjon med dabrafenib etter diagnostisering avprogressive uveitt, se preparatomtalen til dabrafenib. ved mistanke om ILD nødvendig eller lungebetennelse, inkl. pasienter under utredning for nye eller pulmonære symptomer og Utslett: Sett hoshoste, ca. 60% ved monoterapi og ca. 24% ved kombinasjon medSeponeres dabrafenib,permanent med få tilfeller doseavbrudd eller -reduksjon. funn som dyspné, hypoksi, pleural effusjon eller infiltrater. ved med diagnostisert behandlingsrelatert Rabdomyolyse: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved alvorlige kan sykehusinnleggelse og midlertidig/ ILD eller lungebetennelse. Dosejustering ikke nødvendig for dabrafenib. Svekket tilfeller syn: Synsforstyrrelser, inkl. tåkesyn, nedsatt permanent seponering av iridosyklitt, trametinib og dabrafenib kreves. Tegn/symptomer til tilstrekkelig klinisk evaluering ogved indisert synsskarphet, uveitt, RPED og RVO, er sett ved monoterapiskal og iføre kombinasjon med dabrafenib. Frarådes RVObei handling. Nyresvikt: Er settved i kombinasjon med faktorer dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Pankreatitt: settdiagnostisert i kombinasjon med anamnesen. Sikkerhet predisponerende for RVO er ukjent. Trametinib seponeres permanentErved RVO. dabrafenib, se synsforstyrrelser preparatomtalen sees til dabrafenib. Leverbivirkninger: Er sett ved monoterapi ogFølg i kombinasjon med dabrafenib. Hvis nye under behandling, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. dosejusteringsskjemaet ved diagnostisert RPED. Ingen dosejustering etter diagnostisert RVO ellerindisert. RPED. Nedsatt Ingen dosejustering avSe trametinib Undersøkelse av leverfunksjonen anbefales hverav4.dabrafenib uke i 6 måneder, og deretter som klinisk leverfunksjon: Dosering. ved(DVT)/lungeemboli: kombinasjon med dabrafenib diagnostisering av uveitt,med se dabrafenib. preparatomtalen til dabrafenib. Sett Dyp nødvendig venetrombose Er sett ved etter monoterapi og i kombinasjon Ved symptomer som Utslett: kortpustethet, hosica. 60% eller ved monoterapi og ca.eller 24% vedbør kombinasjon med dabrafenib, med få tilfeller med doseavbrudd ellerbør -reduksjon. smerter brystet hevelse i armer ben, medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Trametinib og dabrafenib seponeres Rabdomyolyse: Er sett lungeemboli. ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved alvorlige tilfeller kan sykehusinnleggelse permanent ved livstruende Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndromogog midlertidig/permanent seponering av og trametinib og dabrafenib kreves. Tegn/symptomer skaleller føre til tilstrekkelig klinisk evalueringav legemiddelindusert utslett med eosinofili systemiske symptomer, som kan være livstruende fatale, er sett ved kombinasjon og indisert behandling.Pasienten Nyresvikt: Er sett i kombinasjon dabrafenib,nøye se preparatomtalen til dabrafenib. Pankreatitt: Er sett dabrafenib og trametinib. informeres om tegn, og med bør overvåkes mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør i kombinasjon med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Er sett vedinkl. monoterapi ogutfall, i kombinasjon dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt ogLeverbivirkninger: gastrointestinal perforasjon, med fatalt er sett ved med dabrafenib. Undersøkelse leverfunksjonen anbefales hver 4. uke ved i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert. Nedsatt monoterapi og i kombinasjon med av dabrafenib. Bør brukes med forsiktighet risikofaktorer for gastrointestinal perforasjon, inkl. leverfunksjon: Se Dosering. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: settav vedlegemidler monoterapimed og ikjent kombinasjon med dabrafenib. historie med divertikulitt, metastaser i mage-tarmkanalen og samtidig Er bruk risiko for gastrointestinal Ved symptomer som Er kortpustethet, smerter i med brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk umiddelbart. perforasjon. Sarkoidose: sett i kombinasjon dabrafenib. Påvirker hovedsakelig hud, lunger, hjelp øyne oppsøkes og lymfekjertler. Egnet Trametinib og dabrafenib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs,<1 behandling bør vurderes ved fastsatt diagnose. Sarkoidose må ikke mistolkes som sykdomsprogresjon. Hjelpestoffer: Inneholder syndrom legemiddelindusert utslettBilkjøring med eosinofili og systemiske symptomer, sombør kanutvises være livstruende mmolinkl. (23Stevens-Johnsons mg) natrium pr. tablett, og og er så godt som natriumfritt. og bruk av maskiner: Forsiktighet da fatigue, eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike svimmelhet og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på trametinib: Metaboliseres primært via deacetylering mediert av hydrolytiske enzymer. perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Bør brukes med forsiktighet ved Interaksjoner mellom legemidler via disse kan ikke utelukkes, og kan påvirke trametinibeksponeringen. Da det ikke kan utelukkes at sterk risikofaktorer for gastrointestinal perforasjon, inkl. historie med divertikulitt, metastaser i mage-tarmkanalen og samtidig bruk av hemming av P-gp i leveren kan føre til økt trametinibkonsentrasjon, som er et in vitro-substrat for P-gp, anbefales forsiktighet ved samtilegemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue, dig bruk av sterke P-gp-hemmere. Effekt av trametinib på andre legemidler: Det er lite trolig at trametinib vil ha signifikant innvirkning svimmelhet og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk på farmakokinetikken til andre legemidler via interaksjon med CYP-enzymer eller transportproteiner. Trametinib kan føre til forbigående interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på trametinib: Metaboliseres primært via deacetylering mediert av hydrolytiske hemming av BCRP-substrater i tarmen, som kan minimeres ved administrering av legemidlene med minst 2 timers mellomrom. enzymer. Interaksjoner mellom legemidler via disse kan ikke utelukkes, og kan påvirke trametinibeksponeringen. Da det Kombinasjon dabrafenib: preparatomtalen dabrafenib. amming og fertilitet: Ved kombinasjon med dabrafenib, ikke kan med utelukkes at sterkSehemming av P-gptili leveren kan Graviditet, føre til økt trametinibkonsentrasjon, som er et in vitro-substrat for se også preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bør ikke gis til gravide. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid under behandling, skal det gis informasjon om potensiell fare for fosteret. Fertile kvinner anbefales å bruke sikre prevensjonsmetoder under behandling, og i 16 uker etter seponering. Dabrafenib kan redusere effekten til

hormonell prevensjon, og alternativ prevensjon bør brukes når trametinib tas i kombinasjon med dabrafenib. Amming: Bruk bør unngås. Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter som tar kombinasjon med dabrafenib, bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel. Bivirkninger: Bivirkninger sett ved monoterapi Frekvens Bivirkning

P-gp, anbefales Svært vanlige forsiktighet ved samtidig bruk av sterke P-gp-hemmere. Effekt av trametinib på andre legemidler: Det er lite trolig at trametinib vil ha signifikantAbdominalsmerter, innvirkning på farmakokinetikken tilkvalme, andre legemidler via oppkast interaksjon med CYP-enzymer Gastrointestinale diaré, forstoppelse, munntørrhet, eller transportproteiner. Trametinib Fatigue, kan førefeber, til forbigående hemming av BCRP-substrater i tarmen, som kan minimeres ved Generelle perifert ødem administrering av legemidlene med minst 2 timers mellomrom. Kombinasjon med dabrafenib: Se preparatomtalen til dabrafenib. Hud Akneiform dermatitt, alopesi, kløre tørr hud, utslett Graviditet, amming og fertilitet: VedBlødning, kombinasjon med dabrafenib, se også preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet: Dyrestudier Kar hypertensjon harLuftveier vist reproduksjonstoksisitet. BørDyspné, ikke gishoste til gravide. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid under behandling, skal det gis informasjonØkt omASAT potensiell fare for fosteret. Fertile kvinner anbefales å bruke sikre prevensjonsmetoder Undersøkelser under behandling, og i 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av hormonell prevensjon, anbefales alternative Vanlige prevensjonsmetoder. Amming: BrukAnemi bør unngås. Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Blod/lymfe Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Gastrointestinale Stomatitt Dyrestudier kvinnelig fertilitet kanmukositt svekkes av behandling. Mannlige pasienter som tar kombinasjon med Generelle indikerer at mannlig og Ansiktsødem, asteni, dabrafenib, bør informeres om mulig risiko for svekket som kan være irreversibel. Hjerte Bradykardi, redusertspermatogenese, ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkeldysfunksjon Bivirkninger: Monoterapi: Hud Erytem, hudfissurer, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, sprukken hud Frekvens Bivirkning Immunsystemet Overfølsomhet Svært vanlige Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, paronyki, pustuløst utslett Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, munntørrhet, oppkast Kar Lymfødem Generelle Fatigue, feber, perifert ødem Luftveier Pneumotitt Hud Akneiform dermatitt, alopesi, pruritus, tørr hud, utslett Stoffskifte/ernæring Dehydrering Kar Blødning, hypertensjon Undersøkelser Økt ALAT, økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod Luftveier Dyspné, hoste Øye Periorbitalt ødem, synssvekkelse, tåkesyn Undersøkelser Økt ASAT Mindre vanlige Vanlige Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon, kolitt Blod/lymfe Anemi Hjerte Hjertesvikt Gastrointestinale Stomatitt lungesykdom Luftveier Interstitiell Generelle Ansiktsødem, asteni, mukositt Muskel-skjelettsystemet Rabdomyolyse Hjerte Bradykardi, redusert ejeksjonsfraksjon, venstreretinal ventrikkeldysfunksjon Øye Korioretinopati, netthinneløsning, papilleødem, veneokklusjon Hud Erytem, hudfissurer, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, sprukken hud Bivirkninger sett ved kombinasjon med dabrafenib: Immunsystemet Overfølsomhet Frekvens Bivirkning Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett Svært vanlige Kar Lymfødem Gastrointestinale Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Luftveier Pneumonitt Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Stoffskifte/ernæring Dehydrering Hud Erytem, kløe, tørr hud, utslett Undersøkelser Økt ALAT, økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod Infeksiøse Nasofaryngitt Øye Periorbitalt ødem, synssvekkelse, tåkesyn Kar Bløsning, hypertensjon Mindre vanlige Luftveier Hoste Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon, kolitt Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerter i ekstremitet Hjerte Hjertesvikt Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Luftveier Interstitiell lungesykdom Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt Muskel-skjelettsystemet Rabdomyolyse Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Øye Korioretinopati, papilleødem, retinal veneokklusjon, retinaløsning Vanlige I kombinasjon Blod/lymfe med dabrafenib: Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Frekvens Bivirkningstomatitt Gastrointestinale Munntørrhet, Svært vanlige Generelle Ansiktsødem, mukositt Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Hjerte Redusert ejeksjonsfraksjon Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødemhudlesjon, Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitet, hudfissurer, Hud Erytem, pruritus, tørr hud, utslett hyperhidrose, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, paronyki, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Infeksiøse Nasofaryngitt Kar Hypotensjon, lymfødem Kar Blødning, hypertensjon Luftveier Dyspné Luftveier Hoste Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi,myalgi, hypofosfatemi, Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, smerte i hyponatremi ekstremitet Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, Nevrologiske Hodepine, svimmelhet papillom, seboreisk keratose Undersøkelser Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Øye Synssvekkelse, tåkesyn, Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT uveitt Mindre vanlige Vanlige Gastrointestinale Kolitt, pankreatitt Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Hjerte Bradykardi Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Immunsystemet Overfølsomhet for legemidler), sarkoidose Generelle Ansiktsødem,(inkl. mukositt Luftveier Pneumotitt Hjerte Redusert ejeksjonsfraksjon Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitet, Svulster/cyster Akrokordon, primærthyperhidrose, melanom hudfissurer,nytt hudlesjon, hyperkeratose, nattesvette, Øye Korioretinopati, periorbitalt ødem palmar-plantarnetthinneløsning, erytrodysestesisyndrom, pannikulitt Sjeldne Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon Kar Hypotensjon, lymfødem Ukjent frekvens Luftveier Dyspné Hjerte Myokarditt Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Hud DRESS, eksfoliativpapillom, dermatitt, Stevens-Johnsons Svulster/cyster Kutantgeneralisert plateepitelkarsinom, seboreisk keratose syndrom Undersøkelser Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ukjent. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis støttebehandling med Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger L01E E01 på www.felleskatalogen.no. Mindre vanlige Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. Gastrointestinale Kolitt, pankreatitt MEK-proteiner er komponenter i signalveien til ERK. Ved melanom og andre krefttyper blir denne signalveien ofte aktivert av muterte Hjerte Bradykardi former av BRAF, som aktiverer MEK. Trametinib hemmer BRAFs aktivering av MEK og hemmer MEK-kinaseaktiviteten. Hemmer Immunsystemet Overfølsomhet (inkl. for legemidler) veksten av BRAF V600-muterte melanomcellelinjer og viser antitumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-muterte melanomer. Luftveier Pneumonitt Absorpsjon: T 1,5 timer. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 72%. Doseproporsjonal økning i eksponering (Cmax og Nyre/urinveier max Nefritt, nyresvikt AUC) ved gjentatt dosering. CmaxAkrokordon, ved steady nytt stateprimært 22,2 ng/ml. Proteinbinding: 97,4%. Fordeling: Vd 1200 liter. Halveringstid: Svulster/cyster melanom Terminal t1/2 127 timer etter inntak av en enkeltdose.periorbitalt Metabolisme: Hovedsakelig via deacetylering (alene) eller ved mono-oksygenering Øye Korioretinopati, ødem, retinaløsning eller i kombinasjon med biotransformasjon via glukuronideringsmekanismer. CYP3A4-oksidering er ansett som en mindre viktig Sjeldne metaboliseringsmekanisme. Deacetyleringen blir mediert av karboksylesteraser, og kan også være mediert av andre hydrolytiske Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon enzymer. Utskillelse: >80% utskilles i feces, <19% i urin. <0,1% gjenfinnes uforandret i urin. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares Ukjent frekvens i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. Boksen holdes tett lukket. Etter anbrudd: 30 dager ved Hjerte Myokarditt høyst 30°C. Hud DRESS, generalisert eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom Pakninger og priser: 0,5 mg: 30 stk.¹ (boks) 374194. 2 mg: 30 stk.¹ (boks) 178273.

Refusjon: ¹H-resept: L01E E01_1 Trametinib Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ukjent. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis støttebehandling med nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger L01X E25 på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Sist endret: 31.03.2021 Virkningsmekanisme: Reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEKproteiner er komponenter i signalveien til ERK. Ved melanom og andre krefttyper blir denne signalveien ofte aktivert av muterte Basert SPC godkjent av SLV/EMA: 14.01.2021 former avpå BRAF, som aktiverer MEK. Trametinib hemmer BRAFs aktivering av MEK og hemmer MEK-kinaseaktiviteten. Hemmer veksten av BRAF V600-muterte melanomcellelinjer og viser antitumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-muterte melanomer. Absorpsjon: Tmax 1,5 timer. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 72%. Doseproporsjonal økning i eksponering (Cmax og AUC) ved gjentatt dosering. Cmax ved steady state 22,2ng/ml. Proteinbinding: 97,4%. Fordeling: Vd 1200 liter. Halveringstid: Terminal t1/2 127 timer etter inntak av en enkeltdose. Metabolisme: Hovedsakelig via deacetylering (alene) eller ved mono-oksygenering eller i kombinasjon med biotransformasjon via glukuronideringsmekanismer. CYP3A4oksidering er ansett som en mindre viktig metaboliseringsmekanisme. Deacetyleringen blir mediert av karboksylesteraser, og kan også være mediert av andre hydrolytiske enzymer. Utskillelse: >80% utskilles i feces, <19% i urin. <0,1% gjenfinnes uforandret i urin. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. Boksen holdes tett lukket. Etter anbrudd: 30 dager ved høyst 30°C. Pakninger og priser: 0,5 mg: 30 stk. (boks) kr. 33102,90. 2 mg: 30 stk. (boks) kr. 99236,30. Refusjon: H-resept: L01X E25_1 Trametinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

NO2108048234

Sist endret: 19.08.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 27.05.2019

Novartis Norge AS Postboks 4284 Nydalen • 0401 Oslo Tlf: 23 05 20 00 • www.novartis.no

KLINIKK

The effectiveness of offering a smoking cessation program to cancer patients in treatment – first results of a prospective Norwegian study BACKGROUND n collaboration with six hospitals, the Norwegian Institute of Public Health conducted a study of the effectiveness of offering a smoking cessation program to cancer patients in treatment. The program consisted of at least four individual counselling sessions based on Motivational Interviewing and offered cost-free nicotine replacement therapy to cancer patients who were entering treatment. The Norwegian Cancer Society funded the study.

I ARNFINN HELLEVE1 MAJA WEEMES GRØTTING1, 2 DINA HEIDER HOV2 TARA KELLY DOLGNER3 ELISABETH KVAAVIK2 1 Centre for Evaluation of Public Health Measures, Norwegian Institute of Public Health 2 Department for Alcohol, Tobacco and Drugs, Norwegian Institute of Public Health, 3 Department for Research Administrative Support, Norwegian Institute of Public Health

In addition, we assessed implementation of the program and present the findings regarding smoking status among the referred patients, as well as tobacco use habits and demographic data for the study participants at the start of the study. METHODS The study period took place from September 2017 until March 2020 and included an intervention group and a control group. The intervention group received structured smoking cessation guidance based on Motivational Interviewing, combined with offering cost-free smoking cessation

medication (nicotine replacement therapy) while the control group received the individual hospital’s standard smoking cessation program or measures. Cancer patients age 18 years and older who smoked and were referred to cancer treatment at one of six participating hospitals were invited to participate. Only cancer patients with an estimated survival of at least 12 months, not suffering dementia or other mental illness affecting the capacity to give informed consent, were invited. Due to practical and ethical considerations, we chose a design where both the control and intervention group participants were recruited by the same hospital department, but during two different time periods. The control group’s recruitment and baseline questionnaire were completed one month before recruitment to the intervention group began. Participants were invited to answer a questionnaire at baseline and to answer a follow-up questionnaire after six months. The recruiting period lasted from 1. September 2017 to 1. March 2019 for the control group and from 1. March 2019 to 1. March

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Numbers 325 105 77 1207 846 2650

Daily smoker Occasional smoker Former smoker (quitted less than six weeks ago) Former smoker Never smoker

Percentage 12,7 4,1 3,0 47,1 33,0 100

Table 1: Self-reported smoking behaviors among all patients referred to the study hospitals during the study period (n=2560).

Age, average

Age groups

Gender Civil status Education Employment status

20-49 yrs. 50-59 yrs. 60-69 yrs. 70-79 yrs. 80 yrs. or older Women Men Married/cohabitants 4 yrs. or more at university level Employed Retired Other

Control group (n=92) 64 yrs. 6% 20 % 45 % 27 % 1% 66 % 34 % 60 %

Intervention group (n=107) 61 yrs. * 12 % 32 % * 33 % * 19 % * 3% 61 % 39 % 66 %

18 %

28 % *

24 %

31 % 48 % 20 %

37 % 35 % * 28 % *

34 % 41 % 24

Total (n=199) 62 yrs. 9% 27 % 39 % 23 % 2% 63 % 37 % 63 %

Table 2: Socio-demographics of the study participants in the effectiveness study (participants with baseline and follow-up measurements) (n=199). *) p<0,05, t-test between intervention and control group

Daily smoker Occasional smoker Former smoker1

Control group (n=93) Baseline Follow-up p-value 72 % 49 % <0,01 12 % 19 % 0,15 15 % 30 % 0,01

Intervention group (n=108) Baseline Follow-up p-value 76 % 44 % <0,001 11 % 17 % 0,25 12 % 40 % <0,001

Table 3: Smoking status at baseline and follow-up (after six months) (n=201). 1) “Former smoker” is the term used for participants who quit smoking less than six weeks before study start

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

2020 for the intervention group. The participants in the intervention group received information and an offer to participate in the structured smoking cessation program, while the control group participants were offered the individual hospital’s standard smoking cessation program or measures. In the study we included only participants with both baseline and follow-up data in the two study groups (n=201). After completing the follow-up questionnaire in the intervention group, smoking behaviour among participants in the two groups was compared. In addition, a process evaluation was conducted, where the purpose was to examine how the study and the program were implemented at the participating hospitals. RESULTS The average age of the participants overall was 62 years, while the average age was significantly higher in the control group than in the intervention group: 64 and 61 years, respectively1. There were more female participants (63 %) than male. The intervention group had a larger proportion of participants with a higher education and a smaller proportion of retired participants compared to the control group. There was a slightly higher dropout rate in the intervention group than in the control group (54 % and 51 %, respectively). At the 6-month follow-up, we found a statistically significant

decrease in the proportion who smoked (daily and occasional smoking combined) in both study groups. Nevertheless, there was a significantly larger decrease in smoking among the patients in the intervention group compared to patients in the control group. The difference was 12 percentage points (p-value 0.043). After adjusting for gender, age, education, labour market participation and cohabitation, the effect increased by around two percentage points, i.e. a 14-percentage point difference for the decrease in smoking. Findings from the process evaluation indicated that there may be organizational challenges at the hospitals related to the identification of patients who smoke and the capacity to offer guidance when patients show up for treatment. There were also some variations between individuals and professions in their ownership to the provision of the smoking cessation program. The smoking cessation counsellors’ impression was that patients appreciated that the counselling approach was friendly and not judgemental. Some of the counselling sessions were conducted by telephone, and the number of counselling sessions that the participants received varied. DISCUSSION The positive study results in the study must be seen in the light of several

methodological challenges. These challenges may affect the validity of the results. First, participation in the study was unfortunately lower than expected, with about one-fifth of the planned participation, based on strength calculations. This has an impact on the accuracy of the results and the interpretation of these. Another challenge is the high drop-out rate of participants between baseline and follow-up and the fact that the drop-out rate differed between the groups. This drop-out may be problematic if those who have responded to the follow-up are those who have benefited the most from the smoking cessation intervention. Another challenge is related to the actual design of the study. Ideally, the study should have been conducted as a randomized controlled trial by randomizing patients to the intervention group or the control group at the same hospital or between hospitals. However, this was considered as unethical as well as challenging for the participating hospitals, and therefore the study was conducted with a serial design. This can introduce two types of problems. First the fact that participants in the two groups participated during different periods. In the course between these time periods, the involved health personnel’s attitudes towards smoking might have changed and possible new smoking prevention measures implemented during the project period may have

1 We registered smoking behaviour among 2.560 cancer patients referred to five of the study hospitals during the recruitment period of the study. Approximately 17 % of the referred cancer patients smoked daily or occasionally. In addition, 3 % had only very recently quit smoking and were therefore considered as smokers and eligible as study participants. The proportion of smokers among referred cancer patients is on par with the proportion of smokers in the population in the same age groups (55 years and older).

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

affected the groups differently. Second, participants were not randomized to a group, but were invited to either the control group or the intervention group. Regarding the smoking cessation program that the patients were offered, the feedback from the smoking cessation counsellors was that the guidance based on Motivational Interview had worked well. The initial plan was that each patient would receive at least four hours of counselling, but the results indicate that there have been considerable variations in number of counselling sessions the patients received. CONCLUSION This study demonstrated a positive effect of offering a structured smoking cessation program to cancer patients

ONKONYTT • NR 2 // 2021

under treatment. The program of individual counselling sessions based on Motivational Interviewing and offering cost-free nicotine replacement therapy for those who wanted it was compared to the pre-existing individual hospital’s standard smoking cessation program or measures. The results may indicate that around 10 % more cancer patients will stop smoking if they receive an offer like this: of the patients who were registered at the 6-month follow-up, approximately 30 % of the control group had quit smoking, whereas about 40 % of the intervention group had quit smoking.

provides an indication of how many patients can benefit from such an offer. A smoking cessation program for cancer patients who are entering treatment should become an integrated part of oncological care and should be rooted in the entire organization.

The registration of smoking habits among patients who came for treatment showed that around 20 % were smokers or had only recently (< 6 weeks) quitted smoking. This

KLINIKK

Seneffekter etter kreft

CECILIE E KISERUD Overlege / leder Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter og Seksjon for seneffekter, Avdeling for kreftbehandling, OUS IDUN BÆRUG Lege Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter ANDREAS STENSVOLD Avdelingssjef Kreftavdelingen, Sykehuset i Østfold HEGE S HAUGNES Overlege Kreftavdelingen, Universitetssykehuset Nord Norge, Tromsø UNN MERETE FAGERLI Overlege Kreftkliniken St. Olavs hospital, Trondheim og førsteamanuensis, Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU

HVA ER SENEFFEKTER ETTER KREFT? Bedre diagnostikk og behandling av kreft, men også økt sykdoms forekomst, har medført en betydelig økning av antall kreftoverlevere de siste årene. Tall fra Kreftregisteret viser at nesten 35 000 nye krefttilfeller ble diagnostisert i Norge i 2019. Ved utgangen av samme år var det over 294 000 kreftoverlevere i Norge, hvorav nesten 195 000 (66 %) var i live 5 år eller mer etter påvist sykdom. De største gruppene av langtidsoverlevere er behandlet for kreft i bryst, prostata, mage-tarm, gynekologisk kreft og malignt melanom. Det er et økende fokus på seneffekter og livet etter kreft både blant pasientorganisasjoner, media og i fagmiljøene. I denne artikkelen vil vi gi en oversikt over noen generelle forhold knyttet til seneffekter etter kreft, kort beskrive noen utvalgte seneffekter samt si noe om oppfølging og tilbud til pasienter med slike tilstander. Psykososiale seneffekter, livsstil og rehabilitering er omtalt i andre artikler i denne utgaven av Onkonytt. Seneffekter omfatter bivirkninger eller komplikasjoner som varer i mer enn ett år etter avsluttet behandling, eller helseplager som sannsynligvis skyldes sykdommen eller behandlingen og som oppstår ett år eller mer etter avsluttet behandling. Både kirurgi, cellegift og strålebehandling gir

risiko for seneffekter. I tillegg kan pasientkarakteristika som alder, kjønn, genetisk predisposisjon, livsstil og komorbiditet påvirke risikoen. Seneffekter utgjør et bredt spekter av somatiske og psykologiske tilstander med varierende alvorlighetsgrad. Enkelte seneffekter kan være potensielt livstruende, slik som ny kreftsykdom eller hjerte-karlidelser. Andre seneffekter, slik som kronisk fatigue, hormonforandringer, perifere nerveskader eller mage-tarm problemer, er ofte ikke like alvorlige, men likefullt plagsomme for pasienten og kan ha stor negativ innvirkning på daglig funksjon, livskvalitet og arbeidsevne. Enkelte seneffekter kan melde seg mange år etter avsluttet kreftbehandling. For eksempel kan utviklingen av ny kreftsykdom og hjerte-karlidelser oppstå så lenge som 20-30 år etter at behandlingen ble fullført. Det lange tidsforløpet kan vanskeliggjøre informasjon og bevissthet om seneffekter både for pasienten selv, pårørende og helsepersonell. Det er også en utfordring at de seneffektene vi kjenner i dag er basert på data fra pasienter behandlet mange år tilbake med mer omfattende kirurgi, annen systemisk behandling og utdaterte stråleterapiteknikker. For mange kreftformer er behandlingen endret

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

de siste tiårene for å redusere risikoen for seneffekter, men samtidig opprettholde veldig høye kurasjonsrater. Eksempel på dette er strålebehandlingen ved brystkreft og lymfom. I tillegg har det kommet en rekke nye behandlingsmåter og nye medikamenter som potensielt kan gi seneffekter vi foreløpig har begrenset med kunnskap om. Mange seneffekter, slik som kardio vaskulære sykdommer, kronisk trøtthet og seksuelle problemer, er plager som også er til stede i den generelle befolkningen. For å skille mellom seneffekter og tilstander som følger med økende alder er det derfor viktig i studiesammenheng å sammenligne plagene til kreftoverlevere med dem man finner i den generelle befolkningen (1). Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreft ble opprettet i 2005, med hovedformål å drive formidling og forskning om seneffekter etter kreft. På kompetansetjenestens nettside ligger det informasjon til pasienter og pårørende og for helsepersonell (2). NOEN UTVALGTE SENEFFEKTER Vi velger å gi en beskrivelse av kronisk fatigue. Dette er en av de vanligste seneffektene etter kreft, og en som har stor negativ innvirkning på mange kreftoverleveres liv og daglige funksjon. Vi vil også kort nevne enkelte andre somatiske seneffekter. Kardiovaskulære og psykososiale seneffekter dekkes i

ONKONYTT • NR 2 // 2021

separate artikler. For en mer detaljert av proinflammatoriske cytokiner beskrivelse av de ulike tilstandene som medvirkende årsak, uten at viser vi til «Faglige råd om seneffekter», funnene kan sies å være konklusive utgitt av helsedirektoratet i 2017 og så langt. Det er enighet om at kronisk revidert i 2020, som inneholder en fatigue er et multifaktorielt fenomen kort beskrivelse av ulike seneffekter som påvirkes av demografiske, inklusive anbefalt utredning somatiske og psykososiale faktorer. og aktuelle tiltak (3). I tillegg Å bo alene, ha lav inntekt eller inneholder noen av de nasjonale oppleve psykisk ubehag som handlingsprogrammene for kreft uro, bekymring, pessimisme og også informasjon om seneffekter, nedsatt stemningsleie/depresjon er for eksempel handlingsprogrammene assosiert med kronisk tretthet hos for testikkelkreft og lymfom. kreftoverlevere. Bidragende faktorer kan også være komorbide tilstander, Fatigue er en av de vanligste sen eller andre seneffekter og symptomer, effektene etter kurativ kreftbehandling slik som kardiovaskulær sykdom, uavhengig av diagnose. Pasientene lungesykdom, hormonforandringer, opplever symptomer i form av uttalt søvnforstyrrelser og smerter. trøtthet, slitenhet, mangel på energi, Vedlikeholdende faktorer har fått ofte også nedsatt konsentrasjonsevne mer oppmerksomhet i de senere og hukommelse, samt økt søvnbehov. årene, spesielt fysisk inaktivitet og Man kan skille mellom akutt katastrofetanker. fatigue som er relatert til selve kreft sykdommen eller behandlingen, og Utredning og veiledning av kreft kronisk fatigue som er definert av overlevere med kronisk fatigue må en varighet på 6 måneder eller mer. være individuelt rettet, baseres på Studier har vist at så mange som 25klinisk skjønn og er ofte tidkrevende. 35% av langtidsoverlevere etter bryst-, Det er viktig å identifisere faktorer livmorhals-, prostata-, testikkelkreft og som kan bidra til å opprettholde lymfom er plaget med kronisk fatigue. og/eller forsterke symptomene hos For alle disse gruppene er forekomsten hver enkelt. Mulig tilbakefall av høyere enn hva som er funnet i kreftsykdommen bør alltid vurderes, befolkningen for øvrig, der en norsk spesielt hvis en pasient som følte seg undersøkelse på slutten av 1990-tallet bra, utvikler tretthet. viste at 11 % hadde kronisk fatigue. Dersom det ved utredningen påvises Årsaken til at så mange kreftoverlevere somatiske eller psykiske tilstander opplever kronisk fatigue i lang som bidrar til fatigue, må disse om tid etter kurativ kreftbehandling mulig behandles. Det finnes ellers er ikke fullt ut forstått. Av de ingen spesifikk behandling for kronisk biologiske mekanismene har det tretthet, men flere tiltak kan hjelpe. de siste årene vært størst søkelys på De tiltakene som per i dag er vist å ha inflammasjon med dysregulering effekt er tilpasset fysisk aktivitet og

KLINIKK

kognitiv terapi, mestringsstrategier og stressreduserende teknikker. I tillegg anbefales regelmessig livsførsel og å lære seg å bruke kreftene og energien hensiktsmessig. Erfaringsmessig er dette en prosess som tar lang tid for pasientene, de har ofte behov for støtte fra helsepersonell i prosessen og i mange tilfeller er det behov for en periode med (gradert) sykemelding. Vi erfarer at mange pasienter med kronisk fatigue bruker all sin kapasitet på å fortsette å stå i fullt arbeid, og dermed ikke har krefter til de anbefalte tiltakene for livsstil og mestring av tilstanden. Kreftoverlevere med fatigue bør primært utredes og håndteres i primærhelsetjenesten. Det er en fordel at fastlegene kjenner pasientens bakgrunn, kreftbehandling og komorbiditet og dermed lettere kan identifisere risikofaktorer for å utvikle og opprettholde fatigue. Det er også fastlegene som holder dialogen med NAV. Det finnes en rekke tilbud til kreftoverlevere med kronisk fatigue, slik som lærings- og mestringskurs, polikliniske rehabiliteringstilbud og også tilbud ved rehabiliteringssentra i de ulike helseregionene. Se for øvrig oversiktsartikkel i Tidsskrift for legeforeningen (4). Hormonforandringer er også vanlige seneffekter, og kan skyldes skade på reguleringen av hormonsystemene via hypothalamus/ hypofyseaksene eller ved at de hormonproduserende organene skades direkte av enten kirurgi, strålebehandling eller cellegift.

Lavt stoffskifte kan utvikles mange år etter strålebehandling mot halsregionen for eksempel ved behandling av lymfom, ØNH-kreft eller brystkreft. Det anbefales årlig måling av stoffskifteprøver hos pasienter som har gjennomført slik strålebehandling. Strålebehandling, kirurgi og enkelte cellegifter kan også skade gonadefunksjonen hos menn og kvinner. Konsekvensene kan bli redusert fertilitet og tidlig overgangsalder hos kvinner og redusert testosteronproduksjon hos menn. Substitusjonsbehandling med testosteron til mannlige kreftoverlevere bør vurderes ved kliniske symptomer på hypogonadisme (nedsatt energi, redusert seksualfunksjon) og gjentatte testosteronverdier under nedre normalgrense. Kreftbehandling i form av stråleterapi, evt. i kombinasjon med kirurgi og/ eller kjemoterapi, kan forårsake en rekke forandringer i normalvevet i bekkenet, med symptomer fra alle bekkenorganer. Disse seneffektene kan ofte ha et sammensatt og komplekst preg, og begrepet «Pelvic radiation disease» har blitt introdusert for å belyse kompleksiteten. Vi erfarer at disse plagene ofte går betydelig ut over pasientenes livskvalitet. Problemstillingene krever gjerne en tverrfaglig tilnærming, hvor flere faggrupper er involvert. Seksualitet og nærhet kan være utfordrende for mange etter kreft

sykdom og -behandling, og det er derfor viktig at vi som helsepersonell er åpne for å snakke om dette og henviser pasientene videre ved behov. Perifere nerveskader er relativt vanlige bivirkninger ved ulike typer cellegift og kjennetegnes av smerter, prikkinger og/eller nummenhet i hender eller føtter. Perifere nerve skader oppstår vanligvis under eller like etter avsluttet cellegiftbehandling. Disse plagene kan til en viss grad være reversible, men kan hos noen bli langvarige og medføre en betydelig svekkelse av livskvaliteten. Ved uttalte plager kan pasientene henvises til nevrologisk vurdering og behandling. Enkelte kreftoverlevere har økt risiko for utvikling av ny kreftsykdom senere i livet. Flere mekanismer kan bidra til dette; genetisk disposisjon, livsstilsfaktorer som for eksempel røyking, samt behandlingen av den primære kreftsykdommen hvor både strålebehandling og enkelte cellegifter kan ha kreftfremkallende effekt. Jo lavere alderen var ved primærbehandlingen, desto høyere er risikoen for ny kreft senere i livet. Terskelen for utredning av ny kreftsykdom hos pasienter som har gjennomgått tidligere kreftbehandling bør være lav. Seneffekter kan ha negativ påvirkning på livskvalitet og daglig funksjon. Studier har vist en sammenheng mellom spesifikke seneffekter som kronisk fatigue, perifer nevropati og psykologiske seneffekter og redusert helserelatert livskvalitet.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Grupper av norske kreftoverlevere har også økt risiko for uføretrygd sammenlignet med den generelle befolkningen. Vår forskningsgruppe har nylig publisert en studie på kreftoverlevere etter behandling for brystkreft, kolorektalkreft, leukemi, non-Hodgkin lymfom og malignt melanom i ung voksen alder (19-39 år ved diagnose) i perioden 1985-2009. Vi fant at lav utdanning, økt antall seneffekter etter kreftbehandlingen, selvrapportert hjerte- og karsykdom, redusert selvvurdert helse, og økt nivå av depresjon var assosiert med både lav arbeidsevne og det å ikke være i jobb (5). OPPFØLGING OG KLINISKE TILBUD TIL KREFTOVERLEVERE MED SENEFFEKTER Det er i dag ingen internasjonal konsensus om hva som er den beste modellen for oppfølging av kreftoverlevere med risiko for seneffekter. Det er få studier som har undersøkt effekten av langtidsoppfølging av kreftoverlevere med tanke på seneffekter, men enkelte studier har funnet at tettere oppfølging er forbundet med bedre kunnskap om seneffekter, flere påviste seneffekter og færre akuttmedisinske innleggelser sammenlignet med de som ikke får langtidsoppfølging. Gitt det økende antallet kreft overlevere er langtidsoppfølging i spesialisthelsetjenesten for alle hverken ønskelig eller hensikts messig. Man antar at de fleste kreftoverlevere kan følges av fastlege og lavterskeltilbud i kommunene.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

For å komme dit er det nødvendig med kompetanseoppbygging. Vi har i noen år undervist legestudenter ved universitetene om seneffekter, men fortsatt har ikke alle fastleger tilstrekkelig kunnskap om emnet. En del pasienter vil ha behov for utredning og oppfølging som i hovedsak foregår hos fastlegen, men med samarbeid med relevante legespesialister innen enkeltstående fagfelt. Kun en liten andel kreft overlevere med sammensatte, kompliserte og alvorlige seneffekter vil ha nytte av regelmessig oppfølging i spesialisthelsetjenesten. I Norge finnes det per nå et svært begrenset spesialisert helsetilbud for kreftoverlevere med kompliserte seneffekter. Det er kun Helse Sør– Øst (OUS og Kalnes) som har et slikt tilbud, men det har lenge vært arbeidet for å få dette på plass i alle helseregionene. Etter planen vil det bli etablert om kort tid i Helse Nord, og også i Helse Midt-Norge er det startet dialog med helseforetaket som har ansvaret for denne pasientgruppen. For et spesialisert tilbud til kreft overlevere med kompliserte og sammensatte symptombilder er det viktig med et bredt samarbeid med spesialister med kompetanse innen andre somatiske disipliner, psykososiale aspekter og rehabilitering. Kreftoverlevere som kommer til poliklinikk for seneffekter ved OUS har ofte sammensatte plager av fysisk, psykisk og sosial art. Mange strever i forhold til daglig funksjon og arbeidssituasjon. Utredningen

er derfor tidkrevende og krever tverrfaglig samarbeid. Som oftest tilbyr vi to-tre konsultasjoner hos lege, en grundig utredningssamtale samt en oppsummeringssamtale et halvt år etter at tiltak ble iverksatt. Enkelte pasienter følger vi noe lengre. Vi har pasienter behandlet for alle typer kreft og med et bredt spekter av seneffekter. Mange har sammensatte plager, problemer med å stå i arbeidslivet og sliter med den omstillingen det er å ha en kropp som ikke fungerer slik den gjorde før kreftbehandlingen. Vi samarbeider med Kreftrehabiliteringssenteret som er lokalisert på Aker sykehus (aktuelt for kreftoverlevere som står i fare for å falle ut av arbeidslivet), og en del henviser vi til rehabiliteringsopphold. Pasienter kan henvises til oss av fastlegen eller onkolog. På Seksjon for seneffekter sin nettside ligger informasjon samt en henvisningsmal med kriterier for henvisning (6). Det finnes mange gode tilbud som kreftoverlevere med seneffekter kan ha nytte av. I primærhelsetjenesten kan både fastlege, kreftkoordinatorer, fysioterapeuter og frisklivssentraler være gode støttespillere. For eksempel har Askøy kommune utarbeidet et 12 ukers sammensatt kommunalt kreftrehabiliteringsprogram for kreftoverlevere (18-70 år) etter fullført primærbehandling (7). Ved flere sykehus finnes læringsog mestringstilbud. For noen kreftoverlevere med seneffekter kan det være aktuelt med opphold på et rehabiliteringssenter. Montebellosenteret har også en

KLINIKK

rekke generelle og diagnosespesifikke kurstilbud. Disse tilbudene blir omtalt i mer detalj i artiklene om livsstil og rehabilitering i dette nummeret av Onkonytt. Det foregår et arbeid med planlegging av «Pakkeforløp hjem for kreftpasienter» i regi av Helsedirektoratet på oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet. Dette skal bidra til en mer systematisk

kartlegging av symptomer og plager ved kreftbehandling, og ivareta pasientenes behov for psykososial oppfølging, rehabilitering og andre tiltak. Pakkeforløp hjem for kreftpasienter skal etter planen implementeres fra slutten av 2021 og ut i 2022. På sikt vil antagelig et «Pakkeforløp for pasienter med seneffekter etter kreft» være viktig for å gi et godt helsetilbud til denne pasientgruppen.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

NOF / Onkonytt Fagstipend 2021-2022

NOF inviterer sine medlemmer til å søke fagstipend 2021-2022. Norsk Onkologisk Forening utlyser for medlemmene inntil 25 fagstipender som kan brukes til faglige formål som konferanser, kurs, hospitering o.l. Mottakere vil få refundert inntil 15.000 kr av dokumenterte utgifter innenfor kalenderårene 2021-2022 til kursavgift, reise og opphold. Kost dekkes ikke. Tildeling av stipend forutsetter innlegg i Onkonytt etter nærmere avtale med redaksjonen ved René van Helvoirt (rene.helvoirt@sshf.no).

Søknad sendes til styremedlem Dalia Dietzel (jada@sthf.no) og fristen for 2022 er 1. mai. Søknaden skal inneholde navn, stilling, arbeidssted og opplysninger om formålet. Beslutning om tildeling fattes av styret. Søkere som ikke har mottatt fagstipend de siste 2 årene prioriteres, deretter ved loddtrekning. Stipendet utbetales innen 3 måneder etter innsendt reise- / kursregning med kvitteringer.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

OPDIVO + YERVOY

ved avansert melanom og nyrecellekarsinom* † Komplementære virkningsmekanismer. Systemisk og intratumoral T-celle aktivering.1,2 T-celleaktivering og proliferasjon ANTIGENPRESENTERENDE CELLE (APC)

PD-1 reseptor blokade

Tumorregresjon

T-CELLE

ANTIGEN

PD-L1

TCR PD-1 MHC PD-L2 CTLA-4

YERVOY

Blokkerer CTLA-4 og øker dermed T-celleaktivitet og proliferasjon. Generere nye og anrike eksisterende kreftspesifikke hukommelses T-celler. 2

OPDIVO

Bristol Myers Squibb, Lysaker Torg 35, 1366 Lysaker. Telefon +47 67 55 53 50, www.bms.com/no * Nyrecellekarsinom (RCC). OPDIVO i kombinasjon med Yervoy er indisert som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær/høy risiko avansert nyrecellekarsionom. † Melanom. OPDIVO som monoterapi eller i kombinasjon med Yervoy er indisert til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. 1 OPDIVO SPC. 2 YERVOY SPC. OPDIVO (nivolumab)

Utleveringsgruppe C. Reseptbelagt legemiddel.

VIKTIG SIKKERHETS- OG FORSKRIVNINGSINFORMASJON Indikasjoner Melanom: Monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Adjuvant behandling av melanom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): I kombinasjon med ipilimumab og 2 sykluser med platinabasert kjemoterapi til førstelinjebehandling av metastatisk ikke-småcellet

KREFTCELLE

Forsterker T-cellerespons ved å blokkere bindingen av PD-1 til PD-L1 og PD-L2 ligandene. Opprettholde kreftspesifikke T-cellers cytolytiske aktivitet intratumoralt.1

lungekreft hos voksne som har tumorer uten sensitiviserende EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner. Som monoterapi til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi hos voksne. Malignt pleuralt mesoteliom (MPM): I kombinasjon med ipilimumab til førstelinjebehandling av ikke-resekterbar malignt pleuralt mesoteliom hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC): Monoterapi til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Kombinasjonsterapi med ipilimumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko. Kombinasjonsterapi med kabozantinib til førstelinjebehandling av voksne pasienter med avansert nyrecellekarsinom. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimabvedotin. Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN): Som monoterapi til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling. Urotelialt karsinom: Som monoterapi til behandling av lokalavansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes. Plateepitelkarsinom i øsofagus (ESCC): Som monoterapi til behandling av voksne med inoperabel, avansert, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i øsofagus, etter tidligere fluoropyrimidin- og platinabasert kombinasjonskjemoterapi. For fullstendig oversikt over godkjente indikasjoner, fullstendig forskrivningsinformasjon se preparatomtale for Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) på www.felleskatalogen.no. Bivirkninger og frekvensen av disse er avhengig av krefttype, dosering og eventuell kombinasjon med andre legemidler mot kreft,

7356-NO-2100003/April 2021 se preparatomtale. Som for all immunterapi kan immunrelaterte bivirkninger oppstå i alle kroppens organer både under og etter avsluttet behandling. Immunrelaterte bivirkninger som påvirker mer enn ett system i kroppen, kan oppstå samtidig. Ved kombinasjonsbehandling med Opdivo og Yervoy (ipilimumab) kan immunrelaterte bivirkninger oppstå tidligere og i flere organsystemer samtidig sammenliknet med Opdivo monoterapi. Les mer om bivirkninger i preparatomtalene for Opdivo og Yervoy. Alt helsepersonell som forskriver immunterapi må ha kunnskap om behandlingsalgorimer for immunrelaterte bivirkninger og hvordan disse klassifiseres. Tidlig identifisering og håndtering av immunrelaterte bivirkninger er viktig, og pasienter som behandles med immunterapi skal ha tett oppfølging både under og i etterkant av behandling. Pasientkort finnes tilgjengelig på www.felleskatalogen.no eller ved å kontakte BMS. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til Statens Legemiddelverk på www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Bivirkninger bør også meldes til BMS på telefon 23 12 06 37. Opdivo gis som intravenøs infusjon og doseres ulikt avhengig av tumortype og hvorvidt behandlingen gis i monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler mot kreft, se preparatomtalen. Pakninger, priser, refusjon Opdivo: 10 mg/ml 4 ml (hettgl) 5390.40 kr 10 ml (hettegl) 13415.20 kr 24 ml (hettegl) 32145.80 kr. Yervoy: 5 mg/ml 10 ml (hettegl) 44626.20 kr 40 ml (hettegl) 178397 kr. LIS anbud 2021/2022 PD1/PD-L1 hemmer og legemidler i kombinasjon med disse. For fullstendig oversikt over godkjente indikasjoner inkludert restriksjoner innført av Beslutningsforum for nye metoder se link www.nyemetoder.no. Bristol-Myers Squibb Norway Ltd., Lysaker Torg 35 Versjon 2

KLINIKK

Psykososiale seneffekter etter behandling for kreft – en kort oversikt

Å HANNE C. LIE Avdeling for Atferdsmedisin Institutt for medisinske basalfag Medisinske fakultet Universitetet i Oslo

få en kreftdiagnose vekker sterke følelser hos de fleste og oppleves av mange å være et «møte med døden», uavhengig av diagnose og stadium. Både det å få en slik diagnose og behandlingen i seg selv kan betraktes som traumatiske opplevelser. Behandlingen er ofte intensiv og det kan være utfordrende, om ikke umulig, å opprettholde daglige rutiner og roller som arbeids taker, forelder, partner, etc. Etter avsluttet behandling skal pasienten tilbake til hverdagsliv og arbeid. Denne overgangen kan være vanskelig, og mange opplever at de ikke ble godt nok forberedt på tiden etter endt behandling (1). En vesentlig andel kreftoverlevere sliter med psykososiale, så vel som fysiske, seneffekter i lang tid etter endt behandling. Seneffekter er helseplager som (sannsynligvis) skyldes kreftsykdommen eller behandlingen, enten som bivirkninger eller komplikasjoner som vedvarer i mer enn et år etter avsluttet behandling, eller som oppstår ett år eller mer etter avsluttet behandling. Om ikke livstruende av natur, så kan disse plagene ha betydelige konsekvenser for fysisk, psykisk og

sosial funksjon, og dermed redusert livskvalitet og arbeidsevne (2). Det er viktig at også de psykososiale seneffektene får oppmerksomhet i forbindelse med oppfølgingen av kreftoverlevere. Mange onkologer føler nok at disse temaene ligger utenfor egen ekspertise, og at det vil ta uforholdsmessig mye tid, av den allerede knappe konsultasjonstiden man har, å kartlegge psykososiale plager i tillegg til alt annet man skal igjennom. Samtidig så er oppfølgingen etter kreft en av de få mulighetene kreftoverlevere har til å snakke med kompetente fagfolk om seneffekter og om bekymringer de har relatert til kreftsykdommen eller behandling. I tillegg til seneffekter som fatigue, seksuell dysfunksjon og kognitive problemer, er depresjon, angst, frykt for tilbakefall, og post traumatisk stress symptomer de vanligste psykososiale seneffekter etter kreft (2). Disse blir omtalt i mer detalj under. En oversikt over kjente risikofaktorer og symptomer på presenteres i Tabell 1.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Depresjon

Angst

Frykt for tilbakefall

Kvinnelig kjønn

Yngre alder

PTSS

Sosiodemografiske

Bo alene

Mindre sosial støtte

Lav inntekt/økonomiske problemer

Lavere utdannelse

Ikke i arbeid

Unnvikende mestring og ruminering

x x

Kliniske Avansert sykdom/multiple kreftdiagnoser

Yngre alder ved diagnose Kortere tid fra diagnose

Økt behandlingsintensitet Komorbiditet

Flere fysiske symptomer

x x

Smerte

x x

Tidligere psykisk lidelse

Kognitive problemer

Frykt for tilbakefall

Depressive symptomer Fatigue

x x

Redusert fysisk funksjon Angst

Livsstil Inaktivitet

Røyking

Tabell 1. Noen kjente risikofaktorer for psykososiale seneffekter.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

For mange av de psykososiale seneffektene finnes det effektive behandlingsmetoder. Pasienter med mer alvorlige symptomer på psykososial seneffekter som påvirker daglig funksjon og livskvalitet vil derfor ha nytte av å bli henvist til fastlege, psykiater, annen psykologisk helsehjelp eller tverrfaglige rehabiliteringstilbud for videre utredning og behandling. Andre med mildere symptomer kan ha nytte av god informasjon om hva som er vanlige reaksjoner og seneffekter etter kreftbehandling, og hva som er «røde flagg» man bør reagere på. Husk også på at Kreftforeningens «Kreftlinjen», hvor man kan ringe inn og få gode råd, er et tilbud som også er åpent for kreftoverlevere, DEPRESJON Depresjon er en av de vanligste psykiske lidelsene i den generelle befolkningen og gir størst tap av helse av alle enkeltsykdommene (3). Forskning tyder på at kreftoverlevere kan være noe mer utsatt en de som ikke har hatt kreft for å utvikle depresjon, men forskningsfunn spriker noe. Depresjon kjennetegnes av en overdreven nedstemthet, og redusert interesse og glede i en slik grad og omfang at det gir funksjonsbegrensninger. Blant kreftoverlevere kan depresjon oppstå som en reaksjon på tap av funksjon, energi, god helse, og av endringer i arbeidsevne og at livet som kreftoverlever ikke ble som planlagt. En slik reaksjon kan være situasjonsadekvat, men om den vedvarer og påvirker daglig

funksjon og nære relasjoner, bør det undersøkes om pasienten har en depressiv lidelse eller en annen underliggende tilstand som kan gi depresjonslignende symptomer (feks. stoffskifteproblemer). Å oppdage depresjon eller depressive symptomer hos kreftoverlevere kan være utfordrende på grunn av mulig overlapp med somatiske tilstander, andre seneffekter eller komorbiditet. Disse symptomene inkluderer redusert energi eller økt trøttbarhet, konsentrasjonsvansker, søvnvansker og endret matlyst. På tross av dette, er det viktig å være oppmerksom på mulig depresjon hos kreftoverlevere da klinisk signifikant depresjon er sterkt knyttet til redusert livskvalitet, og medfører dobbelt så høy risiko for mortalitet uavhengig av årsak (allcause mortality) (4). Det finnes flere enkle kartleggings verktøy anbefalt av Helsedirektoratet (5) for å gjennomføre en rask vurdering av mulig depresjon i klinisk arbeid (se Tabell 2). PHQ-9 er fritt tilgjengelig på norsk og Langaas og kollegaer (6) gir en god praktisk innføring i bruk av PHQ-9 som et screening verktøy. I en tidligere meta-analyse av over 50 000 overlevere (i snitt 7 år fra diagnose), og 230 000 kontroller, fant Mitchell og kollegaer (7) en forekomst av depresjon på 12% mot 10% blant kontroller, men forskjellen var ikke signifikant. Studien var noe begrenset av betydelig heterogenitet mellom studiene og få studier av høy kvalitet.

Høyere forekomst av depresjon blant kreftoverlevere enn kontroller er rapportert i to nyere, store studier hvor PHQ-9 er brukt som måleinstrument. I en undersøkelse av over 1000 tyske overlevere av mange forskjellige kreftsykdommer, fant de økt forekomst av depresjon blant kreftoverlevere yngre enn 60 år (men ikke for eldre overlevere) sammenlignet med den generelle befolkningen (8). Økt forekomst ble også funnet i en norsk registerbasert studie av over 1600 langtidsoverlevere av kreft i ung alder, hvor gjennomsnittsalder var 29 år for barnekreftoverlevere (alle kreftdiagnoser bortsett fra CNS) og 48 år for overlevere av kreft i ung voksen alder (brystkreft, kolorektalkreft, non-Hodgkin lymfom, leukemier og malignt melanom). Her fant vi at forekomsten av alvorlig depressiv episode var dobbelt så høy blant kreftoverleverne i forhold til den generelle befolkningen (data ikke publisert). Å ikke være i betalt arbeid, ha angst, kronisk fatigue, dårligere selv-rapportert helse og å skåre høyere på personlighetstrekket nevrotisisme utpekte seg som risikofaktorer for depresjon. I samme undersøkelse fant vi også at økt grad av depressive symptomer var en av de faktorene som var sterkest assosiert med selvopplevd lav arbeidsevne og å falle ut av arbeidslivet (9). Tid fra diagnose virker også å være en risikofaktor for depresjon, hvor kreftoverlevere ser ut til å være ekstra sårbare i de første årene etter en diagnose. Det finnes få studier som

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

har undersøkt depressive symptomer over tid blant kreftoverlevere, men i en dansk studie av over 500 kvinner med brystkreft og deres partnere kartla de depressive symptomer fra diagnose til 12 måneder (10). Depressive symptomer varierte med tid fra diagnose, og en mindre gruppe opplevde konstant høye depressive symptomer over tid (13%). Risikofaktorer for å falle i denne gruppen var blant annet dårligere relasjon til partner, tidligere bruk av antidepressiva, yngre alder, komorbiditet, lavere utdanning og kjemoterapibehandling. Lignende funn ble også rapportert fra en studie av nesten 300 norske brystkreftoverlevere som ble fulgt over 5 år (11).

Kort oppsummert ser depresjon ut til å være noe mer vanlig blant kreftoverlevere enn i den generelle befolkningen, særlig da blant yngre overlevere, og er assosiert med betydelig belastning for personen det gjelder. Faktorer som yngre alder ved diagnose, kortere tid fra diagnose, tidligere depressiv lidelse, lavere sosioøkonomisk status, fatigue, angst og andre komorbide lidelser øker risikoen for å utvikle depresjon. ANGST Angst er vanligere blant kreftoverlevere enn i befolkningen ellers, og forekommer hyppigere enn depresjon. Angst og angstrelaterte tilstander er en frykt-relatert respons på ytre trusler, feks. kreftsykdom,

Depresjon

Angst

Frykt for tilbakefall

PTSS

Spenninger

Påtrengende tanker om kreft

“Flashbacks” av traumatiske opplevelser og mareritt

Nedstemthet

Rastløshet

En opplevelse av å ikke kunne kontrollere disse tankene

Unnvikende atferd / unngår kreft som tema

Søvnvansker

Hyperovervåkenhet av symptomer

(Sterk)følelse av ubehag i forbindelse meddisse tankene,

Påtrengende minner og tanker

Redusert energi og økt trettbarhet

Insomni

Økt irritabilitet

Økt overvåkenhet (arousal) / anspent

Endret matlyst

Lett for a bli distrahert

Angst

Sterk følelse av skyld, håpløshet og skam

Følelse av verdiløshet eller overdreven eller upassende skyldfølelse

Kortpustethet

Nervøs

Konsentrasjons vansker

Emosjonell avstumpet/nummen

Økt irritabilitet

Tap av interesse eller glede (anhedoni)

Symptomer

død og ubehag, og kan derfor ofte oppfattes som normalreaksjoner på kreftsykdommen og behandlingen. Forsterkede reaksjoner bør undersøkes og behandles om de vedvarer og går utover daglig funksjon, nære relasjoner, og/eller livskvalitet (2). Som ved depresjon, kan det være utfordrende å gjenkjenne angstsymptomer som trenger behandling fordi kreftoverlevere kan presentere disse sammen med andre psykiske og fysiske symptomer (2). Her finnes det også flere gode kartleggingsverktøy, blant annet det fritt tilgjengelige General anxiety disorder, GAD-7, for en rask vurdering i klinisk arbeid (se Tabell 2).

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Depresjon

Angst

Endret psyko motorisk tempo

Engstelse

Frykt for tilbakefall

PTSS Svimmelhet, hjertebank, hodepine

Selvmordsatferd eller tilbakevendende Bekymringer tanker om død eller selvmord

Problemer med søvn og konsentrasjon

Har disse plagene påvirket funksjon de siste 2 ukene?

Emosjonell nummenhet

Har disse plagene påvirket funksjon de siste 2 ukene?

Rusproblematikk Patient health Generalised anxiety questionnaire disorder - GAD-7 Depression) - PHQ-9 Screening instrumenter

Hospital anxiety and depression scale (HADS) - depresjon

Cancer worry scale

Impact of cancer / Impact of events scale

Psykoedukasjon God informasjon om prognose, vanlige seneffekter og tegn på tilbakefall

Behandling følger samme prinsipper som hos de som ikke har hatt kreft.

HADS angst

Distress Termometer Distress Termometer

Tiltak

Brief symptom inventory (BSI)

BSI

Behandling følger samme prinsipper som hos de som ikke har hatt kreft.

Nyere anti depressiver –SSRI-og SNRI-preparater. Benzodiazepiner og hypnotika skal generelt ikke gis til kreftoverlevere.

Antidepressiver kan ha effekt

Mestringskurs

Støttegrupper Kognitiv atferdsterapi

Kognitiv atferdsterapi

Meta-kognitiv terapi

Meta-kognitiv terapi Aksept av situasjonen (ACT accept and commitment therapy)

Sider for selv-hjelp

www.kognitiv.no/ psykisk-helse/ ulike-lidelser/ depresjon/ videobasertselvhjelp-veddepresjon/

Kun på engelsk (ASCO sine pasient www.helsenorge.no/ informasjonssider): sykdom/psykiskewww.cancer.net/ lidelser/angst/ survivorship/life- angst-generalisert/ after-cancer/copingwith-fear-recurrence

krisepsykologi. no/informasjon/ informasjon-og-rad/ selvhjelpsmetoder/

Tabell 2. Oversikt: symptomer på psykososiale seneffekter, kartleggingsverktøy og behandlingstiltak

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Mellom 13 og 25% av langtids overlevere etter kreft rapporterer angst (2). Overlevere under 60 år ser ut til å rapportere mer angst sammenlignet med de eldre overleverne og den generelle befolkningen. Angst forekommer ofte sammen med depresjon. I den norske studien av brystkreft overlevere nevnt ovenfor (11), fant de at 33% av kvinnene har angst ved diagnose tidspunktet, men at tallet hadde falt til 26% etter 5 år. Av de som rapporterte angst ved diagnose, var det 37% som hadde angst fem år etter også. Angst, men ikke depresjon, ser også ut til å forekomme hyppigere blant norske testikkelkreftoverlevere (n>1400) enn i befolkningen ellers, og var assosiert med yngre alder, nevropati, tidligere angst eller behandling for psykiske lidelser, og problemer med økonomi, alkohol og seksualitet (12). I motsetning til hva man finner i den generelle befolkningen, viste Götze og kollegaer (8) at angst og depressive symptomer var signifikant lavere jo eldre overleverne var. Selv om dette er en tverrsnittstudie, slik at man ikke kan si noe om årsakssammenhenger mellom alder og symptomtrykk, indikerer dette funnet at ung alder hos kreftoverlevere er en viktig risikofaktor for depresjon og angst. Dette kan gjenspeile livssituasjonen til yngre kontra eldre kreftoverlevere. Å få kreft i ung alder kan være spesielt vanskelig, både på det eksistensielle plan, og på det mer praktiske plan i forhold til familie- og arbeidsliv. Det å leve med seneffekter, som begrenser kapasitet

ONKONYTT • NR 2 // 2021

for fysisk, psykisk og sosial fungering og deltagelse kan være ekstra belastende i yngre aldersgrupper da forskjellene til jevnaldrende blir ekstra store og tydelige. Med økende alder vil helseplager i den generelle befolkningen øke også, slik at forskjellene ikke blir like tydelige. I tillegg til alder, er finansielle problemer, redusert helserelatert livskvalitet og dårligere kognitiv funksjon forbundet med økt angst. FRYKT FOR TILBAKEFALL Frykt for tilbakefall –fear of cancer recurrence (FCR) – har fått økt oppmerksomhet i de siste årene. Slik frykt ser ut til å være utbredt blant både kreftoverlevere og deres nærmeste, særlig i de første årene etter endt behandling, og er ikke nødvendigvis knyttet til sykdommens alvorlighet, behandlingsintensitet eller prognose (14). Langtidsoverlevere kan oppleve en oppblussing av FCR i tiden før etterkontroller eller ved andre påminnere om kreftsykdommen. FCR kan spenne fra mild til alvorlig og manifesteres ved blant annet hyppige, påtrengende tanker om kreft, en opplevelse av å ikke kunne kontrollere disse tankene, (sterk) følelse av ubehag i forbindelse med disse tankene, økt irritabilitet og angst (14). I de mer alvorlige tilfellene kan det også være en tendens til å fortolke milde og urelaterte symptomer som tegn på tilbakefall. Overlevere som har andre psykologiske lidelser, som generell angst, har høyere risiko for å utvikle mer alvorlig FCR. Allikevel forekommer moderat til alvorlig FCR

ofte blant overlevere som ikke har andre symptomer på psykiske lidelser, noe som tilsier at frykt for tilbakefall er et mentalt helseproblem i seg selv. Selv om en viss grad av FCR kan forventes, så kan denne frykten ha betydelig negative konsekvenser for overleveres livskvalitet, funksjon i dagliglivet og villighet til å søke eller motta helsehjelp, da mange søker å unngå helsepersonell, legekontorer eller andre situasjoner som minner om kreftsykdommen eller som kan potensielt medføre dårlige nyheter (14). Alternativt kan en sterk FCR medføre økt oppmerksomhet på endringer i kroppen og fortolkninger av nye symptomer, noe som fører til økt helsetjenestebruk. Det er viktig å snakke om at FCR er vanlig etter endt behandling, normalisere det og oppmuntre pasienter og overlevere til å snakke om bekymringene (14). Hvor vanlig FCR er blant kreft overlevere er noe usikkert, men så mange som en av to kan oppleve moderat til alvorlig frykt (14). I en stor norsk registerbasert studie som inkluderte over 900 langtidsoverlevere av kreft i ung voksen alder (19-39 år), fant vi at en av fem rapporterte betydelig frykt for tilbakefall og/ eller ny kreftsykdom, og tre av fire rapporterte noe frykt, selv mange år etter endt behandling (15). I den samme studien fant vi også at økt grad av post traumatiske stress symptomer (PTSS) var sterkt assosiert med økt grad av FCR. Se Tabell 1 for risikofaktorer for FCR.

KLINIKK

POST TRAUMATISK STRESS SYMPTOMER (PTSS) PTSS er symptomer som ligner på symptomer på posttaumatisk stress lidelse, men som ikke trenger å være av like høy alvorlighetsgrad som ved den kliniske lidelsen. Slike symptomer omfatter unnvikende atferd, påtrengende tanker/minner og økt overvåkenhet (arousal) og er oftest forbundet med livstruende traumer som vold, krig, seksuelle overgrep og naturlige katastrofer. Man antar at PTSS er under diagnostisert blant kreftoverlevere (2). En årsak kan være at overlevere med PTSS unngår temaet i samtale med helsepersonell, noe som gjør det vanskeligere å oppdage disse symptomene. Selv om symptomene ikke har samme alvorlighetsgrad som ved posttraumatisk stresslidelse, kan de ha betydelig negativ påvirkning på livskvalitet og funksjon. Forekomst av PTSS er ikke godt dokumentert. I en meta-analyse av 11 studier fant de en forhøyet risiko for PTS-lidelse blant kreftoverlevere enn blant kontroller (OR 1.66; 95% konfidensintervaller 1.09-2.53)(16). Lignende analyser er ikke gjort for PTSS, men så mange som en av tre overlevere kan oppleve vedvarende og betydelige PTSS (17). Som for de andre psykososiale seneffektene, mangler vi gode longitudinelle data på hvordan PTSS endrer seg over tid og hva som kjennetegner de som blir bedre og de som ikke opplever bedring.

HVORDAN FANGE OPP MULIGE PSYKOSOSIALE SENEFFEKTER Gjør psykisk helse til et tema ved oppfølgingskonsultasjoner/ kontroller. Forskningsdata tyder på at psykososiale seneffekter i liten grad fanges opp og blir behandlet (18,19). En utfordring er at mange pasienter ikke forteller om slike symptomer eller plager til sin behandlende lege da de kan tenke at det ikke er alvorlig nok eller utenfor deres fagfelt. Pasienter sier sjeldent sier rett ut hva det som bekymrer dem, men pakker det heller inn som indirekte hint til den underliggende bekymringen. Som kliniker er det derfor viktig å lytte etter disse hintene som kan signalisere underliggende problemer. Om flere risikofaktorer er til stede, bør man være ekstra oppmerksom. Det finnes en rekke validerte spørreskjemaer for screening av depresjon, angst, PTSS og frykt for tilbakefall som pasienten kan fylle ut eller som kliniker kan bruke som et kommunikasjonsverktøy for å systematisk utforske aktuelle symptomer, se Tabell 2. Selv om disse skjemaene er nyttige for å identifisere mulige psykososiale seneffekter, kan de ikke erstatte en helhetlig faglig vurdering. HVA KAN MAN GJØRE MED PSYKOSOSIALE SENEFFEKTER Det finnes effektive medikamentelle og psykoterapeutiske behandlingsformer, samt psykoedukative intervensjoner, som kan forsøkes ved psykososiale seneffekter (20). For milde til moderate symptomer kan god og

tilpasset informasjon for å redusere engstelse og for å normalisere følelsene, tankene og symptomene være til hjelp, gjerne koblet med informasjon om effektive mestringsstrategier (f.eks. å snakke med noen, positive aktiviteter, fysisk aktivitet, avspenningsteknikker). Ved mistanke om mer alvorlige symptomer eller problemer bør pasienten henvises videre. Avklar hvem som skal ha ansvar for videre oppfølging og behandling; spesialisthelsetjenesten eller fastlegen. Behandlingsformer med dokumentert effekt er blant annet antidepressiva som SSRI og SNRI preparater for både angst og depressive lidelser. Medikamentene er ikke vanedannende. Benzodiazepiner og hypnotika skal generelt ikke gis til kreftoverlevere (20). Forskjellige former for kognitiv atferdsterapi har også vist god effekt (20). Mange fastleger har kompetanse på området om ventetiden for psykolog er lang. Pasienter med depresjon og/eller angst har oftere lavere compliance og kan ha problemer med å følge opp henvisninger til videre utredning eller behandling. Det kan derfor være nyttig å hjelpe pasienten til å lage en avtale med psykolog eller fastlege, og så følge opp dette ved neste konsultasjon. Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

ONKONYTT • NR 2 // 2021

MED HVER ENESTE

I KROPPEN Pasientene gir alt. Det gjør vi også. Vi som jobber i Bristol Myers Squibb har et ønske om å bidra til vitenskapelige gjennombrudd og innovative behandlinger. For oss handler det om det enkelte mennesket og de mulighetene vi ser innen presisjonsmedisin. Vår klare målsetting er å fortsette forskning og utvikling innen en rekke terapiområder. Vår visjon er å kunne gi mennesker som rammes av kreft – og deres nærmeste – et lengre og bedre liv.

HE-NO-2100006

KLINIKK

Rehabilitering av kreftpasienter BAKGRUNN faktorer som kan påvirke risikoen for akket være bedret diagnostikk seneffekter. og behandling er antall kreftoverlevere økende i den Kreftpasienter kan oppleve fasen vestlige verden, og i Norge er det rundt etter avsluttet behandling som 300 000 personer som har eller har hatt vanskelig fordi man er usikker kreft (1). Nærmere tre av fire overlever på hva man kan eller bør gjøre. 5 år eller mer etter at de har fått sin Behovet for rehabilitering vil variere kreftdiagnose (1). Kreftpasienter er i avhengig av diagnose, behandling, risiko for fysiske, psykiske og sosiale type plager eller seneffekter og seneffekter eller plager etter sykdom generell helse. Sosiodemografiske og behandling, som kan påvirke faktorer, personlighet og mestrings livskvalitet og medføre redusert strategier kan også påvirke behovet arbeidsevne (2, 3). De vanligste for rehabilitering (8, 9). Mange seneffektene etter kreft er kronisk klarer å komme tilbake til hverdag tretthet (fatigue), redusert fysisk og jobb på egenhånd, noen ved hjelp funksjon, polynevropati, lymfødem, av enkle tiltak de selv gjennomfører, muskel- og skjelettlidelser, smerter og som for eksempel kun krever et godt psykiske plager (4-7). Tidligere helse, designet pasientopplæringsmateriell. kreftdiagnose og behandlingstype er Andre vil trenge støtte og opp følging fra fagpersoner, tiltak i

T GUNHILD MARIA GJERSET Forsker Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter SYNNE-KRISTIN HOFFART BØHN Postdoc Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter TONE SKAALI Seksjonsleder Seksjon for psykososial onkologi, mestring og rehabilitering, Avdeling for klinisk service, Kreftklinikken, OUS CECILIE ESSHOLT KISERUD Overlege / leder Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter og Seksjon for seneffekter, Avdeling for kreftbehandling, OUS LENE THORSEN Forsker Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter og Avdeling for klinisk service, Kreftklinikken, OUS

Figur 1. Trinnvis nivå av spesialisering og intensitet av ressurser som karakteriserer kreftrehabilitering. Modifisert etter Cheville et al 2017 (10).

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Figur 2. Aktuelle komponenter i et sammensatt kreftrehabiliteringsprogram. Modifisert etter Cheville et al 2017 (10).

kommunen, spesialisthelsetjenesten, sykehuset, lege eller et opphold på rehabiliteringsinstitusjon. Det kan også være tilfeller der det er nødvendig med en kombinasjon av ulike nivåer av hjelp for å løse utfordringene kreftpasienten står i. De ulike nivåene for oppfølging er visualisert i figur 1. HVA ER KREFTREHABILITERING Kreftrehabilitering kan defineres som en prosess som støtter pasientene til å oppnå best mulig fysisk-, sosial-, psykologisk- og yrkesmessig funksjon innenfor de rammer som følger av sykdommen og behandlingen (11). Kreftrehabilitering i vid forstand kan bestå av oppfølging fra en enkelt fagperson for eksempel en fysioterapeut eller sosionom (et enkelttiltak), eller det kan være sammensatte tiltak der ulike fag personer og aktører bistår i et tverrfaglig program (12). Enkelttiltak kan være viktige i pasientforløpet da ulike behov kan dukke opp på ulike

ONKONYTT • NR 2 // 2021

tidspunkter i forløpet. Tverrfaglige rehabiliteringsprogrammer adresserer helheten og hjelper pasienten med sammensatte plager, og slike programmer kan tilbys enten som døgn- eller dagtilbud. Programmene adresserer ofte flere problemstillinger og utfordringer som kreftpasienten trenger hjelp til å håndtere, og ulike komponenter er derfor aktuelt inn i et slikt program, som vist i figur 2. Rehabilitering kan iverksettes med mål om å forebygge (prehabilitering), opprettholde, gjenoppbygge og støtte pasientens funksjoner. Prehabilitering kan være at man trener seg opp i forkant av en kreftoperasjon (i perioden fra diagnose til operasjon), med håp om at dette kan forhindre komplikasjoner etter operasjonen. Opprettholde funksjoner kan være at man gjennom kreftforløpet følges opp med fysisk trening eller psykologiske støttesamtaler. Gjenoppbygging av ferdigheter kan foregå via et opphold

på en rehabiliteringsinstitusjon der man trener styrke for å gjenvinne muskelmasse etter en operasjon eller langvarig behandling, og mottar informasjon og opplæring om hvordan leve med og mestre eventuelle seneffekter. Støttende tiltak kan være viktig for kreftpasienter som lever med pågående sykdom, eller med langvarige funksjonsnedsettelser. Tiltak kan være i form av samtaleterapi, rådgiving, fysioterapi eller trening for å hjelpe pasienten til å leve best mulig med den «nye» livssituasjonen (12). NASJONALE FØRINGER FOR KREFTREHABILITERING Rettigheter til rehabilitering fremgår i Forskrift om habilitering, rehabilitering, individuell plan og koordinering (13). En individuell plan, med en koordinerende enhet, skal sikre at kreftpasienter med sammensatte behov får et helhetlig, koordinert og individuelt tilpasset tilbud. Den koordinerende enheten har som oppgave å sikre oppfølging og

KLINIKK

Fysiske problemområder

Psykososiale problemområder

Praktiske problemområder

Tretthet / fatigue Ernæring / vekt Smerter Redusert muskelkraft Hevelse i armer og ben Nevropati

Kommunikasjon i familie / parforholdet Sosial isolasjon Selvbilde og seksualitet Depresjon og angst Redusert livskvalitet Hukommelse/ konsentrasjon Eksistensielle bekymringer Sorgreaksjoner

Arbeid / utdanning / omskolering Hjemmesituasjon Økonomi Daglige aktiviteter Kontakt med hjelpeinstanser Kulturelle forhold eller språk

Ulike intervensjoner avhengig av problemområde Fysioterapi og fysisk aktivitet (styrketrening, utholdenhet, mobilitet) Smertelindring Ernæringsveiledning Individuelle psykologiske støtte- og behandlingssamtaler Familiesamtaler, parsamtaler, foreldre–barn-samtaler Trening i aktiviteter i dagliglivet Støttegrupper, sorggrupper Seksualrådgivning Arbeidsrettet rehabilitering, styrking av arbeidsevne Tabell 1. Eksempler på ulike problemområder og rehabiliteringstiltak Tabell hentet og modifisert fra Kreftoverlevere (12).

samordning av tilbudene mellom de ulike aktørene, og sørge for at det er en framdrift i planen. Ifølge forskriften skal rehabilitering fortrinnsvis skje i pasientens nærmiljø (i kommunen) (13). Det er også mange kommuner som har egne kreftkoordinatorer, de skal ha oversikt over aktuelle tilbud og muligheter som finnes i nærheten. I Nasjonal kreftstrategi for 2018-2022 er rehabilitering ett av fokusområdene (14). Der vektlegges det at den optimale håndteringen av kreftrehabilitering vil starte allerede ved diagnosetidspunktet, hvor et integrert tverrfaglig samarbeid videreføres gjennom behandlingsforløpet og videre i overgangen fra sykehus til hjem/ kommune. Pakkeforløp hjem for kreftpasienter er under utarbeidelse og har som mål å sikre oppfølging av pasientene i overgangen fra

sykehus til kommunen og vil sette krav til samhandling mellom spesialisthelsetjenesten og kommunehelsetjenesten. Pakkeforløp hjem for kreftpasienter planlegges iverksatt ultimo 2021 og vil innebære at pasientenes behov skal kartlegges systematisk på forhåndsbestemte tidspunkt og avdekkede behov skal følges opp med tiltak/henvisning (14). HVA RAPPORTERER KREFTPASIENTER OM BEHOV FOR REHABILITERING? Studier viser at mange kreftpasienter får begrenset informasjon om eller tilbud om rehabilitering (15-17). Dette kan tyde på et gap mellom kreftpasienters helseutfordringer og utnyttelsen av eksisterende tilbud om rehabilitering. I en norsk studie blant kreftpasienter rapporterte 63 % behov for minst en rehabiliteringstjeneste.

Fysisk opptrening, fysioterapi og psykologisk rådgiving var det flest hadde behov for. Totalt var det 40% som rapporterte at de ikke hadde fått dekket sitt rehabiliteringsbehov. Kreftpasienter som bodde alene, hadde opplevd en endring i arbeidsstatus, hadde fått kjemoterapi og de med komorbiditet hadde større risiko for et udekket behov (16). En dansk studie undersøkte udekket behov blant kreftpasienter, og fant at det var størst sprik mellom behov og tilbud knyttet til det å snakke med andre i samme situasjon, psykologisk rådgiving, fysisk rehabilitering, rådgiving om arbeid og utdanning. Ung alder, å være mann, lavt utdanningsnivå og bo alene var faktorer som økte sjansen for å ikke ha fått dekket behov for rehabilitering (17). En studie blant kreftpasienter som deltok på et ukesopphold på

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Montebellosenteret, viste at det var et større behov blant deltakere med kronisk fatigue sammenliknet med deltakere uten kronisk fatigue i forhold til fysisk opptrening (86 % mot 65 %), fysioterapi (71 % mot 55 %) og ernæringsveiledning (68 % mot 53 %). Flere av de med kronisk fatigue hadde også et behov for et sammensatt tilbud sammenlignet med de uten kronisk fatigue (18). REHABILITERINGSTILTAK Alle personer som har gjennomgått kreftbehandling bør få tilbud om informasjon om relevante kurs og rehabiliteringsprogrammer. Noen personer trenger individuell veiledning og oppfølging av helse personell. Det er behov for mer kunnskap om hvem som trenger ekstra støtte, slik at man kan tilrettelegge tilbud til de som trenger det mest. Rehabiliteringen bør være en del av behandlingsforløpet, og det er viktig å kunne utvikle målrettede programmer som møter spesifikke behov. Kartlegging av behov og ønsker om rehabilitering bør gjøres systematisk, slik at man unngår uønsket variasjon i tilbud. Helsepersonell som møter pasientene, bør så langt det lar seg gjøre ha kjennskap til hvilke tilbud som finnes både lokalt og nasjonalt. I tabell 1 vises eksempler på ulike problemområder kreftpasienter kan oppleve og aktuelle tiltak.

for kreftpasienter har positiv effekt på fatigue, muskelstyrke, hjerte-/ lungekapasitet, fysisk funksjon, angst, depresjon, lymfødem og helserelatert livskvalitet både under og etter behandling (19-21). Psykososiale intervensjoner som for eksempel undervisning/informasjon, emosjonell støtte, mestringsstrategier, avspenningsteknikker og kognitiv terapi har dokumentert effekt på fatigue, mental helse og livskvalitet (22-25). Fysioterapi har vist god effekt på lymfødem og armfunksjon for brystkreftpasienter (26, 27).

Sammensatte programmer med flere komponenter med en tverrfaglig tilnærming har også vist god effekt. Metaanalyser indikerer at tverrfaglige intervensjoner, bestående av fysiske og psykososiale komponenter, har positive effekter på fatigue og fysisk funksjon blant kreftpasienter og kreftoverlevere (25, 28, 29). Oversiktsartikler har vist at ulike rehabiliteringsprogrammer for kreftpasienter gir bedring i fatigue, livskvalitet, fysiske og psykososiale utfall (10, 28, 30, 31). Elementer som er viktige å ha med i slike programmer er klare (fokuserte) målsetninger for rehabiliteringen og individuell oppfølging. Lange intervensjoner (over 6 måneder) viste seg ikke mer effektive enn kortere (28). Den gruppen det er mest forsket på når det gjelder rehabilitering av kreftpasienter er brystkreftpasienter. EFFEKT AV TILTAK Komponenter som ofte har gått igjen OG PROGRAMMER i rehabilitering for brystkreftpasienter Det er godt dokumentert at enkelt er «fysisk aktivitet og trening», tiltak som treningsprogrammer, «yoga», «lymfødembehandling» og både med styrketrening, utholdenhets «psykososiale intervensjoner» (32). trening eller en kombinasjon,

ONKONYTT • NR 2 // 2021

Utfordringer innen forskning på rehabilitering er at det er gjort få randomiserte studier, utvalget er ofte heterogent, det kan være en seleksjon i hvem som deltar og innholdet i rehabiliteringen kan være upresist beskrevet i publikasjonene. EKSISTERENDE REHABILITERINGSTILBUD TIL KREFTPASIENTER Det finnes en rekke rehabiliteringstilbud, både på sykehus, i kommunen og på rehabiliteringssentre, både fastlege og sykehuslege kan henvise. Se en oversikt i tabell 2.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

KLINIKK

Hva

Innhold

Kontaktinfo

Primærhelsetjenesten (kommune/bydel) Fastlege

• kan henvise til rehabiliteringsopphold, støttetiltak kan hjelpe direkte

Kreftkoordinator

• har oversikt over lokale tilbud og kan bistå i rehabiliteringen

kreftforeningen.no/rad-og-rettigheter/ praktisk-hjelp/kreftkoordinator-ikommunen/

«AKTIVinstruktør»

• fysioterapeut/idrettspedagog/helseog treningsrådgiver/personlig trener med spesialkompetanse på trening etter kreft

aktivmotkreft.no/aktivinstruktor/

Frisklivssentraler

• gratis tilbud til personer med sykdom (noen steder har egne grupper for kreftpasienter) som trenger støtte til å endre levevaner og mestre helseutfordringer • oppfølging over 12 uker med mulighet for forlengelse • kurs: «Bra mat for bedre helse», «Snus- og røykeslutt» og «Mestring av belastning»

www.helsenorge.no/hjelpetilbud-ikommunene/frisklivssentral/

Lavterskeltilbud om mestring

• kurs: «Mestring av belastning» og «Hverdagsglede»

psykiskhelse.no/mestringskurs

Kommunale lærings- og mestringstjenester (LMS)

• gruppebaserte tilbud • kan være et senter, en avdeling eller en enhet i kommunen som tilbudene, eller en koordinator, leder eller en kontaktperson som koordinerer tilbudene.

mestring.no/laerings-og- mestringsaktivitet/organisering/oversikt- kommunene/

Lærings- og mestringssen- • ulike kurs for pasientgrupper og noen har ter (LMS) i sykehusene egne kurs for kreftpasienter. • eksempler på kurs: «Stressmestring / Mindfulness» (og yoga) og «Ditt liv med fokus på helse, mestringsmuligheter og livskvalitet» • pårørende kan være med

mestring.no/laerings-og- mestringsaktivitet/organisering/oversikthelseforetakene/

Vardesentrene

• kurs og rådgiving for kreftpasienter og pårørende • eks. kurs: «Matlaging og kosthold», «Trening og kosthold» • generell ernæringsrådgiving • individuell ernæringsrådgiving

kreftforeningen.no/vardesenteret/

Pusterommet

• treningstilbud for kreftpasienter under og etter endt kreftbehandling (4-6 måneder etter behandling, også lenger ved kapasitet) • Pusterom finnes på de fleste sykehus med kreft

aktivmotkreft.no/pusterommet/

Spesialisthelsetjenesten «Lavterskeltilbud»

Spesialenheter for rehabilitering ved sykehus Kreftrehabilitering på sykehus

• Kreftrehabilitering på sykehus • Kreftrehabiliteringssenteret, Aker, OUS • helse og arbeid tilbud for kreftpasienter • tverrfaglig poliklinisk rehabilitering (gruppebasert eller/og individuelt)

Kysthospitalet siv.no/steder/k ysthospitalet-stavern helse-sorost.no/om-oss/vart-oppdrag/ vare-hovedoppgaver/behandling/ raskere-tilbake-helse-og-arbeid

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

Hva

Innhold

Kontaktinfo

Kurstilbud Montebellosenteret (Rings- • nasjonal helseinstitusjon for aker kommune, Innlandet) kreftpasienter og deres pårørende • kurs/opphold en eller to uker • diagnosespesifikke mestringskurs: «Kreft – hva nå?» • temaspesifikke mestringskurs: fysisk og psykisk mestring: «Livsmestring», «Energibalanse i hverdagen – med fysisk aktivitet og ernæring», «Mindfulness» og «Yoga og avspenning»

montebellosenteret.no

Henvisning til ulike spesialister spesialisthelsetjenesten Fagspesialister

Logoped, fysioterapeut med spesialisering på lymfedrenasje, kreftsykepleier, klinisk ernæringsfysiolog, idrettspedagog, psykolog etc.

Henvisning direkte fra leger på sykehus eller fra fastleger via Regionale koordinerende enhet for habilitering og rehabilitering (RKE) Henvisningsservice

• flere regionale og landsdekkende rehabiliteringssentre tilbyr døgnopphold fra to til fire uker. Noen sentre har også dagopphold. • oversikt over ventetider og alternativer til rehabiliteringssteder • henvisning direkte til rehabiliterings institusjon fra leger på sykehus • henvisning fra fastlege via Regional koordinerende enhet (RKE) • sjekkliste for henvisning fra fastlege via RKE finnes på nettsiden.

tjenester.helsenorge.no/velgbehandlingssted/behandlinger Telefon 800 30 061 RKE Helse Sør-Øst: www.sunnaas.no/regionalkoordinerende-enhet/henvisning-tilrehabilitering-i-spesialisthelsetjenesten RKE Helse Nord: helse-nord.no/behandlingssteder/ rehabilitering-og-habilitering/regionalkoordinerende-enhet-rke RKE Helse Vest: helse-bergen.no/regionalt-kompetanse senter-for-habilitering-og-rehabilitering/ regional-koordinerande-eining-rke RKE Helse Midt-Norge: hnt.no/avdelinger/direktorens-stab/ samhandlingsavdelingen/regionalkoordinerende-enhet-rke#les-mer-omregional-koordinerende-enhet-rke-ogregional-vurderingsenhet-rve

Kreftforeningen

Informasjon om rehabilitering for kreftoverlevere

kreftforeningen.no/rad-og-rettigheter/ mestre-livet-med-kreft/rehabilitering/

Helsenorge

Informasjon om livsstilsendringer: • oversikt over tilbud og tips for røykeslutt. • Helsedirektoratet har flere apper og digitale verktøy som hjelp til å endre helsevaner og livsstil. Appen Slutta fungerer som en personlig hjelper / motivator for røykeslutt og Gå10 er en drahjelp til mer fysisk aktivitet. Disse med flere er samlet under: «Bare du… kan si ja til endringer»

Annet

https://helsenorge.no/rus-og-avhengighet/snus-og-roykeslutt/ https://helsenorge.no/baredu

Tabell 2. Eksempler på ulike tilbud som finnes til kreftpasienter

ONKONYTT • NR 2 // 2021

ANB

UDSV

INNE

INDIKASJON1 Alunbrig er indisert som monoterapi til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som tidligere ikke er behandlet med en ALK-hemmer.

ALUNBRIG ER FORETRUKKET TIL BEHANDLING AV ALK+ NSCLC I 1. LINJE FRA 01. JULI 20212

VIDEO Maintaining control in the brain from first diagnosis in ALK+ NSCLC patients

Scan meg for å se webinar.

Hvis du ønsker å vite mer om effekt og sikkerhet ved bruk av Alunbrig i 1. linje, kan du i denne videoen med Prof. Raffaele Califano, få presentert dataene fra ALTA 1L-studien. Han presenterer også en pasientkasuistikk fra egen klinisk praksis.

KE TPAK STAR

ADVARSLER OG FORSIKTIGHETSREGLER / INTERAKSJONER: • Alvorlige livstruende og fatale pulmonale bivirkninger, inkludert bivirkninger med symptomer som samsvarer med ILS/pneumonitt, kan opptre. Økning i alder og kortere intervall (under syv dager) mellom siste dose krizotinib og første dose Alunbrig ble uavhengig av hverandre forbundet med en økt forekomst av disse pulmonale bivirkningene. • De fleste pulmonale bivirkninger ble observert i løpet av de første syv dagene av behandlingen. • Samtidig bruk av Alunbrig med sterke CYP3A-hemmere bør unngås. Dersom samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere ikke kan unngås, skal Alunbrig-dosen reduseres fra 180 mg til 90 mg, eller fra 90 mg til 60 mg. • Fruktbare kvinner bør rådes til å bruke en effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingen med Alunbrig, og i minst 4 måneder etter siste dose. Menn med fruktbare kvinnelige partnere bør rådes til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen, og i minst 3 måneder etter siste dose VIKTIGE BIVIRKNINGER GRAD 3-4: SVÆRT VANLIGE (≥1/10): Redusert lymfocyttall, Hypertensjon, Økt lipase, Økt kreatinfosfokinase. VIKTIGE BIVIRKNINGER GRAD 3-4: VANLIGE (≥1/100 til <1/10): Pneumoni, økt APTT, anemi, hypofosfatemi, hyperglykemi, hyponatremi, hypokalemi, nedsatt appetitt, hodepine, synsforstyrrelser, elektrokardiogram med forlenget QT, hypertensjon, pneumonitt, dyspnoe, økt amylase, kvalme, magesmerter, diaré, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, utslett, fotosensitivitetsreaksjon, fatigue.

Hold deg oppdatert! Motta informasjon fra oss om våre terapiområder:

Anbefalt startdose av Alunbrig er 90 mg én gang daglig i de første 7 dagene, og deretter 180 mg én gang daglig.

ANBEFALTE DOSEREDUKSJONSNIVÅER FOR ALUNBRIG Dose

Dosereduksjonsnivå Første

Andre

Tredje

90 mg én gang daglig (første 7 dager)

Reduser til 60 mg én gang dalig

Seponer permanent

Ikke relevant

180 mg én gang daglig

Reduser til 120 mg én gang daglig

Reduser til 90 mg én gang daglig

Reduser til 60 mg én gang daglig

Dersom doser på 60 mg 1 gang daglig ikke tolereres skal Alunbrig seponeres permanent. Doseavbrudd/glemt dose: Hvis behandling avbrytes ≥14 dager av årsaker ikke relatert til bivirkninger, skal behandling gjenopptas med 90 mg 1 gang daglig i 7 dager før det økes til tidligere tolerert dose. Ved glemt dose eller oppkast rett etter at dosen er tatt, skal det ikke tas ekstra dose, men fortsettes med neste planlagte dose. Administrering: Tas til samme tid hver dag. Tas med eller uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice bør unngås. Svelges hele med vann. Skal ikke knuses eller løses opp. Pakninger og priser (11.05.2021): Tabletter, filmdrasjerte: 30 mg: 28 stk.1 (blister) kr 16152,50. 90 mg: 28 stk.1 (blister) kr 46639,30. 180 mg: 28 stk.1 (blister) kr 62147,10. Tabletter, filmdrasjerte i startpakning: 90 mg og 180 mg: 7 stk. à 90 mg + 21 stk. à 180 mg1 (blister) kr 62147,10. Refusjon: 1H-resept: Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Reseptgruppe: C. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 01.04.2020 Referanser 1. Alunbrig, SPC, Avsnitt 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 4.8 og 5.1, 01.04.20. Tilgjengelig på www.legemiddelsok.no 2. LIS Anbefalinger for onkologiske og kolonstimulerende legemidler, Sykehusinnkjøp,0621, Tilgjengelig på: https:// sykehusinnkjop.no/avtaler-legemidler/onkologi#anbefalinger--avtaleprodukter

Frode Vik-Johansen Brand and Customer Manager + 47 924 48 767 frode.vik-johansen@takeda.com Takeda AS Postboks 205, 1372 Asker Tlf. 800 800 30 www.takeda.no www.takedakampus.no C-APROM/NO/BRI/0032 Juli 21/13963

KLINIKK

Nasjonalt nettverk for kreftrehabilitering

R LINE OLDERVOLL Senter for krisepsykologi, Universitetet i Bergen/Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie, NTNU

ehabilitering skal ta utgangspunkt i den enkelte pasient og brukers livssituasjon og mål. Rehabilitering er målrettede samarbeidsprosesser på ulike arenaer mellom pasient, bruker, pårørende og tjenesteytere. Prosessene kjennetegnes ved koordinerte, sammenhengende og kunnskapsbaserte tiltak. Formålet er at den enkelte pasient og bruker, som har eller står i fare for å få begrensninger i sin fysiske, psykiske, kognitive eller sosiale funksjonsevne, skal gis mulighet til å oppnå best mulig funksjons- og mestringsevne, selvstendighet og deltagelse i utdanning og arbeidsliv, sosialt og i samfunnet (Gjennomgang av definisjonen av habilitering og rehabilitering - Helsedirektoratet).

MAY HAUKEN Senter for krisepsykologi, Universitetet i Bergen

Behovet for rehabilitering under og etter kreftsykdom kan variere avhengig av blant annet diagnose, hvilken behandling pasienten har fått, fysisk form og livssituasjon. Mye av rehabiliteringen under og etter kreft sykdom foregår i det daglige, men mange trenger oppfølging og støtte fra fagpersoner og tilrettelagte tjenester på sykehuset, fra kommunen eller på rehabiliteringssenter. En del kreftpasienter rapporterer behov for rehabilitering etter gjennomgått kreftsykdom, men behovet kan variere. Fortsatt er

kunnskapen om hvem som har behov, når i forløpet pasientene har størst behov og hvilken effekt ulike rehabiliteringstiltak har mangelfull og vi trenger mer forskning på feltet. I 2007 etablerte Kreftforeningen et nettverk bestående av 10 prosjekt ledere som hadde mottatt midler fra Kreftforeningen for å gjennomføre forsknings- og utviklingsprosjekter om rehabilitering for kreftpasienter. Kreftforeningen driftet nettverket og gjennomførte årlige samlinger frem til 2012. Etter ønske fra Kreftforeningen og avtale mellom partene overtok LHL-klinikkene Røros driften av nettverket fra 1. mai 2012 til 31. desember 2015. LHL-klinikkene Røros/LHL-sykehuset Gardemoen fortsatte å drifte nettverket på eget initiativ frem til 2019. I perioden nettverket har eksistert har flere av medlemmene avlagt sine PhDavhandlinger hvor fokuset har vært rehabilitering for kreftpasienter og derigjennom er det publisert relevante vitenskapelige artikler i nasjonale og internasjonale tidsskrift (se www. kreftrehabilitering.no). Nettverket har siden 2013 arrangert fire nasjonale konferanser. Den første konferansen ble arrangert i Kristiansand høsten 2013 i samarbeid med Sørlandet Rehabilitering, den andre fant sted i Trondheim våren

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

2015 i samarbeid med LHL-klinikkene Røros, den tredje ble arrangert i Bergen våren 2017 i samarbeid med Senter for krisepsykologi og den fjerde ble arrangert i Stavanger våren 2019 i samarbeid med LHL-klinikkene Nærland. Konferansene har samlet mellom 200-250 deltagere fra hele landet. Siden nettverket har hatt lite aktivitet utover å arrangere disse konferanser hvert andre år de siste årene, tok vi initiativ til å revitalisere aktiviteten i nettverket i 2020 og det er nå etablert som egen forening i Brønnøysundregisteret. Nettverkets formål er å bedre kvaliteten på ulike rehabiliterings tilbud til kreftpasientene og deres pårørende ved å arbeide for: • økt samarbeid og kunnskaps utveksling på tvers av fagprofesjonene • politisk påvirkningsarbeid • planmessig kompetanseheving • økt forskningsaktivitet • videreformidling av kunnskap om kreftrehabilitering Nettverket er tverrfaglig og et tilbud til fagpersoner og brukerorganisasjoner som arbeider med kreftrehabilitering på ulike nivåer i Norge. Medlemskap i nettverket er åpent for alle fagpersoner og brukerorganisasjoner som arbeider med kreftrehabilitering i Norge. Nettverket samarbeider med ulike kompetansesentre innen kreftforskning og fagutvikling i innog utland. Nettverket skal bidra til at medlemmene er oppdatert på

ONKONYTT • NR 2 // 2021

forskning innen kreftrehabilitering, samt systematisere og videreformidle ny kunnskap om kreftrehabilitering. Nettverkets medlemmer skal være oppdatert på offentlige planverk innen rehabilitering og arbeide for at kreftrehabilitering blir en naturlig del av pasientforløpet. En viktig del av dette arbeidet er å fortsette å arrangere nasjonale konferanser annet hvert år. Grunnet koronapandemien ble konferansen som var planlagt våren 2021 utsatt ett år. Neste konferanse er under planlegging og skal arrangeres på Radisson Blue, Oslo Gardemoen 4. og 5. april 2022 med Universitetssykehuset i Oslo som medarrangør. Nettverket har egen nettside (www.kreftrehabilitering.no) som vi i skrivende stund jobber med å oppdatere. Per i dag har denne nettsiden vært brukt til å legge ut info før og etter konferansene. Målet er nå å jobbe med å ha en oppdatert nettside med relevant fagstoff og nyheter om kreftrehabilitering som kan være nyttig for fagfolk og forskere. Skal vi lykkes med dette er vi avhengig av innspill fra dere som jobber innenfor feltet enten klinisk eller med forskning. Det legges ned mye frivillig arbeid i forbindelse med arrangementene av konferansene. Nettverkets medlemmer bidrar med faglig innhold og flere plenumsforelesninger uten å ta honorar. Hensikten med dette er at et eventuelt overskudd fra konferansene skal bidra til at vi kan drifte nettverket videre samt videreutvikle og være et økonomisk fundament for kreftrehabiliteringskonferansene fremover.

Ønsker du å melde deg inn i nettverket kan du gjøre det via våre nettsider www. kreftrehabilitering.no eller send en e-post til line.oldervoll@uib.no.

FØLGENDE PERSONER ER MEDLEMMER AV STYRET I NETTVERKET FOR KREFT REHABILITERING: Leder: • Line Oldervoll, Senter for krisepsykologi, UiB/ Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie, NTNU Styremedlemmer: • May Hauken, Senter for krisepsykologi, Universitetet i Bergen (UiB) • Eva Faanes, Trondheim • Jon Arne Sandmæl, Unicare Røros • Erna Hogrenning, Oslo (brukerrepresentant) • Stein Kvaløy, Radiumhospitalet, Oslo • Heidi Skaara Brorson, Kreftforeningen • Torhild Birkeland, Avdeling for klinisk service, OUS • Eva Fagerheim, LHL-klinikkene Nærland

Pamorelin «triptorelin» pulver og væske til depotinjeksjonsvæske, suspensjon Reseptgruppe C Indikasjoner: Alle styrker: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. Behandling av høyrisiko lokalisert eller lokalavansert, hormonavhengig prostatacancer, i kombinasjon med strålebehandling. 3,75 mg: Adjuvant behandling i kombinasjon med tamoksifen eller en aromatasehemmer ved hormonreseptorpositiv brystkreft i tidlig stadium hos kvinner med høy risiko for tilbakefall, som er bekreftet premenopausale etter fullført kjemoterapi. 22,5 mg: Behandling av sentral pubertas precox (SPP) hos barn ≥2 år med inntreff av SPP før 8 år hos jenter og før 10 år hos gutter. Anbefalt dosering: Prostatacancer: 1 hetteglass à 3,75 mg 1 gang hver 4. uke, 1 hetteglass à 11,25 mg hver 3. mnd. eller 1 hetteglass à 22,5 mg hver 6. mnd. Anbefalt varighet er 2-3 år. Brystkreft: 1 hetteglass à 3,75 mg 1 gang hver 4. uke som i.m. injeksjon i kombinasjon med tamoksifen eller en aromatasehemmer etter fullført kjemoterapi og bekreftet premenopausalstatus og minst 6-8 uker før start med aromatasehemmer. Anbefalt behandlingsvarighet er opptil 5 år. Pubertas precox (<8 år hos jenter og <10 år hos gutter): 1 hetteglass à 22,5 mg hver 6. mnd. som én i.m. injeksjon. Behandling avbrytes ved pubertetsalder hos gutter og jenter, og ved benmodning (jenter: >1213 år, gutter: >13-14 år). Kontraindikasjoner: Alle styrker: Overfølsomhet for GnRH, dets analoger eller for innholdsstoffene. Graviditet og amming. 3,75 mg: Premenopausal brystkreft: Oppstart av aromatasehemmer før adekvat ovariesuppresjon med triptorelin er oppnådd. Forsiktighetsregler: Kan gi nedsatt benmineraltetthet. Samtidig bruk av bisfosfonat kan redusere benmineraltap. Utvis ekstra forsiktighet ved tilleggsrisiko for osteoporose. Behandling kan avdekke ukjente gonadotrope hypofyseadenomer. Økt risiko for depressive episoder (inkl. alvorlige). Prostatacancer: Gir forbigående økt serumtestosteron, og kan gi forbigående symptomforverring med økte urineringssymptomer og forbigående økt metastatisk smerte. Forverring av ryggmargskompresjon og urinveisobstruksjon kan oppstå. Langtidsbruk kan føre til osteoporose og økt risiko for benbrudd, som kan gi ukorrekt diagnose av benmetastaser. Kan forlenge QT-intervallet. Nytte-/risiko, inkl. risiko for torsades de pointes, bør vurderes. Metabolske endringer eller økt kardiovaskulær sykdomsrisiko kan oppstå. Gir suppresjon av hypofyse-gonadesystemet som ofte normaliseres etter behandlingsstopp. Økt lymfocyttall er sett. Brystkreft hos kvinner: Kan gi en reduksjon i benmineraltetthet. Nytte må oppveie risiko. Ovariesuppresjon må oppnås før start med aromatasehemmer. Høy osteoporoserisiko ved Triptorelin med tamoksifen eller aromatasehemmer. Benmineraltetthet evalueres før oppstart. Nytte-/risikovurdering ved HR+ brystkreft i tidlig stadium ved triptorelin med tamoksifen eller aromatasehemmer. Risiko for muskelskjelettlidelser ved triptorelin med aromatasehemmer eller tamoksifen. Risiko for diabetes ved triptorelin med eksemestan eller tamoksifen. Depresjon er sett ved triptorelin med tamoksifen eller eksemestan. Sentral pubertas precox: Nytte/risiko-vurdering ved progressive hjernetumorer. Perifer pubertas precox og gonadotropinuavhengig pubertas precox bør utelukkes. 1. måneds vaginalblødning er

sett. Behandlingen er langvarig og justeres individuelt. Epiphysiolysis capitis femoris kan sees etter avsluttet behandling. Interaksjoner: Antikoagulantiabehandling, legemidler som påvirker hypofyseutskillelsen av gonadotropiner og legemidler som forlenger QT-intervallet eller som kan indusere torsades de pointes. Graviditet, amming og fertilitet: Skal ikke brukes ved graviditet og amming. Bivirkninger: Prostatacancer: Svært vanlige: Hetetokter, hyperhidrose, erektil dysfunksjon, ryggsmerter, parestesi i nedre lemmer, nedsatt libido, asteni. Vanlige: Munntørrhet, kvalme, hypertensjon, overfølsomhet, bekkensmerter, muskel-skjelettsmerter, smerte i ekstremitet, svimmelhet, hodepine, tap av libido, depresjon, humørforandringer, vektøkning, reaksjon på injeksjonsstedet (inkl. erytem, betennelse og smerte), ødem. Andre: Anafylaktisk reaksjon. Kvinner ved ulike triptorelinformuleringer og andre indikasjoner enn brystkreft, og klasseeffekt av GnRH-agonister: Svært vanlige/vanlige: Hetetokter, akne, hyperhidrose, seborré, brystlidelse, dyspareuni, genital blødning, ovarial hyperstimuleringssyndrom, ovarial hypertrofi, bekkensmerter, vaginal tørrhet, hodepine, søvnforstyrrelse, humørforstyrrelser, redusert libido, asteni, kvalme, magesmerte, magebesvær, overfølsomhet, brystsmerter, artralgi, muskelspasme, smerte i ekstremitet, svimmelhet. depresjon, nervøsitet, vektøkning, reaksjon ved injeksjonsstedet, perifert ødem. Andre: Anafylaktisk sjokk. Brystkreft (kombinasjonsbehandling): I tillegg til bivirkninger hos menn og kvinner nevnt ovenfor. Svært vanlige/vanlige: Kvalme, hetetokter, hypertensjon, hyperhidrose, dyspareuni, vaginal tørrhet, muskuloskeletale forstyrrelser, osteoporose, urininkontinens, insomni, redusert libido, depresjon, fatigue, diabetes mellitus, hyperglykemi, overfølsomhet, benbrudd, reaksjon ved injeksjonsstedet. Andre: Myokardial iskemi, cerebral iskemi, CNS-blødning. Sentral pubertas precox: Svært vanlige/vanlige: Vaginal blødning, abdominalsmerte, hetetokter, akne, overfølsomhet, hodepine, vektøkning, reaksjon på injeksjonsstedet. Andre: Nedsatt syn, anafylaktisk sjokk. For mer informasjon, se felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC) Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 3,75 mg: 13.09.2018, 11,25 mg: 03.08.2017, 22,5 mg: 03.05.2019. Innehaver av markedsføringstillatelsen: Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB. Kontakt: Telefon: +46 858837070. E-post: info.se@ipsen.com. Pakninger og priser: 3,75 mg: 1 sett kr 1190,10. 11,25 mg: 1 sett kr 2977,70. 22,5 mg: 1 sett kr 5759,70. 1 sett = hettegl. + amp. Priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag. Refusjon: Kan forskrives på blå resept: Refusjonsberettiget bruk: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. ICPC: Y77: Ondartet svulst prostata. ICD-10: C61 Ondartet svulst i blærehalskjertel. Behandlingen skal være instituert i sykehus, sykehuspoliklinikk eller av spesialist i vedkommende disiplin. Dato: 17.06.2021

Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Tel. +46 8 451 60 00, Färögatan 33, S-164 51 Kista, SWEDEN

Fremover sammen

Pamorelin® (triptorelin) – til behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer

For pasientene. Sammen med Ipsen.

Vedvarende redusert testosteronnivå. Under 0,7 nmol/L hos > 90 % av pasientene, uansett formulering.1 6-måneders formulering. Like god effekt som Pamorelins andre formuleringer 2.

For fullstendig informasjon se preparatomtale (SPC) på felleskatalogen.no FK-tekst kommer på neste side. Referanser 1. Breul J, et al. Adv therapy 2017;34:513-523; 2. Ploussard G, Monglat-Artus P. Future Oncol. 2013;9(1):93-102. Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Tel. +46 8 451 60 00, Färögatan 33, S-164 51 Kista, SWEDEN

TRI-NO-000013 June 2021

Aktiv support fra Ipsen. 35 års behandlingserfaring.

ONKOHISTORISK SPALTE

Jack Fowler og lineær-kvadratisk (LQ)-modell I mine to foregående artikler har jeg redegjort for empiriske modeller for effekt av fraksjonert strålebehandling, og deres opphavsmenn (1, 2). Fowler anførte at den viktigste innvending mot empiriske modeller er at formelverket avsporer klinikeren fra å tenke på hvilke biologiske faktorer om egentlig er involvert (3). Fowler har vært en foregangsmann i å anvende LQ-modellen til forbedring av stråle behandling av er rekke kreftsykdommer og regnes som en av grunnleggerne av moderne kliniske radiobiologi. I denne artikkelen vil jeg redegjøre for LQ-modellens opphav og utvikling.

JAN FOLKVARD EVENSEN Onkolog, dr. med. Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

Figur 1: Jack Fowler (1925 – 2016)

ack Fowler (formelt Professor John Francis Fowler, 1925-2016, Fig. 1) var primært utdannet fysiker ved University of London (BSc 1944, MSc 1946, PhD 1955). Han spesialiserte seg i medisinsk fysikk hos Frank Farmer i Newcastle, en pioner hva gjaldt å anvende fysikk i medisinsk vitenskap. Han er mest kjent for utvikling av nøyaktige dosimetre. Etter Newcastle arbeidet Fowler i London hvor han ble professor i

medisinsk fysikk ved Hammersmith Hospital. Ved Cyclotron Unit her fikk han mulighet til radiobiologisk forskning med hurtige nøytroner og alfapartikler, med søkelys på oksygeneffekt. Senere ble han direktør for Gray Laboratory ved Mount Vernon Hospital, en posisjon han hadde i 18 år. Laboratoriet ble etablert av Louis Harold Gray i 1953. Tiden ved Mount Vernon ble meget produktiv og resulterte i en rekke publikasjoner i samarbeid med Adrian Begg, Julie Denekamp, Mike Joiner og Fiona Stewart, for å nevne noen. Alle sentrale bidragsytere til klinisk radiobiologi. Man kan godt si at Fowler i likhet med Eric Hall gjennomgikk en metamorfose fra fysiker til radiobiolog (2). Fowlers interesse for fraksjonering ble tent da han hjalp Frank Ellis (2) med å sette opp to fraksjonerings protokoller for British Institute of Radiology på 1960 – 70 tallet, én angående 3 versus 5 fraksjoner per uke, den andre angående varierende total behandlingstid.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

ONKOHISTORISK SPALTE

Så, på begynnelsen av 80-tallet skjedde det et paradigmeskifte når det gjelder forklaringsmodeller for effekt av fraksjonering på normalvev og svulster. Sentrale bidragsytere var Fowler og ikke minst gruppen i Houston med Howard Thames i spissen. Gradvis ble Ellis formel med dens avledede formelverk erstattet av LQ-modellen. Denne la særlig vekt på dose per fraksjon så vel som antall fraksjoner, og etter hvert tid til start av repopulasjon av klonogene tumorceller. Jeg husker godt denne tiden: satt ofte og regnet på effekt med utgangspunkt i både NSD/CRE-formelverk og LQmodell. To meget sentrale samarbeidspartnere for Jack Fowler og Julie Denekamp var klinikerne Stanley Dische og Michelle Saunders ved Mount Vernon Hospital. CHART (Continuous Hyperfractionated Accelerated RadioTherapy) - studien var et resultat av dette samarbeidet. Studien la mye grunnlaget for hva vi i dag vet om sammenhengen mellom dose, fraksjonering og behandlingstid. Med vevskulturteknikk er det mulig å studere cellers overlevelse som funksjon av stråledose. Overlevelseskurvene fra slike forsøk viser at det ikke er systematiske forskjeller i strålefølsomhet mellom kreftceller og normale celler. F.eks. er SF2 (overlevelsesfraksjon etter 2 Gy) tilnærmet lik for plate epitelkarsinomceller og fibroblaster. Stråleterapi kan derfor ikke alene baseres på at kreftceller er mer

ONKONYTT • NR 2 // 2021

strålefølsomme enn normale celler. Snarere kan det motsatte være tilfelle, idet selv små svulster vil inneholde en viss andel hypoksiske celler som kan være inntil 3 ganger mer stråleresistente enn normalt oksygenerte celler. Når det likevel er mulig å «fjerne» en svulst med bibehold av omkringliggende normalvev, så skyldes det forskjeller i cellekinetikk mellom de to populasjoner. Denne forskjell kommer til uttrykk ved å fraksjonere strålebehandlingen og skyldes det vi kaller radiobiologiens 5 R’er: Repair, Redistribution, Repopulation, Reoxygenation, Radiosensitivity. Hvordan disse fem prosesser influerer på strålerespons, vil avhenge av vevstype. Det er vanlig å klassifisere vev i tre hovedtyper: (1) tidlig responderende normalvev (epitelialiserte overflater og det hematopoetiske system), (2) sent responderende normalvev (nervevev, underhud og nyrer) og (3) svulster i sin alminnelighet. De fleste svulster er tidlig responderende, men viser ellers stor variasjon. For å kunne beregne effekt av stråling på forskjellige vev må man kjenne til sammenhengen mellom stråleskade på cellulært nivå og vevsnivå. Targetcelle-hypotesen postulerer at vevets strålerespons gjenspeiler hvor mange celler som er berørt, fortrinnsvis celler med regenerasjonspotensiale. Disse celler har man kalt targetceller (målceller). Endringer i vevets respons som følge av endringer i f.eks. fraksjonering, strålekvalitet og grad av vevs oksygenering vil derfor være relatert

til targetcellenes sannsynlighet for å overleve. Hos mus er det f.eks. en nær relasjon mellom død som følge av akutt intestinalt strålesyndrom og epitelial skade i tynntarm. Targetcelle-hypotesen har stått meget sentralt i utforming av LQ-modellen. Enkelte senere radiobiologiske studier har imidlertid avdekket forhold som hypotesen vanskelig forklarer, f.eks. «bystander effect», det at ikke-bestrålte celler uttrykker samme effekter (kromosomaberrasjoner, celledrap, mutasjoner, onkogen transformasjon, forandret genuttrykk) som nær liggende bestrålte celler. Effekten antas bl.a. å skyldes cytotoksiske molekyler som frigjøres av bestrålte celler. Dette til tross, LQ-modellen står fortsatt støtt til alle «praktiske formål». Kritikken mot NSD og avledete formelverk kan samles i tre punkter: 1) Potensformelverkt er basert på misforståelsen om at normalvev (hud) og svulstvev (plateepitelkarsinom) er karakterisert ved forskjellige tidsfaktorer, 2) det statistiske grunnlaget for bestemmelse av formelverkets eksponenter er for dårlig og 3) forskjellige normalvev kan ikke beskrives ved de samme eksponenter (dette er nærmere redegjort for i referanse 2). I motsetning til NSD-formelverket som er basert på registrering av kliniske parametere, så tar den moderne tilnærming til isoeffektberegninger utgangspunkt i overlevelseskurver for celler. Kurvene framkommer ved å gi et kjent antall enkeltceller graderte doser av stråling

ONKOHISTORISK SPALTE

Figur 2: Én- (αD) og to-treff (βD2) aberrasjoner i kromosomer

Figur 3: Frekvens av kromosomaberrasjoner som funksjon av dose. For terminale elesjoner er den lineær (αD), for interstitielle delesjoner er den kvadratisk (βD2) d

Figur 4: Overlevelseskurver iht. LQ-model. Den krumme kurven er s ummen av α- og β-kill. α/β er dosen når bidraget fra α-kill = β-kill. Blå pil representerer reparasjon av β-kill (enkle trådbrudd)

for deretter å telle antall kolonier de overlevende celler gir opphav til. Kurvene som framkommer (overlevelsesfraksjon (S) versus dose (D)), vil i et semilogaritmisk diagram være karakterisert ved en initial skulder etterfulgt av en (nesten) rett linje. Det har vært vanlig å beskrive slike kurver matematisk, for deretter å gi matematikken et biologisk innhold. Treffteorien (The Hit Theory) er den eldste og samtidig mest illustrerende teori for å beskrive dose-responskurver ved bestråling. Teorien er basert på to fysiske observasjoner og et postulat, nemlig at (1) ioniserende stråling overfører energi i kvanter, (2) vekselvirkningene skjer uavhengig av hverandre og (3) den observerte respons inntreffer når ett eller flere mål (targets) er truffet et gitt antall (n) ganger (4). Med økende grad av kompleksitet, fra «single-target, single-hit» til «multi-target, multi-hit», kan de mest kompliserte overlevelseskurver beskrives. For senere bruk kan det være nyttig å se litt på matematikken i det enkleste tilfellet: «single-target, single-hit». I dette tilfelle vil den observerte respons inntreffe hver gang et gitt mål treffes én gang. Hvis det er celleoverlevelse man studerer, så vil overlevelseskurven i et semilogaritmisk diagram bli en rett linje med negativ vinkelkoeffisient. Analogt til de tidligere nevnte Strandqvistkurver (1) kan formelen for denne kurven skrives ln S = ln (N/ N0) = -k D, som igjen kan omskrives til S = (N/N0) = e -k D = exp (-k D). N er antall overlevende celler etter at N0 celler er bestrålt med dosen D. Antall overlevende celler N fås da ved

ONKONYTT • NR 2 // 2021

ONKOHISTORISK SPALTE

å multiplisere overlevelsesfraksjonen S med antall bestrålte celler N0 (N = N0 S). Treffteorien er velegnet til å beskrive og sammenlikne overlevelseskurver, men har ingen biologisk basis. Vi vet nå at den vanligste stråleinduserte celledød er en mitotisk død, dvs. skade som påføres cellen i hvile eller interfase kommer først til uttrykk når cellen forsøker å dele seg, og at celler er utstyrt med mekanismer for reparasjon av stråleindusert skade. Apoptose er beskrevet som mulig mekanisme for stråleindusert celledrap. Dette er imidlertid uttalt avhengig av celletype. Hematopoetiske og lymfoide celler er spesielt utsatt for rask stråleindusert celledød ved apoptose, mens tumorceller oftest avgår ved en stråleindusert mitotisk død. Det har vært noe varierende opp fatning om LQ-modellens opphav. Yaes og medarbeidere (5) skriver at LQ-modellen var «originally proposed by physicists on the basis of the microdosimetry of energy deposition in tissue, and was subsequently used by radiobiologists to fit both in vitro and in vivo data». LQmodellen har imidlertid sitt rotfeste i radiobiologisk teori, noe som skiller den klart fra empiriske modeller som NSD-TDF og CRE. Basert på en mekanistisk analyse av stråleinduserte kromosomaberrasjoner i Tradescantia sporer kom Lea og Catcheside fram LQ-formelen (6). Kromosomaberrasjoner framkommer ved at strålingen lager brudd i kromosomarmene. Frekvensen

ONKONYTT • NR 2 // 2021

F(1) av enkle kromosombrudd (én-treff aberrasjoner) er lineært relatert til stråledosen D, dvs. F(1) = αD. Sannsynligheten for to-treff aberrasjoner er lik sannsynligheten for ett treff multiplisert med sannsynligheten for ytterligere et treff. I overenstemmelse med dette er frekvensen F(2) av kromosomaberrasjoner som krever to brudd (interstitielle delesjoner og ringer) proporsjonal med kvadratet av stråledosen D, dvs. F(2) = βD2. Samlet er effekten E = αD + βD2 (Fig. 2, 3). Ved å studere effekten av multiple små stråledoser på hud hos mus fant Douglas og Fowler (7) overlevelseskurver som meget vel lot seg beskrive av likningen S = exp(-αD) exp(-βD2) = exp(-(αD + βD2)). For å kunne avlede enkeltcelleoverlevelse ut ifra studier av vev, i dette tilfelle hud, tok Douglas og Fowler utgangspunkt nettopp i target-celle hypotesen (se over). Senere eksperimenter viste at strålereaksjoner i andre normalvev og svulster også lar seg beskrive med utgangspunkt i LQ-modellen. En mulig biologisk tolkning av modellen er at det eksisterer et for cellen kritiske målpar som kan inaktiveres enten ved én enkelt hendelse (α) eller ved to samvirkende hendelser (β). En nærliggende kandidat for ovennevnte målpar er DNA, med dobbelt trådbrudd (α -skade) som det letale «event». Skader av β-type (enkelt trådbrudd) er reparable. Dersom to enkle trådbrudd inntreffer tilstrekkelig nær hverandre (<3 basepar) og ikke

underkastes reparasjon, vil de kunne resultere i dobbelt trådbrudd. Figur 4 viser en lineær kvadratisk overlevelseskurve. Den krumme kurven er selve overlevelseskurven, summen av α- og β-leddet. Den rette linjen er kurven S(α) = exp(αD). Den vertikale avstand fra denne kurven til 100% overlevelse representerer α-bidraget («α-kill»), mens den vertikale avstand til overlevelseskurven representerer β-bidraget («β-kill»). Forholdet (α/β) er et mål for det relative bidraget fra α og β, dvs. overlevelseskurvens grad av krumning. Eksempelvis kan det nevnes at tett ioniserende stråling (høy LET (Linear Energy Transfer)) har et høyere α/β-forhold enn sparsomt ioniserende stråling (lav LET). I overenstemmelse med dette er overlevelseskurvene ved bestråling med α-partikler nærmest rette. Med utgangspunkt i formelen S = exp(-αD) exp(-βD2) ser man at bidraget fra α og β er likt når αD = βD2, dvs. D = α/β. α/β er dosen ved hvilken bidraget til celledød fra α- og β-komponenten er likt, derfor har α/β-ratio måleenhet Gy. Den tykke blå pilen i Figur 4 representerer reparasjon av β-skade, dvs. reparasjon av enkle trådbrudd. Likningen S = exp (-(αD + βD2)), eller ln S = -(αD + βD2) gir overlevelsesfraksjonen ved økende dose under forutsetning av at denne gis kontinuerlig. Dersom den deles i to like store deler (d) som gis med et mellomrom på 4 timer eller mer, så vil det pga. reparasjon av stråleskade måtte bygges opp en ny skulder

ONKOHISTORISK SPALTE

Figur 5: Fe-plot for beregning av α/β-ratio

ved annen gangs bestråling. Dette medfører at effekten av dose 2 blir mindre enn om at denne hadde blitt gitt umiddelbart etter dose 1. Antall overlevende celler etter 2 doser finnes da ved å anvende overlevelsesfunksjonen to ganger: N1d = N0 · S N2d = N1d · S = N0 · S · S = N0 · S2 Gis tre like store doser d, gjelder analogt: N3d = N2d · S = N0 · S2 · S = N0 · S3 Generelt gjelder for n like store doser d: Nnd = N0 · Sn Overlevelsesfraksjonen etter n doser d er da:

100

Snd = Nnd/N0 = Sn = (exp (- (αd + βd2)))n ln Snd = n ln (exp(- (αd + βd2))) = -n (αd + βd2) Hvis man nå setter -ln Snd = E (total effekt) og dividerer på begge sider av likhetstegnet med den totale dose nd, fåes: E/(nd) = α + βd 1/(nd) = α/E + (β/E) d 1/(D) = α/E + (β/E) d Denne formelen gir en lineær sammenheng mellom den inverse totale dose (1/D) og dose per fraksjon (d), og danner det teoretiske grunnlaget for den eksperimentelle bestemmelse av forholdet α/β. I et diagram hvor ordinataksen

representerer den inverse totale dose 1/D og abscissen representerer dose per fraksjon (d), vil isoeffektkurven være en rett linje med vinkelkoeffisient β/E som skjærer ordinataksen i α/E (Fig. 5). Man trenger derfor ikke å kjenne E idet denne faller bort ved divisjonen (α/E)/(β/E) = (α/β). Dette såkalte Fe-plot ble introdusert av Douglas og Fowler i 1976 (7). Senere er det innført noe mer omstendelige, men statistisk mer pålitelige metoder (8,9,10). LQ-modellen ble tatt i bruk i begynnelsen av 1980 årene og har funnet stor anvendelse fordi den med sin enkle matematikk gir en god beskrivelse av de kliniske og

ONKONYTT • NR 2 // 2021

ONKOHISTORISK SPALTE

eksperimentelle observasjoner i fraksjonsområdet 2-8 Gy. Den største fordelen er dog at forholdet mellom α og β lar seg bestemme ved fraksjoneringsstudier. Dette forhold er vevstype-avhengig og predikerer vevstypens respons på variasjoner i fraksjonsstørrelse. For tidlig og sent responderende normalvev er α/β av størrelsesorden henholdsvis 10 Gy og 3 Gy. α/β-forholdet for svulster viser stor variasjon, fra 1.1 Gy ved prostatakreft (11) til 10.5 Gy for hode/ hals-kreft (12). Fowler var i hele sin karriere opptatt av å bruke eksperimentelle systemer for bestemmelse av α/β ratio for vev og organer. Han innså viktigheten av dette i strålebehandling av kreft og var av den oppfatning at det fortsatt var en del å hente hva gjaldt optimal strålebehandling av flere kreftformer. Han var spesielt opptatt av det lave α/β ratio for sakte voksende svulster, spesielt prostatakreft, noe som resulterte i flere hypofraksjons studier. Isoeffektberegninger kan gjøres med utgangspunkt i likningen ln Snd = -n · (αd1 + βd12). Hvis D1 = n1·d1 er referanse-toleransedosen ved fraksjonsstørrelse d1, så finner man toleransedosen D2 = n2·d2 ved fraksjonsstørrelse d2 på følgende måte: -n1 · (αd1 + βd12) = -n2 · (αd2 + βd22) αD1 + βD1d1 = αD2 + βD2d2 D1((α/β) + d1) = D2((α/β) + d2) D2= D1 ((α/β) + d1) / ((α/β) + d2) Hvis d2 >d1, ser man at reduksjon i D2 blir forholdsvis større ved lave en ved høye α/β forhold, dvs. sent

ONKONYTT • NR 2 // 2021

responderende normalvev er mer avhengig av fraksjonsstørrelsen enn tidlig responderende normalvev. Man kommer til samme konklusjon ved å betrakte dose/respons-kurver for hhv. tidlig og sent responderende normalvev. På grunn av lavt α/β forhold så vil dose/respons-kurven krumme mer for sent enn for tidlig responderende normalvev. En gitt fraksjonsdose vil derfor inaktivere flere sent enn tidlig responderende targetceller, med økt fraksjonsstørrelse avhengighet til følge.

of 2 Gy per week to a total dose of 66-68 Gy in an overall time just under 6 weeks” (14). Dette har siden vært vanlig praksis ved Radiumhospitalet. Fowler ble tildelt mange utmerkelser: ESTROs Breur Medal, Juan del Regato Gold Medal, Gold Medal of Gilbert Fletcher Society og ASTROs Gold medal for å nevne noen.

En vanlig problemstilling er å finne ekvivalent dose i 2-Gy fraksjoner (EQD2) for en dose D gitt med fraksjonsstørrelse (d). Den er gitt ved: EQD2 = D · [(α/β) + d) / ((α/β) + 2)] I sin opprinnelige form tar ikke LQmodellen hensyn til celleproliferasjon under behandling. Det finnes modifiserte LQ-modeller som inkludere proliferasjonsfaktorer, men disse omtales ikke her. I en alder av 89 år publiserte Fowler en bok med tittel «Optimum overall treatment time in radiation oncology», med undertittel How to stop worrying about time-dose evaluations and learn to love linear quadratics. Boken er en oppsummering av sentrale begreper relatert til optimal fraksjonering av stråleterapi, noe som opptok han i hele hans karriere. Da resultatet av DAHANCA 6&7 studiene forelå (13) uttalte han at:” Meanwhile, the currently suggested good practice for H&N cancer appears to be 6 fractions

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

101

KLINIKK

Uønskede hendelser i stråleterapi Det er menneskelig å feile [1]. Selv om vi alle går på jobb med et ønske om å gjøre det beste for våre pasienter, vil det kunne skje feil. Siden omkring årtusenskiftet har det vært en gradvis dreining i helse vesenet fra individ- til systemfokus når noe går galt, «Fra skyld og skam til læring og forbedring» [2]. Dette betyr at uønskede hendelser best kan reduseres eller unngås ved «å lage systemer som gjør det vanskelig for mennesker å gjøre feil, men lett å gjøre ting rett» [1]. Innen stråleterapi var man relativt tidlig ute med et systemperspektiv, men sammenlikner man forekomsten av hendelser med andre sektorer som for eksempel luftfart, er det fortsatt rom for forbedring [3].

S TURI DANIELSEN Medisinsk fysiker Oslo Universitetssykehus HF Seniorrådgiver KVIST-gruppen ved Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet (DSA)

tråleterapi er en kompleks behandlingsform med potensielt store konsekvenser ved feil behandling. En overdosering kan føre til store normalvevsskader, mens en underdosering kan gi manglende kurasjon. En vellykket behandlingsserie er avhengig av at en rekke delprosesser utføres korrekt, der et samarbeid mellom mange yrkesgrupper er essensielt. Stråleterapirelaterte feil er ikke uvanlige, selv om behandlingen kommer godt ut sammenliknet med andre områder innenfor medisinen [4]. Svært mye av kvalitetssikrings- og kvalitetsforbedringsarbeidet som utføres innen stråleterapi vil kunne redusere risikoen for at uønskede hendelser oppstår, selv om det egentlige målet er å heve kvaliteten på selve behandlingen. Videre i denne artikkelen vil imidlertid bare forbedringsarbeid med utgangspunkt i oppståtte uønskede hendelser omtales. Melde- og varselordninger til ulike eksterne instanser som Helsetilsynet,

DSA og andre vil heller ikke bli omtalt her. INTERNASJONALT ARBEID MED UØNSKEDE HENDELSER I STRÅLETERAPI Internasjonalt har alvorlige hendelser og ulykker innen stråleterapi blitt samlet og analysert bl.a. av IAEA [5], som også har utarbeidet undervisningsmateriale om «Safety in radiotherapy» [3]. I USA ble det rundt 2010 rettet søkelys mot uønskede hendelser innen stråleterapi, da blant annet en sak fra New York State ble omtalt i The New York Times [6]. Dette var en hendelse der en oropharynx-pasient skulle behandles med IMRT (intensity modulated radiation therapy). Kort tid etter oppstart av behandlingen ønsket legen en endring av doseplanen. Idet den endrede planen skulle lagres oppstod en feil, som førte til at pasienten fikk behandling med dosefluens1 som planlagt, men uten MLC (multi leaf collimator) til å begrense feltsegmentene,

1: Fluens er i fysikken tettheten av energi, lys, partikler og så videre som strømmer fra alle retninger gjennom et område. (www.snl.no)

102

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

What happened? • March 14, 2005, 11.a.m.

• No control point data is included in the plan.

The sagittal view should have looked like the one to the right, with MLCs

IAEA

Prevention of accidental exposure in radiotherapy

Figur 1: Skjermdump fra IAEAs undervisningsmateriell [3] om hendelsen i New York State. Til venstre sagittalvisningen slik den så ut uten MLC-kontrollpunkt, til høyre slik den skulle ha sett ut. © IAEA, Training material | IAEA.

se figur 1. Ved IMRT gis mange små feltsegmenter som formes av MLC, så når feltsegmentene istedenfor ble formet kun av kollimatorene ble det bestrålte området for hvert feltsegment mye større enn planlagt. Det ble totalt gitt 39 Gy fordelt på tre fraksjoner, før feilbehandlingen ble oppdaget. Pasienten døde som følge av skadene fra feilbehandlingen [6]. En analyse av hendelsen avdekket, som ofte ved større ulykker i alle samfunnssektorer, at hendelsen oppsto som følge av en kombinasjon

ONKONYTT • NR 2 // 2021

av teknisk svikt og menneskelig svikt - i dette tilfellet svikt i flere uavhengige kontroller (se figur 2 for kort sammendrag av hendelsen). Hendelsesanalysen er interessant å lese. Den viser konsekvensene av svikt i flere ledd av stråleterapiprosessen samtidig, selv om hver svikt i og for seg ikke er så stor – og sannsynligvis kunne ha oppstått ved de fleste stråleterapisentre i verden. Hendelsen, som ble kalt «New York state incident», utløste flere initiativ i USA, og ledet blant annet til rammeverket «Safety is no accident»

[7]. Internasjonalt var det tilsvarende fokus på uønskede hendelser i denne perioden, og mange fagspesifikke systemer for rapportering, analyse og læring av uønskede hendelser i stråleterapi ble utarbeidet, for eksempel i USA, Canada, UK og i regi av IAEA og WHO. For en del av disse systemene publiseres statistikk- og caserapporter og læringsnotater på nett. Både rapporter om enkelthendelser og tallmateriale viser at samme type hendelser oppstår «overalt», og det kan dermed være mye å lære av erfaringer fra andre land.

103

KLINIKK

Safety and Quality in Radiotherapy Safety and Quality in Radiotherapy

MODULE 2: MAJOR INCIDENTS IN RADIOTHERAPY

MODULE 2: MAJOR INCIDENTS IN RADIOTHERAPY SECTION 1: THE NEW YORK STATE INCIDENT

SECTION 1: THE NEW YORK STATE INCIDENT SUMMARY

1.SUMMARY Oropharynx patient was planned with IMRT. 1st four fractions deliveredwith correctly. 1. 2.Oropharynx patientwere was planned IMRT. changed volume to avoid teeth. 2. 3.1st Physician four fractions were delivered correctly. Originalchanged plan wasvolume copied and modified appropriately. 3. 4.Physician to avoid teeth.

Duringplan the was “Save” operation, the computer crashed. 4. 5.Original copied and modified appropriately.

6. The fluence distribution, but not the complete DRR and no MLC control points were saved.

5. During the “Save” operation, the computer crashed.

7. The absence of the MLC icon and confirmation of MLC activation were not noticed at the

6. Thetreatment fluence distribution, but not the complete DRR and no MLC control points were saved. console. 7. 8.TheQA absence of the MLC ofthree MLC fractions activation were noticed at the of the modified planicon wasand not confirmation performed until had beennot delivered. treatment console.

receivedplan 13 Gy per for until threethree fractions, i.e.had 39 been Gy indelivered. 3 fractions. 8.TheQApatient of the modified was notfraction performed fractions

The patient received 13 Gy per fraction for three fractions, i.e. 39 Gy in 3 fractions.

Figur 2: Skjermdump fra IAEAs undervisningsmateriell [3] om hendelsen i New York State. © IAEA, Training material | IAEA.

NORSK SYSTEM FOR nasjonalt kodeverk for klassifisering REGISTRERING, ANALYSE i bruk i spesialisthelsetjenesten. OG LÆRING AV UØNSKEDE Det nasjonale systemet som ble HENDELSER I STRÅLETERAPI utarbeidet av en tverrfaglig KVISTI Norge startet det konkrete arbeidet arbeidsgruppe [8] er tredelt og består med å registrere og analysere av hovedkomponentene uønskede hendelser i stråleterapi lokalt • Lokal organisasjon for håndtering ved det enkelte stråleterapisenter. av avvik 2 Med Statens stråleverns oppstart • Felles system for klassifisering av kvalitetssikringsprogrammet og koding KVIST (KValitetssikring I STråle • Nasjonal overbygning for terapi) i år 2000 ble det aktuelt å koordinering og dataanalyse utarbeide et nasjonalt system for håndtering av uønskede hendelser i Det ble også utarbeidet en definisjon stråleterapi. På denne tiden hadde for hva som skal anses som de færreste norske sykehus innført registreringskvalifisert avvik innen egne generelle systemer for å stråleterapi. Arbeidsgruppen som registrere og analysere uønskede utarbeidet det nasjonale systemet pasienthendelser. Det fantes ikke et besto av representanter fra alle

sykehus som tilbyr stråleterapi, i tillegg til representanter fra KVISTgruppen på Strålevernet. Gruppen har siden 2006 møttes minst årlig i regi av KVIST (om enn digitalt i 2020). Disse jevnlige møtene er svært viktige for utveksling av erfaringer og kunnskaper nasjonalt. Over tid har gruppemedlemmene blitt trygge på hverandre og kjenner hverandre og hverandres virksomheter. Møteplattformen gir, sammen med resten av det nasjonale systemet, læring på tvers mellom norske sykehus - noe som har blitt etterlyst for resten av sykehussektoren [2,9]. Nasjonalt ble det i perioden 2013 – 2018 utarbeidet et nasjonalt

2 Nå Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet

104

ONKONYTT • NR 2 // 2021

KLINIKK

NOKUP – hendelsestype stråleterapi 2.3.6 Stråleterapi 2.3.6.1 Rekvirering og timebestilling 2.3.6.2 Bildetaking og fiksering for doseplanlegging 2.3.6.3 Doseplanlegging 2.3.6.4 Forberedelse og kontroll før behandling 2.3.6.5 Behandling 2.3.6.6 Kvalitetssikring underveis i behandlingsforløpet 2.3.6.7 Ferdigstilling etter behandling 2.3.6.8 Utstyr og programvare, kvalitetssikring

Figur 3: Hovedkategoriene i NOKUP under Hendelsestype 2.3.6 Stråleterapi [10]

kodeverk for uønskede hendelser i helsetjenesten (NOKUP) av en arbeidsgruppe ledet av Helsedirektoratet3. NOKUP ble innført i spesialisthelsetjenesten i 2018 [10]. Samtidig var det behov for en revisjon av det opprinnelige klassifikasjons- og kodesystemet i stråleterapi. I perioden der sykehusene fikk egne meldesystemer for uønskede hendelser, ble det ved flere sykehus registrert dobbelt slik at man beholdt «KVIST-kodene», da det ofte var vanskelig å få lagt disse inn i de generelle sykehussystemene. KVISTarbeidsgruppen så dermed behov for å få på plass egnede stråleterapikoder i NOKUP og utarbeidet egne underkoder for hovedkategorien

hendelsestype for stråleterapi. Disse ble tatt inn i første reviderte versjon av NOKUP, og benyttet av alle sykehus fra 2020. Det nye kodeverket for stråleterapi er i likhet med andre fagspesifikke kodeverk som for eksempel R O-ILS i USA og IAEAs SAFRON prosessbasert. Figur 3 viser en oversikt over hovedkategoriene i prosessen. ARBEID MED UØNSKEDE HENDELSER I OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS (OUS) I Oslo universitetssykehus ble det opprettet et tverrfaglig kvalitetsutvalg i 1997, bestående av de fire faggruppene stråleterapeut, fysiker, onkolog og serviceingeniør. I hele perioden etter

dette har man hatt eget kvalitetsutvalg for stråleterapi ledet av stråleterapeut eller fysiker, som har behandlet alle saker tilhørende denne virksomheten ved sykehuset. Først ble hendelser meldt på et papirskjema, senere ble det nasjonale kodeverket lagt inn i sykehusets elektroniske forbedringssystem Achilles. Fra 2019 ble alle hendelser kodet ifølge NOKUP. Sakene gjennomgås alltid i fellesskap i kvalitetsutvalget, slik at man har et bredt faglig grunnlag for å kunne forstå og analysere en hendelse og finne aktuelle tiltak. For å kunne gjøre dette på en best mulig måte er det viktig at kvalitetsutvalget består av fagpersoner som har god kjennskap til og erfaring med hvordan de ulike

3 I første del av perioden ledet Nasjonalt k unnskapssenter for helsetjenesten arbeidet. ONKONYTT • NR 2 // 2021

105

KLINIKK

delene av stråleterapiprosessen foregår lokalt, dvs. ansatte som til daglig jobber i klinikken. Samtidig er det også nyttig å ha med noen som kjenner avdelingens rutiner og prosedyrer på et overordnet nivå, da det ofte blir diskusjoner om endringer i disse for å gjøre tiltak. Ved OUS foregår strålebehandling på to lokaliteter, Ullevål sykehus og Radiumhospitalet. Den ønskede nærheten til kunnskap om lokale prosedyrer, rutiner og utstyr gjør at vi har to arbeidsutvalg som behandler saker, mens vi jevnlig møtes i et felles Kvalitetsutvalg for å samordne arbeidet og utveksle erfaringer.

begynnelsen av 2000-tallet mange hendelser som har med feil bruk av blokker eller MLC å gjøre. Med dagens stråleterapiprosess er det andre typer hendelser som dominerer statistikken, men også nå oppstår svikt i de delene av stråleterapiprosessen som fortsatt innebærer manuelle prosesser. Ofte er overføring av informasjon i systemene og kommunikasjon mellom ansatte i ulike ledd av prosessen områder der det oppstår svikt, for eksempel manglende beskjeder. Imidlertid avdekkes ofte disse hendelsene av uavhengige kontroller senere i prosessen, slik at hendelsen ofte ikke når pasient.

I perioden da man startet å registrere avvik i OUS, var det langt flere manuelle operasjoner i stråleterapiprosessen enn det er i dag. Data som for eksempel doseverdier og feltstørrelser ble flyttet fra et steg i prosessen til et annet ved manuell innmating i langt større grad enn nå. Arbeidet på behandlingsapparatene besto i større grad av å utføre manuelle prosesser som å forme feltet med fysiske blokker plassert i strålefeltet. Mange av behandlingsoppleggene baserte seg på simulatorinnstilte felt, dvs. at det ikke ble brukt et CT-opptak med påfølgende doseplanlegging på inntegnede strukturer. MLC var tilgjengelig på flere av behandlingsapparatene, men ble i denne perioden mye brukt for å erstatte tunge blokker, og bladposisjonen ble lagt inn på en mindre automatisk måte enn i dag. Ikke overraskende viser dermed statistikken over uønskede hendelser fra OUS Radiumhospitalet fra

Generelt er det fortsatt slik at de noe mer alvorlige hendelsene ofte innebærer enten feil posisjonering av pasienten relativt til strålefeltet (eg. isosenter) eller feil utgangspunkt for doseplanen (vanligvis i dose eller voluminntegning). Inntrykket vårt i Kvalitetsutvalget for stråleterapi i OUS er imidlertid at hendelsene de siste årene generelt har en lavere alvorlighetsgrad enn tidligere, som blant annet kan skyldes at systemene over tid har fått funksjoner som fanger opp potensielle feilsituasjoner før man utfører selve behandlingen. For eksempel oppstår hendelser der man gir behandling med bruk av feil pasientdata svært sjelden, da disse kan fanges opp før selve bestrålingen av kvalitetssikringssystemer som brukes til å posisjonere pasient mest mulig korrekt (cone-beam CT og/eller overflateskanningssystemer), i tillegg til standard pasientidentifisering (sjekk av fødselsdato og portrett av pasient).

106

VIDERE ARBEID MED UØNSKEDE HENDELSER I STRÅLETERAPI Den teknologiske utviklingen innen stråleterapi går så raskt at det er vanskelig å se for seg hvordan standard stråleterapi vil være om et par tiår. Automatisering av prosesser foregår i raskt tempo, og vil kunne eliminere risiko i deler av prosessen. Økende standardisering innenfor mange områder av stråleterapien, som for eksempel nomenklatur for volumer [11] gir både bedre kvalitet og reduserer risiko for uønskede hendelser. Nye behandlingsmetoder og -apparater gir mulighet for å forbedre behandlingskvaliteten, men kan også gi risiko for hittil ukjente feilscenarier. Kunnskap om risiko innen dagens stråleterapi og generell kunnskap om uønskede hendelser bør brukes både ved utvikling av og innføring av ny teknologi.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

ONKONYTT • NR 2 // 2021

INLYTA® (aksitinib) til behandling for dine mRCC-pasienter Viktig utdrag fra sikkerhetsinformasjon1:

- Tegn eller symptomer på hjertesvikt bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen med aksitinib. - Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart med aksitinib. Pasienter bør overvåkes med hensyn til hypertensjon, og om nødvendig gis standard antihypertensiv behandling. - Skjoldbruskkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med aksitinib. - De vanligste bivirkningene som ble sett etter behandling med aksitinib var diaré, hypertensjon, fatigue (utmattelse), redusert appetitt, kvalme, vektreduksjon, dysfoni, palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot-syndrom), blødning, hypotyreoidisme, brekninger, proteinuri, hoste og forstoppelse. - Hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med aksitinib. - Leverfunksjonen skal overvåkes før behandlingsstart og regelmessig under hele aksitinib-behandlingen.

Inlyta® er indisert til behandling av voksne pasienter med avansert nyrecellekarcinom (RCC) etter at tidligere behandling med sunitinib eller et cytokin har sviktet1

Behandling med Inlyta ga signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) på 6,8 måneder (CI: 6,4-8,3) vs 4,7 (CI: 4,6-6,3) med sorafenib hos mRCC pasienter i 2. linje (p<0.0001)1 Inlyta® har håndterbare bivirkninger2

MÅNEDER

Inlyta® anbefales dosejustert basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet1

MEDIAN PFS VS. 4.7 MÅNEDER FOR SORAFENIB1

C Inlyta «Pfizer»

Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E17

TABLETTER, filmdrasjerte 1 mg, 3 mg, 5 mg og 7 mg: Hver tablett inneh.: Aksitinib 1 mg, resp. 3 mg, 5 mg og 7 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Til behandling av voksne pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) etter at tidligere behandling med sunitinib eller et cytokin har sviktet. Dosering: Behandling bør utføres av lege med erfaring i kreftbehandling.Voksne: Anbefalt dose er 5 mg 2 ganger daglig. Behandling bør fortsette så lenge man ser klinisk nytte, eller til det oppstår uakseptabel toksisitet som ikke kan behandles med legemidler eller dosejustering. Doseøkning eller -reduksjon anbefales basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Pasienter som tolererer startdosen på 5 mg 2 ganger daglig uten bivirkninger >grad 2, dvs. uten alvorlige bivirkninger iht. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), i 2 etterfølgende uker, og ikke har blodtrykk >150/90 mm Hg eller behandles med antihypertensiver, kan øke dosen til 7 mg 2 ganger daglig. Ved bruk av de samme kriteriene, kan pasienter som tolererer dosen på 7 mg 2 ganger daglig, øke dosen til maks. 10 mg 2 ganger daglig. Behandling av enkelte bivirkninger kan nødvendiggjøre midlertidig eller permanent seponering, og/eller dosereduksjon, se Interaksjoner. Ved behov for dosereduksjon kan dosen reduseres til 3 mg 2 ganger daglig, og videre til 2 mg 2 ganger daglig. Dosejustering er ikke nødvendig på bakgrunn av alder, etnisitet, kjønn eller kroppsvekt. Glemt dose/Oppkast: Det skal ikke tas ekstra dose ved oppkast eller glemt dose. Neste ordinære dose skal tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (ChildPugh A). Dosereduksjon anbefales ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), f.eks. bør startdosen reduseres fra 5 mg 2 ganger daglig til 2 mg 2 ganger daglig. Bør ikke brukes ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Det foreligger så godt som ingen data fra behandling ved ClCR <15 ml/minutt. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre (≥65 år): Ingen dosejustering nødvendig. Administrering: Skal tas 2 ganger daglig med ca. 12 timer mellom dosene. Tas med eller uten mat. Svelges hele med et glass vann. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Spesifikke bivirkninger bør overvåkes før behandlingsstart og regelmessig under behandlingen. Hjertesvikt: Hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, hjerte- og lungesvikt, dysfunksjon i venstre ventrikkel, redusert ejeksjonsfraksjon og svikt i høyre ventrikkel) kan forekomme. Tegn eller symptomer bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen. Behandling av hjertesvikt kan kreve midlertidig eller permanent seponering og/eller dosejustering av aksitinib. Hypertensjon: Kan oppstå innen 1. måned etter behandlingsstart, og blodtrykksøkning er sett så tidlig som 4 dager etter oppstart. Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart. Pasienten bør overvåkes mht. hypertensjon, og om nødvendig gis standard antihypertensiv behandling. Ved vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling, bør aksitinibdosen reduseres. Ved utvikling av alvorlig hypertensjon, bør behandlingen midlertidig seponeres og gjenopptas med lavere dose først når pasienten er normotensiv. Dersom behandlingen avbrytes, må pasienter som behandles med antihypertensiver overvåkes for hypotensjon. Ved kraftig eller vedvarende arteriell hypertensjon og symptomer som tyder på posterior reversibelt encefalopatisyndrom, bør MR av hjernen vurderes. Forstyrrelser i skjoldkjertelfunksjonen: Hypotyreoidisme, og i noe mindre grad hypertyreoidisme, kan forekomme. Skjoldkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen. Hypo- eller hypertyreoidisme skal behandles iht. standard medisinsk praksis. Arterielle emboliske og trombotiske hendelser: Arterielle emboliske og trombotiske hendelser (inkl. TIA, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt og retinal arterieokklusjon) kan forekomme. Bør brukes med forsiktighet ved risiko for, eller historie med, slike hendelser. Pasienter som har hatt arteriell embolisk eller trombotisk hendelse i løpet av de foregående 12 månedene er ikke undersøkt. Venøse emboliske og trombotiske hendelser: Venøse emboliske og trombotiske hendelser (inkl. lungeemboli, dyp venetrombose og retinal veneokklusjon/ trombose) kan forekomme. Bør brukes med forsiktighet ved risiko for, eller historie med, slike hendelser. Pasienter som har hatt venøs embolisk eller trombotisk hendelse i løpet av de foregående 6 månedene er ikke undersøkt. Hemoglobin- eller hematokritøkning: Økning i hemoglobin eller hematokrit kan oppstå. Dette reflekterer økning i røde blodceller som kan øke risikoen for emboliske og trombotiske hendelser. Hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen. Økning i hemoglobin eller hematokrit utover normalt nivå, skal behandles iht. standard medisinsk praksis. Blødning: Er rapportert. Bør ikke brukes ved ubehandlede hjernemetastaser eller nylig aktiv gastrointestinal blødning, pga. manglende dokumentasjon. Aksitinibbehandlingen skal avbrytes midlertidig ved blødning som medfører behov for medisinsk behandling. Aneurisme og arteriedisseksjon: Bruk av VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og arteriedisseksjoner hos pasienter med og uten hypertensjon. Risiko må vurderes nøye før behandlingsstart ved risikofaktorer som hypertensjon eller preeksisterende aneurismer. Gastrointestinal perforasjon og fisteldannelse: Er rapportert. Symptomer på gastrointestinal perforasjon eller fisteldannelse bør overvåkes regelmessig. Komplikasjoner ved sårtilheling Behandlingen bør seponeres minst 24 timer før planlagt kirurgisk inngrep. Avgjørelsen om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på klinisk vurdering av tilfredsstillende sårtilheling. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): Nevrologisk lidelse med hodepine, kramper/anfall, letargi, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser. Lett til alvorlig hypertensjon kan også forekomme. MRI er nødvendig for å bekrefte PRES-diagnosen. Ved symptomer på PRES skal aksitinibbehandlingen midlertidig avbrytes eller seponeres permanent. Sikkerhet ved reintroduksjon av aksitinib til pasienter som tidligere har hatt PRES er ukjent. Proteinuri: Er sett, også grad 3 og 4. Undersøkelse mht. proteinuri før og regelmessig under hele behandlingen anbefales. Ved utvikling av moderat til alvorlig proteinuri bør dosen reduseres, eller behandlingen bør seponeres midlertidig. Ved utvikling av nefrotisk syndrom må behandlingen avsluttes. Leverrelaterte bivirkninger: Kan forekomme. De vanligste inkl. økt ALAT, ASAT og bilirubin. Leverfunksjonen skal overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen. Laktose: Skal ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon pga. innhold av laktose. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienten bør informeres om muligheten for svimmelhet og/eller utmattelse under behandlingen. Interaksjoner: Ved samtidig bruk av andre legemidler anbefales det å velge legemidler uten eller med minimalt potensiale for CYP3A4-/CYP3A5-hemming eller -induksjon. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere kan øke plasmakonsentrasjonen av aksitinib. Grapefrukt kan også øke plasmakonsentrasjonen av aksitinib. Dersom sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere må brukes samtidig, anbefales ca. 50% reduksjon i aksitinibdosen (f.eks. bør startdosen reduseres fra 5 mg til 2 mg 2 ganger daglig). Dersom samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere avsluttes, bør det vurderes å gå tilbake til opprinnelig aksitinibdose. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer kan redusere aksitinibkonsentrasjonen. Gradvis økning av aksitinibdosen anbefales dersom sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer må brukes samtidig. Maks. induksjon med høye doser av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, inntreffer innen 1 uke etter behandling med induktoren. Dersom aksitinibdosen økes, bør pasienten overvåkes nøye mht. toksisitet. Dersom samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer avsluttes, skal aksitinibdosen som ble gitt før oppstart av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, gjenopptas umiddelbart. CYP1A2 og CYP2C19 utgjør mindre viktige mekanismer for aksitinibmetabolisering (<10%), og farmakokinetisk effekt av sterke CYP1A2-/CYP2C19-hemmere er ikke undersøkt. Forsiktighet bør likevel utvises, pga. risiko for økt aksitinibkonsentrasjon. Aksitinib har CYP1A2-hemmende potensiale, og samtidig bruk av CYP1A2-substrat kan gi økt plasmakonsentrasjon av substratet (f.eks. teofyllin). Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data fra bruk hos gravide finnes ikke. Basert på farmakologiske egenskaper kan aksitinib gi fosterskade. Dyrestudier viser reproduksjonstoksisitet, inkl. misdannelser. Bør ikke brukes under graviditet, med mindre klinisk tilstand gjør behandling påkrevd. Fertile kvinner må bruke sikker antikonsepsjon under, og i inntil 1 uke etter behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming. Fertilitet: Kan potensielt svekke reproduksjonsfunksjon og fertilitet.

Bivirkninger: Organklasse Blod/lymfe Vanlige Mindre vanlige Endokrine Svært vanlige Vanlige Gastrointestinale Svært vanlige Vanlige Generelle Svært vanlige Hjerte Vanlige Hud Svært vanlige Vanlige Kar Svært vanlige Vanlige Ukjent frekvens

Organklasse Lever/galle Vanlige

Bivirkning Anemi, polycytemi, trombocytopeni Leukopeni, nøytropeni Hypotyreoidisme Hypertyreoidisme Abdominalsmerte, brekning, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, stomatitt Flatulens, gastrointestinal perforasjon og fistler2, glossodyni, hemoroider, øvre abdominalsmerte Asteni1, fatigue, mukositt Hjerte-lungesvikt1,3, hjertesvikt1,3, høyre ventrikkelsvikt1,3, kongestiv hjertesvikt1,3, redusert ejeksjonsfraksjon1,3, venstre ventrikkeldysfunksjon1,3 Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett Alopesi, erytem, kløe Blødning1, hypertensjon (inkl. akselerert hypertensjon og hypertensiv krise) Arterielle emboliske og trombotiske hendelser1,5, venøse emboliske og trombotiske hendelser1,4 Aneurisme og arteriedisseksjon

Bivirkning

Hyperbilirubinemi, kolecystitt (inkl. akutt kolecystitt og kolecystitt forårsaket av infeksjon) Luftveier Svært vanlige Dysfoni, dyspné1, hoste Vanlige Orofaryngeal smerte Muskel-skjelettsystemet Svært vanlige Artralgi, smerte i ekstremitet Vanlige Myalgi Nevrologiske Svært vanlige Dysgeusi, hodepine Vanlige Svimmelhet Mindre vanlige Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (inkl. leukoencefalopati) Nyre/urinveier Svært vanlige Proteinuri Vanlige Nyresvikt (inkl. akutt nyresvikt) Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Redusert appetitt Vanlige Dehydrering, hyperkalemi, hyperkalsemi Undersøkelser Svært vanlige Redusert vekt Vanlige Økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt TSH i blod, økt amylase, økt kreatinin i blod, økt lipase Øre Vanlige Tinnitus

Inkl. fatale tilfeller. Inkl. abdominal- og analabscess, analog øsofagobronkial fistel, gastrointestinal anastomotisk lekkasje, peritonitt og tykktarmsperforasjon. Inkl. kongestiv hjertesvikt, hjerte-lungesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkeldysfunksjon og høyre ventrikkelsvikt. Inkl. Budd-Chiari-syndrom, dyp venetrombose, lungeemboli, retinal veneokklusjon og venetrombose, trombose i bekkenvene, halsvene, kragebensvene og vene i ekstremitet. 5 Inkl. akutt hjerteinfarkt, emboli, retinal arterieokklusjon og transitorisk iskemisk attakk. 1 2 3 4

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Dose på 20 mg 2 ganger daglig i 4 dager ga svimmelhet (grad 1). Startdoser med 10 mg eller 20 mg 2 ganger daglig i dosefinnende studie ga bivirkninger som inkl. hypertensjon, kramper/anfall assosiert med hypertensjon og dødelig hemoptyse. Behandling: Ingen spesifikk. Ved mistenkt overdose bør behandlingen stoppes og støttende behandling igangsettes. Egenskaper: Klassifisering: Proteinkinasehemmer. Potent og selektiv hemmer av vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer. Virkningsmekanisme: Hemmer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3, som er involvert i patologisk angiogenese, tumorvekst og metastaseprogresjon ved kreft. Absorpsjon: Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet 58%. Cmax innen 4 timer. Median Tmax 2,5-4,1 timer. Administrering etter måltid med moderat og høyt fettinnhold, gir hhv. 10% og 19% lavere eksponering sammenlignet med fasting over natten. Gjennomsnittlig Cmax og AUC øker proporsjonalt i dosespekteret 5-10 mg. Ved dosering 5 mg 2 ganger daglig ved matinntak er gjennomsnittlig geometrisk Cmax og AUC24 timer hhv. 27,8 ng/ml og 265 ng/time/ml ved avansert RCC. Gjennomsnittlig geometrisk oral clearance 38 liter/time. Proteinbinding: >99%, fortrinnsvis til albumin og moderat binding til α1-syreglykoprotein. Fordeling: Vd: 160 liter. Halveringstid: 2,5-6,1 timer. Steady state forventes innen 2-3 dager etter 1. dose. Metabolisme: Primært i lever via CYP3A4/CYP3A5, i mindre grad via CYP1A2, CYP2C19 og UGT1A1. Sulfoksid- og N-glukoronidmetabolitter har hhv. ca. 400 og 8000 ganger lavere aktivitet in vitro. Utskillelse: 30-60% gjenfinnes i feces og 23% i urinen. Sist endret: 21.01.2020 Basert på SPC godkjent av SLV: 11.11.2019

Inlyta, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke Pakning 1 mg 56 stk. (blister) 3 mg 56 stk. (blister) 5 mg 56 stk. (blister) 7 mg 56 stk. (blister)

Varenr 103854 039471 599010 147794

Refusjon H-resept H-resept H-resept H-resept

Byttegruppe -

Pris (kr) 8 418,00 27 894,30 41 914,60 59 208,10

R.gr C C C C

Referanser: 1. Inlyta® Preparatomtale 11 nov 2019, kap 4.1-4.8 og 5.1. 2. Rini B. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS); a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378:1931-1939.

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 - Telefon +47 67 52 61 00 - www.pfizer.no

PP-INL-NOR-0030

FORSKNING

Kliniske studier etter nasjonal handlingsplan Hurra! Hva nå?

A CHRISTIAN KERSTEN Overlege, PhD Onkolog og koordinator Utprøvingsenheten ved onkologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus Seniorforsker Sørlandet Sykehus

ntall kliniske studier med legemiddelutprøving finansiert av industrien ble mer enn halvert fra 2000 til 2010, for så å ligge nokså stabilt etter det.1 En rapport fra 2017 påpekte verdien av kliniske studier med legemiddelutprøving for økonomien på sykehusene og samfunnet, helsemessige gevinster for pasienter og utviklingsmessige konsekvenser for faget.2 Riksrevisjonen konkluderte i år med at «I) Pasienters tilgang til kliniske behandlingsstudier er ikke god nok, II) Kliniske behandlingsstudier er ikke tilstrekkelig integrerte i pasientbehandlingen, III) Mange styrer i helseforetak og regionale helseforetak har lite oppmerksomhet rettet mot forskning.»3 Norge fikk nylig også en «Nasjonal handlingsplan for kliniske studier» som først og fremst representerer et meget viktig kulturelt veiskille, ettersom industri-initierte studier går fra å være uglesett til å bli aktivt ønsket. 1

I den nasjonale handlingsplanen kommer noen konkrete mål for de neste fem årene: Innen 2025 skal 5% av alle pasienter (også ikke-onkologiske!) inkluderes

108

i kliniske behandlings-studier og antall studier skal ha økt med 50% sammenlignet med 2021. For å oppnå dette medfølger det noen konkrete tiltak, som for eksempel etablering av NorTrials, som finansieres med friske midler på 30 mill NOK, for å legge til rette for kliniske studier innen alle fag i hele Norge. Videre loves det utvikling av verktøy for å måle studieaktiviteten, noe som forhåpentligvis etter hvert fører til at aktiviteten innen kliniske studier også måles like aktivt som andre innsatsstyrte aktiviteter i helsevesenet. Ettersom den nasjonale handlings planen representerte en etterlengtet oppfordring om mer samarbeid for kliniske studier, var offentliggjøringen forbundet med mye velfortjent applaus. Dessverre er tiltakene i denne handlingsplanen etter min mening langt fra nok for å oppnå målene. Kliniske studier blir stadig mer komplekse, og vellykket gjennomføring av studiene krever spesialkompetanse i standarder, prosedyrer, regelverk og datahåndtering. Det krever

ONKONYTT • NR 2 // 2021

FORSKNING

også et godt samarbeid på tvers av avdelingene på samme sykehus og på tvers av helseforetakene, særlig i en tid med mer kompleks diagnostikk og krav til bruk av forskjellige IT-systemer. En fungerende infrastruktur med spesialisert personell og egnete lokaler for kliniske behandlingsstudier er en forutsetning for at disse kan bli en integrert del av pasientbehandlingen. Mangel på kapasitet, kompetanse og infrastruktur, både ved kliniske avdelinger og avdelinger med støttefunksjoner, utgjør en risiko for at studier ikke kan gjennomføres. Det er således et behov for å få på plass insitamenter med positiv feedback-loop for kliniske studier og logistikk som støtter opp om forskere og forskningsmiljøer som ønsker å delta i kliniske studier. Mange kliniske utprøvningsenheter er i all hovedsak finansiert via eksterne midler fra industri-initierte studier. Inntekter fra studiene er basert på en fremdriftsrapportering for hver enkelt studie generert ut fra antall inkluderte pasienter i den enkelte studien, hvilket er beheftet med stor risiko og større svingninger enn vanlig klinisk drift og uforutsigbarhet i inntektsgrunnlaget for deltakende avdelinger. I tillegg er det ofte usikkerhet med hensyn til oppstart og varighet av studiene. Det er derfor avgjørende med god oversikt og styringsmulighet over inntektene. Mindre kliniske avdelinger er svært sårbare for uforutsigbarheten i den nåværende type finansiering og sammen med økt kompleksitet i studiene gjør det at små miljøer i økende grad takker nei til deltakelse i kliniske studier.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

Dermed blir det forskjell i pasienters tilgang til nye medikamenter og viktig kompetansebygging uteblir for de kliniske miljøene. Økonomien i utprøvningsenhetene må være robust nok til å kunne håndtere forsinkelser i studieoppstart og bidra til finansiering av akademiske studier som ofte ikke er selvfinansierende for deltakende perifere sykehus. Inntekter og oppbygging av infrastruktur fra industri-initierte studier må kunne bidra til finansiering av forskerinitierte studier. Det bør derfor av faglige og økonomiske grunner tilstrebes en balanse mellom forskerinitierte studier og industri-initierte studier i helseforetakene. Også for industrien vil det være en etterlengtet vinn-vinn-situasjon med flere faglig og økonomisk robuste miljøer. Insitamenter for kliniske studier har vært og er fortsatt stort sett fraværende og en vellykket gjennomføring av kliniske studier er i stor grad preget av dugnadskultur og ildsjeler. Driften av kliniske studier bør være en integrert del av pasientbehandlingen og den bør organiseres så personuavhengig som mulig for å ivareta en robust drift og for å involvere alle leger i avdelingen. For å oppnå dette behøves forskningsledelse-, forskningssykepleier- og forsknings sekretær-kompetanse, samt gradvis utvikling av forskjellige insitamenter, på klinikk-, avdelings-, tumorgruppe- og også individnivå. Slike insitamenter kan være tid og

andre ressurser til faglig fordypning, bedret effektivitet, nettverk, innflytelse over forskningsmidler, etc. For å oppnå disse målene kreves målrettet og kontinuerlig lederoppfølging som etterspør forskningsrelaterte mål. Handlingsplanen oppfordrer til å tenke i disse banene. Men hvor skal midlene komme fra? NorTrials initiativet er bra, men er på langt nær nok til å oppnå de skisserte målene. Det er understreket i den nasjonale handlingsplanen for kliniske studier at det skal komme en dreining av ressurser mot prioritering av kliniske studier som skal systematiseres. Det nevnes også i den nasjonale handlingsplanen at «Ledere på alle nivåer bør bruke handlingsrommet som ligger i regelverket og legge til rette for at miljøene som har inntekter fra industristudier kan bruke slike inntekter til å styrke sin studieaktivitet.» Hva kan ledere gjøre uten flere friske midler fra regjeringen? - Synliggjøre medikamentbesparelser gjennom kliniske studier for å styrke kritisk infrastruktur. Selv om de fleste kostnadene og inntektene er kjente ved budsjettering og kontraktinngåelse finnes det en viktig potensiell kilde til større økonomiske innsparinger som ikke er synliggjort godt nok i dag, og som dermed ikke brukes proaktivt nok som et insitament for økt deltakelse i kliniske studier

109

FORSKNING

Særlig innenfor onkologien har det vært mange oppslag om økende bruk av høykostmedisin. Medikamentkostnader for pasienter som deltar i kliniske studier hvor medikamentene blir betalt av industrien er en reell innsparing for helseforetakene fordi pasientene ellers hadde fått dyr standardbehandling betalt av sykehuset. Innsparings potensialet vil for enkelte studier kunne overgå inntektene ellers i studiene og vil kunne bidra til å drifte bærekraftige utprøvingsenheter.

For å kunne realisere handlings planen med en dobling av antall kliniske studier innen 2025 må helseforetakenes infrastruktur styrkes, og ledere må ha det nødvendige handlingsrommet og budsjettmidler til å utvide virksomheten. En delvis tilbakeføring av friske midler fra studier til de involverte enhetene og støtteavdelingene som driver disse studiene, vil kunne ha en positiv og attpåtil selvforsterkende effekt. Et slikt system bør utvikles for å skape transparente insitamenter og bør settes i system.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av a rtikkelen på www.onkonytt.no.

Årets Onkolog 2021

NOF inviterer til nominering Årets Onkolog 2021 Prisen, som skal deles ut av NOF ved hvert årsmøte, gis til en onkolog eller lege under spesialisering i onkologi, som på en eller annen måte har utmerket seg gjennom klinisk praksis og/eller god forskningsinnsats og/eller på en annen måte gitt et viktig bidrag til det onkologiske fagfeltet i Norge. Det legges vekt på at kandidaten har bidratt til å skape et godt arbeidsmiljø. Kandidaten må være medlem i NOF. Aktuelle kandidater med begrunnelse for forslaget meldes inn til NOF ved styreleder Daniel Heinrich. Prisen vil bli delt ut på Onkologisk Forum 2021 og består av kunst til en verdi av 10.000 kr pluss diplom.

Fristen for innmelding er 01.10.2021. Innmelding sendes til NOF: Daniel.Heinrich@sykehuset-innlandet.no

110

ONKONYTT • NR 2 // 2021

The FIRST immunotherapy to demonstrate overall survival in the first-line maintenance setting for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) as a maintenance treatment 2 BAVENCIO + Best Supportive Care (BSC) demonstrated superior overall survival (OS) vs BSC alone in a Phase III study, in patients whose disease had not progressed with platinum-containing chemotherapy2

22.1 months mOS BAVENCIO + BSC

14.6 months mOS BSC alone

Hazard ratio (HR): 0.70 (95% CI: 0.56, 0.86); 2-sided P=0.00081

Recommended by ESMO Guidelines as part of a preferred regimen as an option for first-line systemic therapy in patients with locally advanced or metastatic UC that has not progressed on first-line platinum-containing chemotherapy.3

I, A ESMO

Ref.:

1. Bavencio SPC avsnitt 5.1. Oppdatert 21.01.2021 2. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1218-1230. doi: 10.1056/ NEJMoa2002788. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32945632. 3. ESMO Guidelines Committee. eUpdate-Bladder cancer treatment recommendations. July 16, 2020. https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/bladder-cancer/eupdate-bladder-cancer-treatment-recommendations4 Accessed January 28, 2021

Bavencio som førstelinjebehandling av voksne med urotelialt karsinom har per nå, 04.05.2021, ikke vært til vurdering hos Beslutningsforum.

Bavencio (Avelumab) Merck. L01X C31, konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 20 mg/ml 10 ml. Indikasjon: Monoterapi til førstelinjevedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom (UC) som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoterapi. Dosering: Behandlingen skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Anbefalt dose som monoterapi er 800 mg administrert i.v. infusjon over 60 minutter hver 2. uke. Administrering skal fortsette iht. anbefalt tidsplan frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienten må premedisineres med et antihistamin og paracetamol før de 4 første infusjonene. Dersom 4. infusjon fullføres uten infusjonsrelaterte reaksjoner, kan premedisinering for etterfølgende doser administreres etter legens skjønn. Doseøkning eller dosereduksjon anbefales ikke. Det kan være nødvendig å utsette administreringen eller seponere preparatet basert på individuell sikkerhet og toleranse. (Se SPC pkt. 4.2) Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Interaksjoner: Avelumab metaboliseres hovedsakelig gjennom katabolisme, og farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler forventes ikke. Advarsler og forsiktighetsregler: Infusjonsrelaterte reaksjoner er vanlige og kan være alvorlige. Pasienten skal derfor overvåkes for symptomer på infusjonsrelaterte reaksjoner inkl. feber, erytem, frysninger, hypotensjon, dyspné, hvesende pust, ryggsmerter, abdominalsmerter og urticaria. Beroende på alvorlighetsgrad skal infusjonshastigheten reduseras, seponeras tillfälligt eller permanent (Se SPC pkt. 4.4). De fleste immunrelaterte bivirkninger (ex. pneumonitt, hepatitt, kolitt, pankreatitt, myokarditt, endokrinopatier

og nefritt) kan vare alvorlige men er oftest reversible og kan håndteres med midlertidig eller permanent seponering, administrering av kortikosteroider og/eller støttebehandling. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger skal en adekvat evaluering gjennomføres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen skal avelumab tilbakeholdes og kortikosteroider administreres. (Se SPC pkt. 4.4). Graviditet: Kan potensielt overføres fra mor til foster og fosterskader hos mennesker kan ikke utelukkes. Avelumab anbefales ikke under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden gjør behandling nødvendig. Kvinner i fertil alder frarådes å bli gravide, og skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 1 måned etter siste dose. (Se SPC pkt. 4.2) Amming: Overgang i morsmelk er ukjent men antistoffer kan skilles ut i morsmelk, og risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Amming frarådes under behandlingen og i minst 1 måned etter siste dose. Bivirkninger: Sikkerheten til Bavencio® (avelumab) ble undersøkt hos 1738 pasienter med solide tumorer. Disse pasientene fikk Bavencio® (avelumab) 10 mg/kg annenhver uke i forbindelse med kliniske studier. I denne pasientpopulasjonen var de vanligste bivirkningerne tretthet (32,4 %), kvalme (25,1%), diaré (18,9 %), nedsatt matlyst (18,4 %), forstoppelse (18,4 %), infusjonsrelaterte reaksjoner (17,1 %), vekttap (16,6 %) og oppkast (16,2 %). Oppbevaring og holdbarhet: Før fortynning: Oppbevares i originalpakningen i kjøleskap (2-8°C). Etter åpning og fortynning: Bør av mikrobiologiske hensyn brukes umiddelbart. For utfyllende informasjon om tillberedning/håndtering og administrering se Felleskatalogen. Listepris: 20 mg/ml 10 ml (hetteglas) 11 541,- R.gr. C. For fullstendig informasjon se Felleskatalogen og SPC (sist endret 21.01.2021). Tekst utarbeidet mai 2021.

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 - Telefon 67 52 61 00 - www.pfizer.no Merck Norge - Drammensveien 123, Oslo - 0277 Norway - Telefon 67 90 35 90 - www.merck.no NO-AVEBL-00008

FORSKNING

IMPRESS-Norway IMPRESS-Norway er en stor nasjonal presisjonsmedisin-studie innen kreft. Alle pasienter med avansert kreftsykdom som har uttømt mulighetene for standardbehandling, er aktuelle for studien. Svulstvev fra pasienten vil bli analysert med utvidet molekylær diagnostikk som inkluderer analyse av mer enn 500 gener. Eventuelle funn vurdert i et nasjonalt molekylært multidisiplinært team-møte som impliserer nytte av et medikament, vil kunne medføre anbefaling om inklusjon i IMPRESS- Norway eller en annen pågående studie.

ÅSLAUG HELLAND Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

STUDIEOPPSETT Alle norske helseforetak med kreftavdeling deltar i den kliniske studien. Pasienter med utbredt kreftsykdom som ikke har forventet nytte av ytterligere standard behandling er aktuelle for å delta i IMPRESS-Norway. Pasientene vil bli inkludert i behandlingsgrupper (kohorter) basert på molekylær profil, kreftdiagnose og legemiddel. Hver kohort vil inkludere først åtte pasienter, og dersom en eller flere pasienter har effekt av behandlingen vil ytterligere seksten pasienter bli inkludert. En kohort er positiv dersom fem eller flere av totalt tjuefire pasienter oppnår effekt (se figur 1). Det er også aktuelt med ekspansjonskohorter på opptil 150 pasienter (stage III) der det er god effekt i de 24 første pasientene, da med egen studieprotokoll. Behandlingen vil bestå av medikamenter og medikament kombinasjoner som har godkjenning i Europa (EMA) og/eller i USA (FDA). Behandlingen vil brukes utenfor godkjent indikasjon, basert på molekylær profil i

112

kreftcellene. Primære endepunkt i studien er sykdomskontroll etter 16 ukers behandling og andel av pasienter henvist til molekylær kreftdiagnostikk som får behandling i studien. I tillegg er det definert flere sekundære endepunkt, som vil bidra til å øke forståelsen av presisjonsmedisin i kreftbehandling. Legemiddelprodusenter bidrar med legemidler og en sum som det behandlende sykehuset får til dekning av noen studierelaterte prosedyrer. Den molekylære diagnostikken består av analyse av 500 gener, dels på DNA og dels på RNA-nivå. Det betyr at de vanligste translokasjonene blir analysert, i tillegg til mutasjoner. I første omgang har disse analysene startet ved Oslo Universitetssykehus, men planen er at analysene vil gjøres i alle helseregioner i løpet av de neste 18 månedene. Det har vært et stort løft å implementere disse metodene, inkludert bioinformatikken, og de regionale helseforetakene har sammen bevilget over 70 MNOK til analyser og til etablering av et nasjonalt molekylært multidisiplinært møte. Den molekylære profilen

ONKONYTT • NR 2 // 2021

FORSKNING

Figur 1: En kohort består av pasienter med en spesifikk molekylær profil, en spesifikk tumorgruppe (eks diagnose) og et spesifikt medikament.

til alle pasienter som vurderes for IMPRESS-Norway vil bli diskutert i et nasjonalt molekylært multidisiplinært team-møte (molMDT-møte). Her vil spesialister fra ulike fagfelt som bioinformatikk, molekylærbiologi, medisinsk genetikk, onkologi og patologi samles for å diskutere behandlingsalternativene for hver enkelt pasient og inklusjon i kliniske studier inkludert IMPRESS. Behandlende lege skal også delta i møtet som skal ende opp med en anbefaling om behandling. Dette vil også være en viktig nasjonal arena for å løfte kompetansen i norsk kreftomsorg. Per 30 mai i år var 13 pasienter diskutert i molMDT-møtet og 3 pasienter startet behandling. Erfaringene med prosessen er at møtet er en god læringsarena for de involverte. LIK TILGANG FOR ALLE PASIENTER IMPRESS-Norway er åpen for alle helseforetak med kreftavdeling og foreløpig planlegger 17 sykehus å åpne for inklusjon (se Figur 2). Alle de fire helseregionene er representert og

ONKONYTT • NR 2 // 2021

studien vil rekruttere pasienter fra hele landet. Lik nasjonal tilgang til presisjons diagnostikk og behandling er sentralt for helsevesenet. Vi samler derfor inn data og planlegger å bruke informasjon om sosio økonomiske aspekter fra ulike register inkludert kreftregistret, norsk pasientregister og SSB for å undersøke behandlingstilbudet og helseøkonomi i hele Norge, noe som vil analyseres i prosjektet INSIGHT, ledet av Eline Aas. Det er definert en «Trial Management Committee», som har representanter i alle helseregioner, og en «Trial Steering Committee» som har en kliniker og en diagnostiker fra hvert deltakende sykehus. Bak disse legger vi opp til et nettverk av interesserte klinikere og diagnostikere ved hvert sykehus som alle bidrar med å rekruttere og screene pasienter for inklusjon og følge opp de som inkluderes (alle inkluderes som medvirkende til studien og synliggjøres på nettstedet).

OFFENTLIG-PRIVAT SAM ARBEID ER NØDVENDIG FOR Å FÅ TIL INNFØRING AV PRESISJONSMEDISIN IMPRESS-Norway vil velge legemidler som synes å være et godt alternativ for hver enkelt pasient basert på molekylær profil og ut i fra et sett med regler. For at dette skal virke er studien avhengig av at farmasøytiske selskaper bidrar med legemidler kostnadsfritt. Studien har vært i dialog med 20 legemiddelselskaper om dette, og har foreløpig avtale klar med Roche, som vil bidra med hele 8 legemidler. Det lages også et offentlig privat samarbeid for å observere og diskutere denne satsningen (CONNECT prosjektet, foreløpig med 27 offentlige og private partnere og observatører). KREFTBEHANDLING FOR FREMTIDEN Økt forståelse av de biologiske endringene som driver kreft sykdommen fører til at stadig flere kreftdiagnoser deles opp i mindre undergrupper. Dette utfordrer våre nåværende metoder for å ta nye behandlingsmuligheter inn i

113

FORSKNING

Public partners

IMPRESS-Norway: Overview organization per 03.05.21

• •

Industry partners •

Øyvind Melien (FHI) Grethe Foss (Hdir)

Roche

Patients advocates • •

Clinical • • •

Tom Dønnem (UNN)*/# Egil Blix (UNN)#/* Astrid Dalhaug (Nordlandssykehus)*

Diagnostics • •

Thomas Berg (UNN)* Khalid Al-Shibli (Nordlandssykehuset) *

Nordlands SH

Clinical

• • • • • •

Per Eystein Lønning (HUS) # Bjørn Tore Gjertsen (HUS) # Line Bjørge (HUS)* Bjørnar Gilje (SUS)* Liv Jorunn Vassbotn (Helse Førde)* Sverre Fluge (Helse Fonna)*

•

hospitals

•

Ole Alexander Opdalshei (Norwegian Cancer Society) InPred

UNN

Randi Hovland (HUS)# Gunnar Houge (HUS)* Olav Vintermyr (HUS) Hildegunn Høberg Vetti (HUS) Emiel Jansen (SUS)* Tonje Bøyum Riste (Helse Førde)*

•

HSØ hospitals

hospitals

Helse Førde Helse Fonna

Region west

HUS SUS

Region southeast

IMPRESS TSC* TMC#

OUS Ahus

Stian Knappskog (HUS)* ….

Emile Voest (NKI) Nordic coordination

• •

Study coordinator Nordic coordinator

•

Statistics/Clin. trials •

Vestre Viken Kalnes SH Sørlandet SH SiV SH Innlandet Telemark SH

Clinical

Region central

Pathology/translation Health economy

• • • • • • • •

• • •

• •

• • •

PI/Co-PIs (Oncology) • •

• • • • • • • • • • • •

Mol. & Transl. research coordination • •

Other stakeholders HN

Region north

Diagnostics

• • • • • •

Kari Grønås Ann-Charlotte Iversen

DRUPnetwork

Ålesund SH Levanger SH

St Olav HMN

hospitals

• • • • • •

Åsmund Flobak (St. Olav)# Bjørn Henning Grønberg (St. Olav)* Guro Aune (St. Olav) Henrik Hjort-Hansen (St. Olav) Jo-Åsmund Lund (Ålesund) Olav Toai Duc Nguyen (Levanger)

• •

Sissel G. F. Wahl (St. Olav)* …..

Diagnostics

• •

•

• •

*Trial Steering Committee (TSC) members are marked with * # Trial Managment Committee (TMC) members marked with # (also TSC members)

helsevesenet. Det langsiktige målet med IMPRESS-Norway er å etablere et kunnskapsgrunnlag og modell for hvordan presisjonsmedisin kan bli tatt i bruk i Norge. Vi inviterer derfor både private og offentlige aktører til å diskutere IMPRESS-Norway og framtidig utvikling av Norsk kreftbehandling. Dette er et stort løft innen norsk kreftbehandling og innebærer både en økt tilgjengelighet til moderne

114

genetiske analyser i helsevesenet og at mange pasienter uten annet behandlingstilbud kan tilbys mer målrettet kreftbehandling for sin sykdom. Dette skjer innenfor rammen av en klinisk studie som innebærer at økt kunnskap også vil komme framtidige pasienter til gode. Et mål er også at den strukturen som er etablert med InPreD og kompetansen som bygges opp gjennom IMPRESS, skal gjøre Norge mer attraktivt for framtidige kliniske studier.

Studien og oppbyggingen av diagnostikken har fått god støtte av det offentlige, både gjennom lokale tildelinger fra de regionale helseforetakene og gjennom KlinBeForsk-programmet. Dette er i tråd med den pågående satstingen på presisjonsmedisin med målrettede bevilgninger fra Helseog omsorgsdepartmentet, og som beskrevet i årets sykehustale og Nasjonal Handlingsplan for Kliniske Studier.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

•

rtners

Viken SH et SH

andet rk SH

v)# g (St. Olav)*

t. Olav) nd) Levanger)

av)*

FORSKNING

Clinical • • • • • • • • • • • •

•

Åslaug Helland National PI(OUS)# Jon Amund Kyte (OUS)# Geir Tjønnfjord (OUS)* Kristina Lindemann (OUS) Monica Cheng Munthe-Kaas (barneonkologi, OUS)* Anne Hansen Ree (Ahus)* Odd Terje Brustugun (Vestre Viken)* Karin Semb (Vestfold)* Andreas Stensvold (Kalnes)* Marte Grønlie Cameron (Sørlandet SH)* Daniel Heinrich (Sykehuset innlandet) Hedda von der Lippe Gythfeldt (Sykehuset Innlandet) Dalia Dietzel (Telemark sykehus)

• • • • • • • •

Hege Russnes (OUS)# Bodil Bjerkehagen (OUS)* Lovise Mæhle (OUS) Teresia Wangensteen (OUS) Leonardo Meza-Zepeda(OUS)* Eivind Hovig (OUS)* Hilde Nilsen (Ahus)* Pål Suhrke (Vestfold)*

• • •

Kjetil Taskén OUS)# Ragnhild Lothe (OUS)* Gunhild Mælandsmo (OUS)

• •

Espen Enerly (OUS)* Giske Ursin

• •

Eline Aas (UiO)* Tor Iversen (UiO)

• • •

Cecilie Kiserud Cecilie Amdal Tom Bernklev

• •

Inge Olsen(OUS)* Arnoldo Frigessi (UiO)

• •

Anne Kjersti Befring (UiO) Randi Borgen (OUS)

•

Bjørn Hofman (UiO)

• •

Per Magnus Mæhle Helge Skirbekk

•

Yvonne Andersson*

•

Sigbjørn Smeland (OUS)#

Diagnostics

«Lik nasjonal tilgang til presisjonsdiagnostikk og behandling er sentralt for helsevesenet»

Mol. & Transl. research coordination

Cancer Registry

Health Economics QoL/PROMS

Statistics

måten vil vi få vite mer om effekt av behandling også på krefttyper med sjeldne mutasjoner.

Legal

Ethical

Organization

Hospital Pharmacies Sponsor

INTERNASJONALT NETTVERK AV PRESISJONSMEDISIN- STUDIER Et internasjonalt nettverk av presisjonsmedisinstudier med samme design som IMPRESS-Norway er satt i gang eller planlegges startet i en rekke land i Europa, inkludert Nederland (DRUP), Danmark (ProTarget), Sverige (MEGALIT), og Finland (FINPROVE). Det planlegges nå et utvidet samarbeid for å kunne samle kliniske effektdata på tvers av studiene. På den

ONKONYTT • NR 2 // 2021

MULIGHETER FOR TRANSLASJONSFORSKNING Vi vil samle biologisk materiale fra pasientene som får behandling i IMPRESS-Norway. Dette materialet vil brukes til molekylære analyser som for eksempel helgenomsekvensering, slik at vi kan øke forståelsen av ulik respons blant pasientene. Vi har fått støtte av Kreftforeningen på 16 MNOK til disse genetiske analysene. Materialet og data vil også være tilgjengelig for forskningsmiljø i Norge, og vi håper mange gode prosjekter vil komme ut av denne satsningen. Det er også planlagt et radiologi-prosjekt som vil undersøke hvordan kunstig intelligens kan bidra inn i responsevaluering av pasientene. OPPSUMMERING IMPRESS-Norway representerer en banebrytende nasjonal satsning som skal komme landets kreftpasienter

til nytte. Pasientene skal ha tilgang på molekylær testing av kreftcellene, for å undersøke mulighetene for presisjonsbehandling. Ikke alle pasienter har slike endringer i kreftcellene, og vil derfor ikke kunne tilbys behandling i studien. Vi håper likevel at denne satsningen vil innebære at vi vil få flere kliniske studier for kreftpasienter til Norge, og at vi gjennom forskningen i studien vil kunne identifisere nye mål for behandling, og nye behandlingsprinsipper som kan forbedre framtidens kreftbehandling. Forfattere (Trial Management Committee og koordinator – i alfabetisk rekkefølge) Egil Blix, Tom Dønnem, Gro Live Fagereng, Åsmund Flobak, BjørnTore Gjertsen, Åslaug Helland, Randi Hovland, Jon Amund Kyte, Per Eystein Lønning, Hege Russnes, Sigbjørn Smeland, Kjetil Taskén

115

PARP-hemmeren som har vært i klinisk bruk siden 20151 Lynparza (olaparib) fikk i løpet av 2020 tre nye EMAgodkjenninger, og er nå godkjent innen følgende tumortyper*: OVARIALKREFT • Vedlikeholdsbehandling innen gBRCA-mutert platinumsensitiv tilbakevendende ovarialkreft (siden 2014)2 • Førstelinje vedlikeholdsbehandling innen BRCA-mutert avansert ovarialkreft (siden 2019)2 • Førstelinje vedlikeholdsbehandling innen HRD-positiv avansert ovarialkreft i kombinasjon med bevazicumab (siden 2020)2

BRYSTKREFT (Siden 2019) • Behandling innen gBRCA1/2-mutert HER2-negativ metastatisk lokalavansert brystkreft2

PANKREASKREFT (Siden 2020) • Vedlikehold etter førstelinjebehandling hos pasienter med platinumsensitiv kimbane BRCA-mutert metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen2

PROSTATAKREFT (Siden 2020) • NHA-behandlede pasienter med BRCA1/2-mutert metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft2

*Les fullstendige indikasjoner på motsatt side.

AstraZeneca AS, Fredrik Selmers vei 6, 0663 Oslo, Box 6050 Etterstad, 0601 Oslo, Tlf. 21 00 64 00, www.astrazeneca.no

MSD (Norge) AS, Grønland 51, 3045 Drammen, Postboks 458 Brakerøya, N-3002 Drammen, Tlf. 32 20 73 00, www.msd.no

Referanser: 1. legemiddelsok.no (sjekket 08.08.2021) 2. Godkjent preparatomtale for Lynparza® (olaparib), 06.05.2021, avsnitt 4.1

Lynparza (olaparib) 100 mg og 150 mg filmdrasjerte tabletter Lynparza finnes også som kapsler. Tabletter er ikke byttbare med kapsler på en mg-til-mgbasis pga. forskjeller i dosering og biotilgjengelighet. Les Felleskatalogtekst/SmPC for mer om doseringsforskjeller mellom kapsler og tabletter samt full indikasjon for Lynparza kapsler. INDIKASJONER: Ovarialkreft: Lynparza er indisert som monoterapi til: Vedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med avansert (FIGO trinn III og IV) BRCA1/2- mutert (kimbanen og/eller somatisk) høygradig kreft i ovarieepitel, eggleder eller primær peritoneal kreft som responderer (fullstendig eller delvis) etter avsluttet førstelinje platinabasert kjemoterapi. Vedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med tilbakefall av platinasensitiv høygradig kreft i ovarieepitel eller eggleder eller primær peritoneal kreft som responderer (fullstendig eller delvis) på platinabasert kjemoterapi. Lynparza i kombinasjon med bevacizumab er indisert til: Vedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med avansert (FIGO trinn III og IV) høygradig kreft i ovarieepitel, eggleder eller primær peritoneal kreft som responderer (fullstendig eller delvis) etter avsluttet førstelinje platinabasert kjemoterapi i kombinasjon med bevacizumab, og hvor kreften er forbundet med defekt homolog rekombinasjon (HRD)-positiv status definert av enten en BRCA1/2 mutasjon og/eller genomisk ustabilitet, (se pkt. 5.1). Brystkreft: Lynparza er indisert som monoterapi for behandling av voksne pasienter med kimcelle BRCA1/2- mutasjoner som har HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft. Pasienter bør ha fått tidligere behandling med et antracyklin og et taksan i (neo)adjuvant eller metastatisk setting, med mindre pasientene ikke var egnet for disse behandlingene. Pasienter med hormonreseptor (HR) positiv brystkreft skal i tillegg ha progrediert under eller etter tidligere endokrin behandling eller blitt vurdert til å være uegnet for endokrin behandling. Adenokarsinom i bukspyttkjertelen: Monoterapi for vedlikeholdsbehandling av voksne med kimbane BRCA1/2-mutasjoner som har metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen og som ikke har progrediert etter minimum 16 ukers førstelinje platinabasert kjemoterapi. Prostatakreft: Som monoterapi til behandling av voksne med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft og BRCA1/2 mutasjoner (kimbane og/eller somatiske) som har progrediert etter tidligere behandling som inkluderte et nytt hormonlegemiddel. Anbefalt dose av olaparib tabletter, enten som monoterapi eller i kombinasjon med bevacizumab: 300 mg (2 tabletter à 150 mg) 2 ganger daglig (tilsv. daglig totaldose på 600 mg). Tabletter med styrken 100 mg er tilgjengelig for dosereduksjon. For oppstart og varighet av behandling for de ulike indikasjonene, samt for dosejustering og behandlingsavbrudd for å håndtere bivirkninger, se felleskatalogtekst eller preparatomtale.

FORSIKTIGHETSREGLER: Hematologisk toksisitet: Blodtelling før behandlingsoppstart og deretter månedlig, er anbefalt de første 12 månedene av behandlingen og periodevis etter dette tidspunktet for å overvåke klinisk signifikante endringer av verdiene under behandling. Myelodysplastisk syndrom/akutt myelogen leukemi: Dersom MDS og/eller AML blir diagnostisert under behandling med Lynparza, skal Lynparza seponeres og pasienten må få hensiktsmessig behandling. Pneumonitt: Hvis pasienten får nye, eller en forverring av respiratoriske symptomer som dyspné, hoste og feber, eller et unormalt radiologisk funn observeres i brystet, bør behandling med Lynparza avbrytes og utredning igangsettes raskt. VIKTIGE INTERAKSJONER: Samtidig administrering av Lynparza med kraftige eller moderate CYP3A-hemmere eller CYP3A-induktorer anbefales ikke. Se preparatomtalen for mer informasjon dersom slike legemidler likevel må administreres samtidig med Lynparza. BIVIRKNINGER: De hyppigste observerte bivirkningene på tvers av kliniske studier hos pasienter som fikk Lynparza som monoterapi (≥ 10 %) var kvalme, oppkast, diaré, dyspepsi, fatigue, hodepine, dysgeusi, nedsatt appetitt, svimmelhet, hoste, dyspné, anemi, nøytropeni, trombocytopeni, og leukopeni. Se preparatomtale/felleskatalogtekst for mer informasjon. Pris Lynparza, TABLETTER, filmdrasjerte: 100mg, 56stk (blister): 27754,60, Reseptgruppe C 150mg, 56stk (blister): 27754,60, Reseptgruppe C Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Følgende beslutninger foreligger: Beslutning i Beslutningsforum for nye metoder (19.10.2015): Olaparib (Lynparza) kan innføres som monoterapi til vedlikeholdsbehandling av pasienter med tilbakefall av platinasensitiv BRCA-mutert høygradig serøs eggstokkreft. Beslutning i Beslutningsforum for nye metoder (27.04.2020): Olaparib (Lynparza) kan innføres som monoterapi til vedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med avansert (FIGO stadium III og IV) BRCA1/2-mutert (kimbanen og/eller somatisk) høygradig kreft i eggstokk-, eggleder- eller bukhinnekreft som responderer (fullstendig eller delvis) etter fullført førstelinje platinabasert kjemoterapi. Beslutning i Beslutningsforum for nye metoder (25.05.2020): Olaparib (Lynparza) kan innføres som monoterapi til vedlikeholdsbehandling av pasienter med tilbakefall av platinasensitiv høygradig serøs eggstokkreft (BRCA-negativ). Lynparza inngår i LIS-anbud for eggstokkreft: «1. linjebehandling BRCA positive pasienter» (førstevalg), «2. linjebehandling BRCA negative pasienter» (andrevalg) og «2. linjebehandling BRCA positive pasienter» (førstevalg) Før forskrivning anbefales å lese felleskatalogtekst eller preparatomtale.

UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON: KONTRAINDIKASJONER: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. Amming under behandling og i 1 måned etter den siste dosen (pkt. 4.6 i SPC)

AstraZeneca AS, Fredrik Selmers vei 6, 0663 Oslo, Box 6050 Etterstad, 0601 Oslo, Tlf. 21 00 64 00, www.astrazeneca.no

MSD (Norge) AS, Grønland 51, 3045 Drammen, Postboks 458 Brakerøya, N-3002 Drammen, Tlf. 32 20 73 00, www.msd.no

NO-7910-08-21-ONC | NO-LYN-00042

FORSKNING

Norske forskerinitierte kliniske studier HENRIK HORNDALSVEEN

118

Data fra norske og internasjonale om prosjekter som ikke affiserer oss kreftregistre viser at stadig flere eller våre pasienter direkte. kreftpasienter overlever, og at stadig flere lever lengre med sin sykdom For å informere, inspirere og vise og med høyere livskvalitet. Dette bredden av pågående kreftforskning er et resultat av bedre diagnostikk, i Norge, starter Onkonytt en ny serie behandling og oppfølging. om norske forskerinitierte kliniske De terapeutiske fremskrittene er en studier, organisert etter tumorgruppe. direkte konsekvens av et stort antall Sentrale klinikere og forskere innen kliniske studier utført med høy kvalitet de enkelte tumorgruppene vil bli i en rekke land og forskningsmiljøer. kontaktet for å koordinere innleggene Hver studie fungerer som en liten fra sine fagfelt, men vi ser gjerne at brikke i et enormt puslespill, hvor den studieansvarlige lege selv beretter målet er å gi flest mulig pasienter kortfattet om sitt prosjekt. den beste og mest persontilpassede behandlingen; et puslespill som blir Vi starter i denne utgaven med gradvis større og mer detaljrikt år for Øre-Nese-Hals og CNS og vil i de år, og hvor det eneste vi vet sikkert er kommende utgavene bevege oss at siste brikke aldri vil falle på plass. gjennom de ulike organsystemene til de utgjør et anatomisk, funksjonelt og I Norge er det 200 kliniske studier akademisk hele. innen kreftbehandling som pågår eller er åpne for inklusjon, basert på tall fra helsenorge.no. En stor andel av disse studiene er forskerinitierte. Forskerinitierte studier besvarer en rekke spørsmål som legemiddelindustrien ikke prioriterer og utfyller deres rolle når det gjelder å utvikle medikamentell behandling. Med så mange eksisterende forskningsprosjekter har de fleste av oss nok med å holde oversikt over de studiene som foregår ved egen seksjon/avdeling, og lever passe lykkelige, men ganske uvitende

ONKONYTT • NR 2 // 2021

FORSKNING

Norske forskerinitierte studier innen hode-/halskreft og CNS-kreft

ØRE-NESE-HALS KREFT NORwegian prospective ultrasound study of CARotid RADiation-induced lesions in neck cancer patients (NOR-CARRAD)

ÅSE BRATLAND Onkolog, Seksjonsoverelege Hode-halsseksjonen OUS Radiumhospitalet Medvirkende forfattere: SIGRUN DAHL EINAR DALE CECILIE AMDAL, PETTER BRANDAL HANNE BLAKSTAD

ONKONYTT • NR 2 // 2021

etter strålebehandling mot halsen. I NOR-CARRAD studien inkluderes pasienter <65 år med HPV positiv orofarynxcancer som får kurativt rettet (kjemo-)radioterapi. Nevrolog vil utføre ultralyd av arteria carotis før og etter strålebehandlingen, for å vurdere om det foreligger karveggskade og utvikling av prematur aterosklerose/stenose hos pasientene. Pasientene vil følges opp i fem år. Strålebehandlingen gis i henhold til standard retningslinjer, og a.carotis bilateralt blir tegnet inn som risiko organ slik at det kan vurderes om stråledose og volum er av betydning for utvikling av karveggskade og komplikasjoner. Studien åpnet 1. mai 2021.

Studien er et samarbeid mellom Nevrologisk avdeling, Øre-nesehals (ØNH) avdelingen – begge Rikshospitalet, og Seksjon for hodehals onkologi ved Radiumhospitalet. Carotisstenose og økt forekomst av hemodynamisk eller embolisk betinget hjerneinfarkt etter strålebehandling mot halsen er kjent. Imidlertid er risikofaktorer for utvikling av stråleindusert stenose, og optimal oppfølging og behandlingsstrategi for pasienter med stråleskade i carotis uavklart. Per i dag har man ingen Dosepaintingstudien rutiner for oppfølging av dette hos pasienter som får strålebehandling for Moderne lineærakseleratorer kombinert med PET/CT gjør det ØNH-kreft. mulig å forbedre strålebehandlingen Måling av intima media tykkelse av hode- halskreft ytterligere. (IMT) muliggjør tidlig deteksjon 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose av endringer i karveggen. IMT (18F-FDG) PET/CT viser de er en uavhengig risikofaktor for områdene av tumor der det er høyest kardiovaskulær sykdom generelt, og opptak av radioaktivt sukker og cerebrovaskulære hendelser spesielt. dermed sannsynligvis mest aktivt Stråleindusert carotisstenose ser ut kreftvev. En ny metode går ut på til å progrediere raskere enn annen at det gis høyere stråledoser til de aterosklerosebetinget stenose. Det tumorområdene med høyt FDGer rapportert om signifikant økt opptak (”dose painting”). I studier i meanIMT i arteria carotis communis

119

FORSKNING

utlandet har man sett økt forekomst av stråleskade i munnslimhinne etter at det har blitt gitt “dose painting”. Ved Oslo universitetssykehus har vi allerede gjennomført en pilotstudie på 7 pasienter; «RAdiotherapy with FDG-PET guided Dose-PAINTing for primary head and neck cancer -The RADPAINT pilot study» (NCT03847480). En pasient som brukte et antitrombotisk medikament, opplevde en alvorlig blødning fra slimhinnen inntil svulstvevet mot slutten av strålebehandlingen. Det er usikkert om dette også ville ha skjedd hvis pasienten hadde fått vanlig strålebehandling. Vi planlegger nå en ny pilotstudie RADPAINT-2 der bruk av antitrombotisk medikament er eksklusjonskriterium. Hovedmålet er å kontrollere at vår ”dose painting” er en trygg behandling før vi går videre med en randomisert studie. Vi vil inkludere 10 pasienter, og studien starter trolig før sommeren 2021.

gjelder for tunge ved strålebehandling av tumor i gane eller bihule. Vi gjennomførte i 2018 en pilotstudie (NCT04337853) der 5 pasienter med tungecancer fikk strålebehandling med tungespacer levert av en kommersiell aktør. Tungespaceren var godt tolerert. Vi har nå startet en ny studie; «Pasientrapporterte utfall ved bruk av tungespacer under strålebehandling av kreft i munnhule eller bihule – Tungespacerstudien». Dette er en «non-inferiority» studie der vi ønsker å vise at pasientene ikke får vesentlig ubehag av tungespaceren i behandlingsperioden sammenliknet med kontrollpasienter. Symptomer måles med spørreskjema (QLQH&N35). Vi vil inkludere 150 pasienter. I perioden januar 2020 til mars 2021 har vi inkludert nesten 60 pasienter. Hvis tungespaceren er godt tolerert, vil den bli innført som en rutinemessig del av strålebehandlingen ved OUS for kreft i munnhule eller bihule.

Tungespacerstudien

Pasienter som får strålebehandling for kreft i munnhule eller bihule, kan få betydelige bivirkninger. En metode for å redusere stråledosen til normalvev er å skape større avstand mellom målvolum og risikoorgan. Hvis man benytter en romoppfyllende protese (tungespacer) i munnen under strålebehandlingen, vil det bli større avstand mellom gane og tunge. Ved strålebehandling av tumor i tunge er det i praksis aldri behov for samtidig å strålebehandle ganen. Det samme

120

REPORT: REirradiation and PD-1 blockade on Recurrent squamous cell head and neck Tumors

Plateepitelkarsinomer i hode-hals slimhinner behandles aggressivt med multimodal behandling, både kjemoradioterapi, hypoximodulator og kirurgi. På tross av omfattende behandling forekommer lokoregionale residiv i tidligere behandlet område. Residivene er utfordrende å behandle, og behandlingsmulighetene er begrensede.

Vi har gjennomført en fase I studie hvor vi behandlet lokoregionale tilbakefall med rebestråling til 60 Gy gitt i kombinasjon med immunterapi med antistoff mot PD-1 (nivolumab). Studien åpnet i august 2017, inklusjonen var ferdig i desember 2020. Totalt 20 pasienter fra hele landet er inkludert. Det er fortsatt pasienter under behandling. Immunterapi har blitt gitt før, under og i inntil ett år etter gjennomført strålebehandling. Nivolumab administreres hver andre uke, og det har vært en doseeskalering fra 1,0 mg/ kg til 3,0 mg/kg. Strålebehandlingen har blitt gitt hyperfraksjonert, med to daglige behandlinger på 1,5 Gy og 10 fraksjoner pr uke (fem behandlingsdager) til maksimal stråledose 60 Gy over totalt fire uker. Residiv i operert og bestrålt vev er vanskelig å diagnostisere radiologisk med CT- og MR- undersøkelse. Vi har i denne studien valg å bruke PET-CT til utredning, strålebehandling og oppfølging. Det er tatt flere vevsprøver i behandlingsforløpet. Hensikten er å analysere hvilke molekylærbiologiske og immunologiske endringer som skjer i svulsten ved både stråle- og immunbehandling. Formålet med studien er å se på tolerabilitet, med primært endepunkt forekomsten av toksisitet. Som sekundært endepunkt vil vi se på progresjonsfri overlevelse, responsrater og varighet av respons.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

FORSKNING

Reduksjon av behandlings relaterte seneffekter ved modell-basert pasientseleksjon for avansert fotonog protonterapi av kreft i hode-hals området -Normal Tissue Complication Probability (NTCP) modellen brukt ved hode-hals kreft.

Studien er en prospektiv registreringsstudie utgående fra Haukeland universitetssykehus. NTCP modellen overfører dosevolum parametere for risikoorganer (OAR) til sannsynligheten for en gitt bivirkning/toksisitet. Formålet med studien er å finne en modell som best mulig kan forutsi risikoen for et utvalg bivirkninger; dysfagi, xerostomi og oral mukositt, hos hode-hals kreft pasienter. NTCP modellen kan brukes til å optimalisere stråleplanlegging og vil etter hvert være viktig for å velge mellom fotonog protonbehandling. Inklusjon av hode-halskreft pasienter fra Oslo ble avsluttet ved utgangen av 2020. RIOT studien- Re-Irradiation or Other Treatment of patients with Head and Neck Cancer unsuited for radical radiotherapy

Prospektiv observasjonsstudie av pasienter med hode-halskreft som ikke var kandidater for radikal strålebehandling grunnet residiv, dårlig allmenntilstand eller utbredt sykdom. Målet er å undersøke effekt og bivirkninger ved behandlingen med fokus på helserelatert livskvalitet

ONKONYTT • NR 2 // 2021

(HRQL), toksisitet og overlevelse. Vi ser spesielt på effekt av hyper fraksjonert strålebehandling hos pasienter med residiv og effekt av hypofraksjonert strålebehandling hos pasienter med avansert sykdom. Kliniske data ble innhentet og pasientene svarte på HRQL spørreskjemaene EORTC QLQ-C30 og EORTC QLQ H&N35 før start, ved slutt av behandling, ved 3 og 6 mnd. og deretter hver 6 måned i 3 år. Rekruttering ble avsluttet i juni 2019. 150 pasienter er inkludert, og siste fase av oppfølgingen pågår nå. Pasienter behandlet for residiv med hyperfraksjonert strålebehandling og pasienter behandlet med hypo fraksjonert strålebehandling analyseres hver for seg. Seneffekter hos overlevere etter øre-,nese-, halskreft

Dette er en tverrsnittsstudie, hvor 265 overlevere behandlet for mer enn 5 år siden er inkludert. Hensikten med studien er å kartlegge et bredt spekter av seneffekter hos langtidsoverlevere etter kreftbehandling. Overlevere etter øre-,nese-, halskreft behandlet ved Oslo universitetssykehus fra 20082012 ble invitert til etterkontroll. Det ble innhentet pasientrapporterte data, utført klinisk undersøkelse, undersøkelse av tenner og munnhule hos tannlege, blodprøver, audiometri og undersøkelse av ernæringsstatus, medisinsk sykehistorie og stråle data. Innhenting av data ble fullført i oktober 2020.

PROCCA Protons contra cancer

Tverrfaglig forskningssamarbeid mellom fire fakulteter ved Universitetet I Oslo og Oslo universitetssykehus. Målet er å etablere en plattform for tverrfaglig forskningssamarbeid innen protonterapi. I tillegg å studere basalbiologiske faktorer som kan påvirke effekt og bivirkninger av protonterapi, utvikle og teste nye protonterapiteknikker og undersøke langtidseffekter etter standard strålebehandling for å bedre seleksjon av pasienter til protonterapi. Vi benytter data fra 265 pasienter fra seneffektstudien inn i dette prosjektet. EORTC 1629 - Late toxicity and long-term quality of life in head and neck cancer survivors

Internasjonal multisenter tverrsnittstudie hvor 12 land deltar. Undersøker HRQL hos langtidsoverlevere (mer enn fem år etter behandling) og ser på forskjeller mellom behandlingsmodaliteter og sammenlikner HRQL ett år etter behandling. 148 norske pasienter er inkludert i denne pågående studien. Munntørrhetsstudien

Samarbeidsprosjekt med odontologisk fakultet. 30 pasienter med munntørrhet mer enn ett år etter avsluttet behandling ble undersøkt ved odontologisk fakultet. Innsamling av data er avsluttet.

121

FORSKNING

CNS-KREFT ImPRESS-losartan studien (Imaging Perfusion Restrictions from Extracellular Solid Stress)

En kreftsvulst kan påvirke de biomekaniske egenskapene til omkringliggende vev, og rask vekst kan gjøre at bindevevet rundt kreftsvulsten blir deformert. Hypotesen som ligger bak denne studien er at disse mekaniske kreftene reduserer oksygeneringen til kreftsvulstens mikromiljø, noe som fører til økt behandlingsresistens. Losartan er en angiotensin IIreseptorantagonist som i prekliniske studier har vist å redusere de biomekaniske kreftene i kreftsvulster, noe som igjen bedrer blodtilførsel ved at blant annet sammenklemte blodårer åpnes opp. Intensjonen med ImPRESS er derfor at losartan vil gjenopprette vevstrukturen i- og omkring kreftsvulsten, for dermed å bedre oksygeneringen og indirekte gjøre kreftbehandlingen mer effektiv. Hovedformålet med denne studien er å bruke magnetisk resonans (MR) til å vurdere blodtilførsel og biomekaniske krefter (blant annet stivhet) i kreftsvulsten før og under kreftbehandling i kombinasjon med losartan. Blodtilførselen måles med MR-perfusjon som ved standard undersøkelse og stivheten måles med MR-elastografi som er en ny avbildningsteknikk hvor en kombinerer MR med eksternt påførte hjernevibrasjoner. Studien er åpen ved Oslo universitets sykehus og det er planlagt å inkludere 54 pasienter med nydiagnostisert

122

glioblastom, 54 pasienter med residiv av glioblastom og 45 pasienter med hjernemetastaser fra ikke-småcellet lungekreft. Man har hittil inkludert 19 pasienter med nydiagnostisert glioblastom, 7 med residiv av glioblastom og man planlegger å åpne for lungekreftpasienter med hjernemetastaser i august i år. Studien har et såkalt åpen, stepped-wedge design hvor alle pasienter vil bli tilbudt studiemedisinen losartan av ulik styrke og varighet. Studiedeltakerne vil på denne måten fungere som sin egen kontroll. Det primære endepunktet i studien er radiografisk forandring i blodtilførsel og mekaniske krefter i svulsten, mens studien har en rekke sekundære endepunkter som blant annet er MR-responsevaluering, overlevelse, nevrologisk funksjon og behov for steroider. BORTEM-17 studien (Bortezomib sensitization of recurrent glioblastoma with unmethylated MGMT promoter to temozolomide phase Ib/II)

Glioblastompasienter med umetylert 0(6)-metylguaninDNA metyltransferase (MGMT)genpromotor har dårligere effekt av beste tilgjengelige behandling med den alkylerende kjemoterapien temozolomid. Dette skyldes at umetylert MGMT gir et funksjonelt MGMT-enzym som reparerer DNAskaden som temozolomid påfører kreftcellene. Derfor er umetylert MGMT-promotor, i tillegg til å være en negativ prognostisk faktor, også en negativ prediktiv faktor for dårligere respons på temozolomid.

Bortezomib er en proteasomhemmer som i prekliniske studier har vist å både redusere MGMT-enzymet i kreftcellene og blokkere autofagiinduserte overlevelsessignaler. BORTEM-17 studien undersøker om behandling med bortezomib i kombinasjon med temozolomid sensitiserer kreftcellene mot temozolomid, og dermed gir økt overlevelse hos pasienter med tilbakefall av glioblastom. Den nasjonale multisenterstudien utgår fra Haukeland universitets sykehus og aktuelle pasienter har histologisk verifisert glioblastom med umetylert MGMT-promotor med tilbakefall eller progresjon senere enn 12 uker etter avsluttet strålebehandling. Det skal inkluderes totalt 63 pasienter der alle får bortezomib og temozolomid; så langt er 10 pasienter inkludert i fase Ib og 13 pasienter i fase II. Studiens kontrollarm vil være data fra en sammenlignbar historisk gruppe glioblastom pasienter primærbehandlet 2015-2017. I studiens fase Ib ble det funnet at behandlingen var både godt tolerert og sikker, i tillegg ble bestemmelse av optimal temozolomid-dosering utført. I fase II er de primære endepunktene progresjonsfri- og totaloverlevelse, mens sekundære endepunkter er klinisk og radiologisk respons på behandlingen samt fysiologiske, molekylære og biokjemiske endringer i blod og tumorvev.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

FORSKNING

DEN-STEM studien (Open label randomized phase II/III trial of dendritic cell immunotherapy against cancer stem cells in glioblastoma patients receiving standard therapy)

I denne studien gis en individ ualisert terapeutisk kreftvaksine til glioblastompasienter for å stimulere pasientens immunforsvar til å angripe de mest aggressive cellene i glioblastom – kreftstamcellene. Dendrittiske celler er potente antigenpresenterende celler som kan aktivere det ervervede T-celle medierte immunforsvaret. Vaksinen i denne studien består av pasientens egne dendrittceller som modnes og som deretter blir transfektert med mRNA fra kreftstamceller fra pasientens egen svulst, til dette vaksineres det også mot de to kjente tumorassosierte antigenene survivin og hTERT. Dendrittcellene kan så oversette mRNA til protein og presentere antigenene på overflaten. Studien er aktuell for pasienter med nydiagnostisert IDH-villtype glioblastom og umetylert MGMTpromotor. Det er kun pasienter der svulstvev blir høstet under operasjon, med formål å kultivere kreftstamceller, som er aktuelle for studiedeltagelse. Det er nå inkludert 28 av planlagte 60 pasienter. Pasientene randomiseres 1:1 til enten standardbehandling i form av radiokjemoterapi etterfulgt av adjuvante temozolomid-kurer, eller til intervensjonsarmen i form av radiokjemoterapi etterfulgt av vaksinen som injiseres intradermalt og som vil bli kontinuert så lenge

ONKONYTT • NR 2 // 2021

det er vaksine tilgjengelig. Årsaken til at vaksinen ikke kombineres med adjuvant kjemoterapi er at temozolomid ofte induserer lymfopeni, spesielt for T-regulerende celler, som en antar kan redusere immunresponsen. Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse, mens sekundære endepunkter er total overlevelse, livskvalitet, immunologisk respons og uønskede hendelser. PRO-GLIO-studien (PROton versus photon therapy in IDHmutated diffuse grade II and III GLIOmas)

Protonterapi er en skånsom måte å gi strålebehandling på ved at friske organer rundt en svulst får lavere stråledose enn ved den mer brukte fotonbestrålingen. Hjernen er et strålefølsomt organ og det er derfor antatt å være en fordel for de fleste hjernesvulstpasienter å få protonterapi. Pasienter med IDHpositive diffuse grad II og III gliomer har imidlertid diffust avgrenset svulstsykdom og kan i verste fall få dårligere effekt av protonterapi enn fotonbasert strålebehandling. Med PRO-GLIO ønsker man å forsikre seg om at så ikke er tilfelle og det gjøres ved at pasientene randomiseres til protonterapi eller fotonstråling.

to sekundære nøkkelendepunktene fatigue og nevrokognitiv funksjon. Man har i tillegg definert en hel rekke andre sekundære endepunkter som inkluderer ulike overlevelses-, PROMS-, nevrokognitive og helseøkonomiske parametere. Med PRO-GLIO ønsker man altså å vise at protonterapi er trygt for pasienter med IDH-positive diffuse grad II og III gliomer, at behandlingsmodaliteten gir bedret funksjonsnivå og livskvalitet for pasientene, samt at det er helseøkonomisk fornuftig bruk av fellesskapets ressurser. Studien åpner til høsten og vil inkludere pasienter fra hele Norge og Sverige.

Primærendepunktet er såkalt first intervention free survival (FIFS) som er en erstatning for det mer grove progresjonsfri overlevelse. Dersom primærendepunktet nås, det vil si at protonterapi gir non-inferior FIFS, vil man gå videre med analyse av de

123

UTVALGT PRODUKT OG SIKKERHETSINFORMASJON FOR ERLEADA® Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning på elektronisk meldeskjema: www.legemiddelverket.no/ meldeskjema

INDIKASJONER • •

Til voksne menn til behandling av ikke-metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC) som har høy risiko for å utvikle metastaserende sykdom. Til voksne menn til behandling av metastaserende, hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med androgendeprivasjonsterapi (ADT).

DOSERING

Voksne (inkl. eldre) menn: Behandlingen skal innledes og overvåkes av legespesialist med erfaring innen medisinsk behandling av prostatakreft. Anbefalt dose er 240 mg (4 tabletter) 1 gang daglig. Medisinsk kastrasjon med gonadotropinfrisettende hormonanalog (GnRHa) skal fortsette under behandlingen hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel bivirkning skal doseringen utsettes fremfor å seponere behandlingen permanent, inntil symptomene bedres til grad ≤1 eller opprinnelig grad, og deretter gjenopptas med samme dose eller om nødvendig, redusert dose (180 mg eller 120 mg).

KONTRAINDIKASJONER

Overfølsomhet for innholdsstoﬀene. Kvinner som er eller kan bli gravide.

BIVIRKNINGER

Svært vanlige bivirkninger (≥1/10) er diaré, fatigue, hudutslett, hetetokter, hypertensjon, artralgi, fraktur, og fall. Vis forsiktighet ved behandling av pasienter med: • Krampeanfall: Ikke anbefalt ved krampeanfall i anamnesen eller andre disponerende faktorer. • Fall og frakturer: Økt risiko for fall og frakturer. Pasienten skal evalueres for frakturer og fallrisiko før behandlingsstart, og videre overvåkes og behandles for frakturer iht. etablerte behandlingsretningslinjer, og bruk av skjelettspesiﬁkke legemidler skal vurderes.

MONITORERING

Ingen laboratorieundersøkelser utover rutineundersøkelsene som følger diagnosen prostatakreft er nødvendig.

PAKNINGER, PRISER OG REFUSJON

Pakninger og priser: Tabletter; filmdrasjerte 60 mg: Hver tablett inneholder: Apalutamid 60 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Sort og gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171); 112 stk.1 (kalenderpakn.) 512560; 37292,20 kr. Refusjon: 1H-resept: L02B B05_1 Apalutamid. Refusjonsberettiget bruk: Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse. Basert på SPC 02/2021. For utfyllende informasjon se felleskatalogen.

Janssen-Cilag AS, Postboks 144, NO-1325 Lysaker, Norge. Tel +47 241 26 500, Fax +47 241 26 510 www.janssen.com/norway

TREAT EARLY. DELAY DISEASE PROGRESSION. EXTEND LIFE (1,2)

mHSPC* Metastatisk prostatakreft Hormonsensitiv

nmCRPC Kastrasjonsresistent prostatakreft** Rask stigning i PSA*** Ingen synlige metastaser ved konvensjonell røntgen

I TITAN studien (3) Pasienter behandlet med Erleada+ADT hadde 35% redusert risiko for død sammenlignet med placebo+ADT gruppen (HR=0.65; 95% CI, 0,53-0,79;p<.0001), (3) For pasienter behandlet med Erleada+ADT var sikkerhetsproﬁlen konsistent etter nesten 4 års oppfølging, samtidig som livskvaliteten ble opprettholdt vs pasienter på placebo+ADT. (3)

I SPARTAN studien (1,2) 2-ÅRS forlengelse i metastase fri overlevelse (ERLEADA+ADT; median 40,55 måneder, Placebo+ADT; median 16,2 måneder. (1) 43% risikoreduksjon for symptomatisk progresjon med ERLEADA+ADT vs placebo+ADT (HR=0,57; 95% CI=0,44-0,73;p<0.00019 (2) Etter nesten 4 års median oppfølging; viste ERLEADA+ADT en konsistent og handterbar sikkerhetsproﬁl. (2)

*ERLEADA® (apalutamid) til behandling av mHSPC har ikke vært innført av Beslutningsforum **PSA stigning på tross av ADT behandling ***PSA doblingstid ≤10 måneder ADT androgendeprivasjonsterapi; CI: conﬁdence interval; HR: hazard ratio; mHSPC: metastaserende hormonsensitiv prostatakreft; nmCRPC= ikke-metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft; vs: versus.

CP-237456

References: 1. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1408-1418. 2. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. Eur Urol. 2021 Jan;79(1):150-158. 3. Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol. 2021 Apr 29:JCO2003488. doi: 10.1200/JCO.20.03488. Epub ahead of print.

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Fagmøte i Norsk bryst cancer gruppe (NBCG) Fra forskningsbygget på Radiumhospitalet ble fagmøtet for NBCG avholdt fredag 18 juni, for andre gang i hel-digitalt format. Dette møtet, som for brystonkologer er et faglig høydepunkt hver vår, har vært avholdt i mer enn ti år. Årets møte hadde et bredt spekter av tema som inkluderte, men ikke var begrenset til; stereotaktisk strålebehandling, presisjonsmedisin, onkoplastiske kirurgiske teknikker og PROMS (patient reported outcome measures) ved brystkreft.

A KATHRINE VANDRAAS Spesialist i onkologi Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

126

v høydepunkter må foredraget av bryst/endokrin-kirurg Stine L’Orange og plastikkkirurg Christian Korvald, begge ved OUS, omhandlende onkoplastiske teknikker nevnes. For onkologer er læringskurven bratt innenfor dette temaet, og spennende bilder av reelle pasient-case gjorde dette levende og informativt på samme tid. Onkoplastiske metoder er altså en samle-betegnelse for kirurgisk brystbevarende teknikker med primært mål om å redusere bruk av mastektomi.

til tumor), «volum replacement» (erstatte tapt volum med annet analogt vev – dvs en perforatorlapp, micap/ licap osv) og «volume reduction» (redusere volum med ulike stilker). Det er nå gjort opp status for de første 25 pasientene ved OUS som er operert med onkoplastikk, og tross kort observasjonstid og lite utvalg, virker komplikasjonsraten å være lav. Røykere og pasientene med dcis skal man antakelig være noe mer obs på, gitt risiko for komplikasjoner og re-operasjon.

Status nå er at 81.2% av pasientene velger BCT ved brystkreft, som gir minst like godt resultat med tanke på overlevelse, og ivaretar livskvalitet og kosmetisk resultat på en bedre måte, sammenlignet med mastektomi. Onkoplastikk er aktuelt for pasientene med utfordringer av ulik art som vanskeliggjør standard BCT, feks ved store lesjoner, utbredt dcis eller kalk, ved lobulær biologi, multifokalitet eller ved ufrie render etter standard BCT. Teknikkene baserer seg på tre hovedprinsipp; «volume displacement» (omplassering av brystvev i umiddelbar nærhet

Presisjonsmedisin, som vi omtaler flere steder i dette nummeret av Onkonytt, er i ferd med å etablere seg som en viktig del også i behandlingen av cancer mamma, og begrepet genomisk risikoprofil brukes i større og større grad. Hege Russnes, patolog ved OUS, og Hans Petter Eikesdal, onkolog og professor ved Haukeland, gav en oversiktlig og forståelig presentasjon både over den generelle infrastrukturen for tumorgenetisk diagnostikk, og dagens status med henblikk på behandling av spesifikke brystkreft-mutasjoner. Inpred, som er betegnelsen for den nasjonale

ONKONYTT • NR 2 // 2021

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

infrastukturen for molekylær diagnostikk som nå etableres ved landets patologiavdelinger, og som på mange måter er en bro inn i Impress studien, utfører massiv parallell gensekvensering av flere hundre gener på leting etter klinisk relevante mutasjoner. For det er jo det som er det store spørsmålet – hvilke mutasjoner er det verdt å påvise? Så langt har genanalyse ved ca mamma vært brukt til å klassifisere pasientene på en mer presis måte med tanke på om det er grunnlag for bruk av kjemoterapi adjuvant gjennom EMIT studien og prosigna testen – og ikke minst, identifisere pasientene som kan slippe bivirkningsbefengt behandling. Spørsmålet nå er hvordan gen-analyse kan brukes ikke bare som prognostisk markør, men også mer direkte i behandlingsvalg. Analogien passasjer versus sjåfør-gen som Dr Russnes brukte var således veldig nyttig – man må konsentrere seg om å påvise «driver-gen» som kan være relevante mål for onkologisk behandling. I forlengelsen av dette viste H.P Eikesdal resultater fra Haukeland for bruk av olaparib ved metastatisk trippel negativ brystkreft som ved behandlings-naiv sykdom har vist lovende resultater for undergrupper av pasientene med bestemte mutasjoner. Fra tidligere er det identifisert genetiske markører for potensiell behandlingsresistens, som aktiverende mutasjoner i PIC3CA og risiko for endokrin resistens, og TP53-mutasjon og risiko for antracyklin resistens. Postdoktor og forsker Thomas Helland ved Haukeland Universitetssykehus holdt så et

ONKONYTT • NR 2 // 2021

spennende foredrag om tamoxifen effekter sett fra et litt annerledes perspektiv enn det vi onkologer kanskje er vant til. At tamoxifen virker ved å konkurrere ut østrogen fra binding til østrogen-reseptor og dermed hindrer transkripsjon av vekst-stimulerende signal og kreftcelle-proliferasjon, vet antakelig de fleste – men betydningen av tamoxifen-metabolisme for endokrin resistens og ikke minst betydningen av CYP2D6 gen-struktur på effekt av tamoxifen-behandling er mindre kjent. Sistnevnte var nesten litt skummelt for undertegnende gitt min homozygote CYP2D6 genfeil. En studie av Helland og medarbeidere publisert i 2020, viste at lave nivåer av en bestemt subtype av tamoxifen er assosiert med dårligere overlevelse ved tidlig brystkreft, men resultatene trenger validering i ytterligere studier.De færreste av oss var vel klar over at ASCO og

farmakologer faktisk har motstridende anbefalinger for hvorvidt CYP-profil skal guide behandlingsvalg ved brystkreft. Alt i alt var dette møtet særdeles vellykket - et kjærkomment avbrekk fra en travel klinisk hverdag i bytte mot faglig påfyll! I tillegg til de rundt 100 som deltok via web, var vi i auditoriet på forskningsbygget til og med cirka ti mennesker fysisk til stede, en gledelig overraskelse, i disse corona-tider.

127

Dropizol «Atnahs» Antidiarroikum. DRÅPER, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Tinktur fra Papaver somniferum L., succus siccum (råopium) tilsv. morfin 10 mg, etanol, renset vann. 1 ml = 20 dråper. 1 dråpe inneh. 0,5 mg morfin. Indikasjoner: Symptomatisk behandling av alvorlig diaré hos voksne, når bruk av annen antidiarroikabehandling ikke har gitt tilstrekkelig effekt. Dosering: Voksne: Vanlig startdose er 5-10 dråper 2-3 ganger daglig. Enkeltdoser skal ikke overskride 1 ml og total døgndose skal ikke overskride 6 ml. Doseringen skal tilpasses individuelt til bruk av lavest mulig effektiv dose i kortest mulig tid basert på allmenntilstand, alder, vekt og anamnese. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Koma kan utløses; unngå bruk eller reduser dosen. Nedsatt nyrefunksjon: Eliminasjon er redusert og forsinket; unngå bruk eller reduser dosen. Barn og ungdom <18 år: Bør ikke brukes pga. sikkerhetshensyn. Hvis det forskrives, skal spesiell forsiktighet utvises og behandlingsperioden være så kort som mulig. Behandling skal innledes og overvåkes av spesialist, dvs. onkolog eller gastroenterolog. Eldre: Forsiktighet utvises og doseringen skal reduseres innledningsvis. Administrering: Kan brukes ufortynnet eller blandet i et glass vann og drikkes umiddelbart. Ufortynnet kan dosen administreres med skje. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Opioidavhengighet. Glaukom. Alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Delirium tremens. Alvorlig hodeskade. Risiko for paralytisk ileus. Kronisk obstruktiv lungesykdom. Akutt astma. Alvorlig respirasjonsdepresjon med hypoksi og/eller hyperkapni. Hjertesvikt sekundært til lungesykdom (cor pulmonale). Amming. Forsiktighetsregler: Skal kun brukes etter utredning av årsaken til diaréen og når førstelinjebehandling ikke har gitt adekvate resultater. Skal brukes med forsiktighet til eldre, ved kronisk nyre- og/eller leversykdom, alkoholisme, galleveiskolikk, gallestein, galleveissykdom, hodeskade eller økt intrakranielt trykk, nedsatt bevissthet, kardiorespiratorisk sjokk, bruk av MAO-hemmere (inkl. moklobemid) eller de første 2 ukene etter seponering av disse, ved adrenokortikal insuffisiens, hypotyreose, lavt blodtrykk med hypovolemi, pankreatitt, prostatahyperplasi og andre tilstander som disponerer for urinretensjon. Skal brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av andre antidiarroika eller antiperistaltiske legemidler, antikolinergika, antihypertensiver. Skal brukes med forsiktighet ved krampelidelser eller gastrointestinal blødning. Helsepersonell skal kontaktes ved vannlatingsvansker. Dosejustering kan være nødvendig ved tyreoidinsuffisiens og ved lett til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon, og hos eldre. Unngå bruk hos eldre med tidligere fall eller frakturer grunnet ataksi, nedsatt psykomotorisk funksjon og synkope, ellers kan flere fall oppstå. Hvis bruk er nødvendig, vurder reduksjon av andre CNS-aktive legemidler som øker risikoen for fall og frakturer, og ta i bruk andre strategier for å redusere risikoen for fall. Preparatet skal brukes med forsiktighet ved infeksjon eller inflammatorisk tarmsykdom, pga. økt risiko for absorpsjon av toksiner, samt utvikling av toksisk megakolon og intestinal perforasjon. Pga. risikoen for paralytisk ileus anbefales ikke preparatet før et kirurgisk inngrep eller de første 24 timene etter operasjon. Ved mistanke om paralytisk ileus skal behandlingen seponeres umiddelbart. Gjentatt administrering kan gi avhengighet og toleranse. Spesiell forsiktighet skal utvises hos individer disponert for narkotika- og alkoholavhengighet. Fare ved samtidig bruk av sedativer, slik som benzodiazepiner eller relaterte legemidler: Samtidig bruk kan føre til sedasjon, respirasjonsdepresjon, koma og død. Pga. disse risikoene bør samtidig forskrivning av disse sedativene forbeholdes pasienter hvor andre behandlingsalternativer ikke er mulig. Hvis det tas en beslutning om å forskrive preparatet samtidig med sedativer, bør den laveste effektive dosen brukes, og behandlingsvarigheten bør være så kort som mulig. Pasienten bør følges opp tett for tegn/symptomer på respirasjonsdepresjon og sedasjon. I denne forbindelse anbefales det på det sterkeste å informere pasienten og omsorgspersoner/pleiere om å være oppmerksomme på disse symptomene (se Interaksjoner). Preparatet administreres i reduserte doser og med den største forsiktighet til pasienter som behandles med andre narkotiske midler, sedativer, TCA og MAO-hemmere. Det er sett redusert effekt av P2Y12-hemmerbehandling i løpet av den første dagen med samtidig behandling med morfin. Øvrige: Skal brukes med forsiktighet hos pasienter i høyrisikogrupper, som pasienter med epilepsi eller leversykdom. Opioider kan hemme hypothalamus–hypofyse–binyre (HPA)-aksen eller -gonadeaksen på flere nivåer, og er mest uttalt etter langvarig bruk. Dette kan føre til symptomer på binyreinsuffisiens (se Bivirkninger). Hjelpestoffer: Inneholder 33 volumprosent etanol (alkohol), dvs. inntil 260 mg pr. dose (tilsv. 6,6 ml øl eller 2,8 ml vin). Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Risikoen for sedasjon, respirasjonshemming, koma eller død øker pga. den additive CNS-depresjonseffekten av etanol, hypnotika (f.eks. zolpidem), generelle anestetika (f.eks. barbiturater), MAO-hemmere (f.eks. safinamid), trisykliske antidepressiver (TCA) og psykotrope legemidler med sedativ virkning (f.eks. fenotiaziner), gabapentin, antiemetika (f.eks. bromoprid, meklizin, metoklopramid), antihistaminer (f.eks. karbinoaksamin, doksylamin) og andre opioider (f.eks. alfentanil, butorfanol, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, oksykodon, oksymorfon, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol). Dosen og varigheten av samtidig bruk skal begrenses (se Forsiktighetsregler). Preparatet skal ikke brukes sammen med andre morfinagonister/-antagonister (buprenorfin, nalbufin, nalmefen, naltrekson, pentazocin) pga. kompetitiv reseptorbinding som kan forverre abstinenssymptomer og redusere terapeutisk effekt. Preparatet skal ikke brukes samtidig med disulfiram eller metronidazol pga. etanolinnholdet som kan gi disulfiramlignende reaksjoner (rødming, hurtig åndedrett, takykardi). Rifampicin induserer CYP3A4 i lever og øker dermed metabolismen av morfin, kodein og metadon. Effekten av disse opioidene blir dermed redusert eller motvirket. En forsinket og redusert eksponering for blodplatehemmende behandling med oral P2Y12-hemmer er sett hos pasienter med akutt koronarsyndrom behandlet med morfin. Denne interaksjonen kan være forbundet med redusert gastrointestinal motilitet, og kan gjelde for andre opioider. Klinisk relevans er ukjent, men data indikerer et potensial for redusert effekt av P2Y12-hemmer. Hos pasienter med akutt koronarsyndrom, der morfin ikke kan unngås og rask P2Y12-hemming anses avgjørende, kan bruk av en parenteral P2Y12-hemmer vurderes. Samtidig administrering av morfin og antihypertensiver kan øke de hypotensive effektene av antihypertensiver eller andre legemidler med hypotensive effekter. Morfin hemmer glukuronidering av zidovudin in vitro. Morfins virketid kan reduseres etter inntak av fluoksetin. Amfetamin og analoger kan redusere den sedative effekten av opioider. Loksapin og periciazin kan øke den sedative effekten av opioider. Samtidig bruk av flibanserin og opioider kan øke risikoen for CNS-depresjon. Opioider kan øke plasmakonsentrasjonen av desmopressin og sertralin. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Begrensede data om bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Dropizol er ikke anbefalt under graviditet med mindre fordelene klart veier tyngre enn risikoene for både mor og barn. Når morfin brukes under graviditet frem til fødsel, kan abstinenssymptomer oppstå hos nyfødte. Amming: Utskilles i morsmelk. Dersom pasienten er en ultrarask metaboliserer av CYP2D6, kan det finnes høyere nivåer av morfin i morsmelken (pga. økt metabolisme av kodein). Dette kan i svært sjeldne tilfeller føre til symptomer på opioidtoksisitet hos spedbarnet, noe som kan være dødelig. Dropizol er kontraindisert under amming. Fertilitet: Utilstrekkelig data til å vurdere risikoen for human fertilitet. Dyrestudier har vist skade på kromosomer i kimceller. Menn og kvinner i reproduksjonsalder bør ta nødvendige forholdsregler. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Forstoppelse, munntørrhet. Nevrologiske: Somnolens. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Dysgeusi, dyspepsi, kvalme, oppkast. Generelle: Asteni. Hud: Svetting, urticaria. Luftveier: Bronkospasme, redusert hoste. Nevrologiske: Hodepine, svimmelhet. Nyre/urinveier: Urinretensjon. Stoffskifte/ernæring: Appetittløshet. Øye: Miose. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hjerte: Ansiktsrødme, bradykardi, palpitasjoner, takykardi. Hud: Kløe. Lever/galle: Økte leverenzymer. Luftveier: Respirasjonsdepresjon. Nyre/urinveier: Urinrørsspasme. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Økte pankreasenzymer og pankreatitt. Generelle: Opioidabstinenssymptomer. Kar: Ortostatisk hypotensjon. Lever/galle: Galleveiskolikk. Nyre/urinveier: Nyrekolikk. Svært sjeldne (<1/10 000): Endokrine: Amenoré, SIADH. Gastrointestinale: Abdominalsmerter, ileus. Generelle: Kuldeskjelvinger, malaise. Hud: Perifert ødem, utslett. Luftveier: Dyspné. Nevrologiske: Allodyni og hyperalgesi, krampeanfall, muskelkramper. Øye: Diplopi, nystagmus, tåkesyn. Ukjent frekvens: Endokrine: Binyreinsuffisiens. Generelle: Hypertermi, vertigo. Muskel-skjelettsystemet: Ufrivillig muskelkontraksjon. Nevrologiske: Eufori. Psykiske: Avhengighet, dysfori, hallusinasjon, rastløshet, redusert libido eller erektil dysfunksjon. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Miose, respirasjonsdepresjon, søvnighet, redusert tonus i skjelettmuskel og blodtrykksfall. I alvorlige tilfeller sirkulasjonskollaps, stupor, koma, bradykardi og ikke-kardiogent lungeødem, hypotensjon og død. Misbruk av høye doser sterke opioider, slik som oksykodon, kan være fatalt. Behandling: Hovedfokus bør være å etablere en luftvei for pasienten, og assistert eller kontrollert ventilasjon. Ved overdose kan i.v. administrering av en opioidantagonist være indisert. Videre kan mageskylling vurderes. Støttebehandling (kunstig respirasjon, oksygentilførsel, administrering av vasopressorer og infusjonsbehandling) bør anvendes ved behandling av medfølgende sirkulatorisk sjokk ved behov. Se Giftinformasjonens anbefalinger for morfin N02A A01 på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Opiumalkaloider (opioider og isokinolinderivater) induserer obstipasjon, eufori, analgesi og sedasjon doseavhengig. Disse effektene er mediert av opioidreseptorer. Opioidpeptider endrer den gastrointestinale funksjonen ved å interagere med opioidreseptorer i det enteriske kretsløp som kontrollerer motilitet og sekresjon. Absorpsjon: Cmax oppnås innen 2-4 timer etter administrering. Virketid 3-4 timer. Proteinbinding: 30%. Halveringstid: Eliminasjons t1/2 til morfin er ca. 2 timer. En eliminasjons t1/2 på 2,4-6,7 timer er sett for M3G. Metabolisme: I lever. Metaboliseres i stor utstrekning til glukuronidkonjugater (3-glukuronid (M3G) og 6-glukuronid (M6G)). Utskillelse: Primært via urin (både via glomerulær filtrering og tubulær sekresjon), ca. 90% av totalt morfin utskilles innen 24 timer, med spor i urin i 48 timer eller mer. Fekal eliminasjon er lav (<10%). Oppbevaring og holdbarhet: Ingen spesielle oppbevaringsbetingelser kreves. Holdbarhet etter åpning (bruksstabilitet): 4 uker. Pakninger og priser: 10 ml1 (glassflaske) kr 571,90. 3 × 10 ml1 (glassflaske) kr 1595,80. Refusjon: 1) A07D A02_22. Opium - Markedsført Refusjonsberettiget bruk: Alvorlig diaré i livets sluttfase, slik som diaré forårsaket av cytostatika, strålebehandling eller nevroendokrine svulster, når bruk av annen antidiarroikabehandling ikke har gitt tilstrekkelig effekt. Refusjonskode: ICPC -90

Palliativ behandling i livets sluttfase

Vilkår nr 136, 237

ICD -90

Palliativ behandling i livets sluttfase

Vilkår: (136) Refusjon ytes selv om legemidlet skal brukes i mindre enn tre måneder. (237) Behandlingen skal være instituert i sykehus Sist endret: 27.05.2021 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 12.05.2021 ATC-nr.: A07D A02

Vilkår nr 136, 237

Ved alvorlig diaré

Symptomatisk behandling av alvorlig diaré hos voksne når annen diarébehandling ikke har hatt tilstrekkelig effekt

Referanse: 1.Dropizol SPC

NYTT FRA AVDELINGENE

Onkologisk avdeling Akershus universitetssykehus

STEPHANIE GEISLER Seksjonsleder Onkologisk avdeling Akershus universitetssykehus

nkologisk avdeling ved Akershus universitets sykehus (Ahus) er organisert i Medisinsk Divisjon. Vi har et av Norges største opptaksområder med 1/10 av landets befolkning. I 2020 ble det gjennomført nesten 23 000 konsultasjoner, og vi fortsetter å øke vår aktivitet kontinuerlig. Fra den spede begynnelsen med én onkolog er vi nå 17 overleger, hvorav tre også er professorer ved Universitetet i Oslo, og vi har 6,5 fast ansatte LIS. Pasientene våre får sin behandling av over 30 kreftsykepleiere, og avdelingen ledes av Anita Berg Petersen siden 2016.

Pasienter med lungekreft (GLØgruppe), lymfom og hematologiske kreftsykdommer (HU-gruppe) får sin behandling av våre sykepleiere, mens behandlingsansvar ligger hos legene på hhv. Lungeavdelingen og Hematologisk avdeling.

LIS UTDANNING Utdanning av nye spesialister i onkologi står i fokus hos oss, og vi har klart å øke antall fast ansatte LIS fra én til 6,5 i løpet av de siste 5 år. Ved tiltredelse får våre LIS tildelt veileder, og det er satt av faste tidspunkt til veiledning og supervisjon i tjenesteplan for både LIS og overleger. Alle LIS deltar i poliklinisk arbeid ORGANISERING AV med egne pasienter innenfor en POLIKLINIKK faggruppe med tett supervisjon og For å møte våre pasienters behov samarbeid med overlege. Gjennom på best mulig måte og for å ivareta 2 år av spesialiseringen roterer LIS den økende grad av spesialisert hos oss gjennom alle faggrupper. kunnskap for hver kreftdiagnose, Etter å ha fullført alle læringsmål er pasientbehandling hos oss som vi kan tilby, er det mulighet organisert i tre faggrupper: for å fullføre ett år indremedisin, inkludert hematologi, tre måneder MMI-gruppe: behandler og følger opp på palliativ sengepost, hospitering på pasienter med brystkreft og melanom. gynekologisk avdeling, før LIS-løpet fortsetter med rotasjon for utdanning GLØ-gruppe: behandler gastro i stråleterapi og regionsfunksjoner ved intestinal kreft og cancer origo incerta. Oslo universitetssykehus. Et økt antall motiverte, unge leger på avdelingen HU-gruppe: behandler urologisk kreft. har skapt høy trivsel og gir energi

130

ONKONYTT • NR 2 // 2021

NYTT FRA AVDELINGENE

Leger Ahus: Fra venstre til høyre: Henrik Jespersen (overlege MMI, fagansvarlig malignt melanom), Anna Katharina Lederer (overlege GLØ), Jürgen Geisler (professor, overlege MMI, fagansvarlig brystkreft), Stephanie Geisler (seksjonsleder, overlege MMI), Khanh Minh Vu (overlege HU), Cathrine Bergquist Fosskaug (overlege MMI), Kirsten Marie Nesthus Ly (LIS HU), Anne Hansen Ree (professor, overlege GLØ), Lilli Martine Lerstad (overlege HU), Rosilin MelveVarughese (LIS GLØ), Mattias Røed-Undlien (LIS MMI), Sigurd Mathiesen Hald (LIS MMI), Mohsan Ali Syed (overlege HU), Christian Kersten (koordinator kliniske studier, overlege GLØ, fagansvarlig colorektal kreft), Hanne Hamre (overlege GLØ, fagansvarlig øvre gastrointestinal kreft), Ulrik Cappelen (LIS MMI), Belal Aljabri (overlege sengepost), Ida Caroline Lindem (LIS HU), Jan Oldenburg (professor, overlege HU, fagansvarlig urologisk kreft). Ikke til stede: Einar Haukås-Eide (overlege GLØ), Elin Aamdal (overlege GLØ), Hilde Presterud Ødegård (overlege MMI), Kamilla Fjermeros (LIS), Live Nordum Hoff (LIS), Julie Knobel Wiese (LIS), Sebastian Meltzer (LIS), Diwa Safi (konst. overlege), Erik Kiil (konst. overlege). Foto: Ronny Østnes.

til både LIS og alle ansatte. Det er motiverende og givende å bidra til å utdanne spesialister i onkologi, og vi ser at onkologifaget går gode tider i møte med alle de flotte, unge leger som er i spesialisering.

tettere samarbeid. Dette gleder vi oss til og jobber nå med å få på plass nødvendige ansatte, kunnskap og utstyr.

Ree ledet forskningsnettverket ACREDIT: Advanced ColoRectal Cancer – Individualization of Therapies (acredit.no) som i perioden 2014-2020 var finansiert av Helse FORSKNING OG KLINISKE Sør-Øst. Samarbeidsstrukturene STUDIER innen nettverket var dels resultat SENGEPOST Vår avdeling har høy forsknings av mangeårig tidligere forskning og Til høsten får avdelingen 12 aktivitet og flere ansatte med høy har også blitt videreført i pågående onkologiske senger på en felles forskningskompetanse. Våre leger forsker-initierte klinisk-translasjonelle sengepost med Hematologisk avdeling. publiserte i 2020 nær 30 artikler i studier: Onkologiske senger vil være et nytt internasjonale journaler, noe som vi er • LARC-RRP: Locally Advanced tilbud til kreftpasienter som i dag svært stolte av. Flere av publikasjonene Rectal Cancer – Radiation Response er plassert i ulike avdelinger på hele omhandler resultater fra våre to Prediction (NCT00278694) har vært Ahus. Etablering av senger tilknyttet forskningsgrupper: grunnlag for mer enn ti PhD-grader Onkologisk avdeling vil bidra til økt og en rekke postdoktorprosjekter i Clinical and Molecular Oncology in kvalitet i behandling og oppfølging, årenes løp. ColoRectal Cancer (CMOR) Research • OxyTarget: Functional MRI of og gi et mer sammenhengende forløp Group for onkologiske pasienter. I tillegg Hypoxia-Mediated Rectal Cancer Forskningsgruppen ledes av Prof. vil den nye sengeposten være i Aggressiveness (NCT01816607) er umiddelbar nærhet til Palliativt senter Anne Hansen Ree og har for tiden 10 en populasjonsbasert prospektiv medlemmer. Ahus og dermed gi mulighet til enda biomarkørstudie som så langt har

ONKONYTT • NR 2 // 2021

131

NYTT FRA AVDELINGENE

Gruppebilde sykepleiere Ahus: Fra venstre: Christina Henning, Anita Dehli Sekretær forskning, Marianne Brandstorp Hoel, Birthe Kristin Logna-Nordstrøm, Anita Amundsen Grue, Anita Berg Petersen Avdelingsleder, Rajwant Kaur, Silje Kjelling, Pia Lena Jønsson Grundnes, Vibeke Heggedal, Elisabeth Bergh Rønning, Cathrine Elisabeth Aanesland, Tina Marie Moi Eidhagen , Irene Karstensen, Gro Boezelijn, Amalie Lund Holth, Hege Uthaug Pedersen, Espen Johansen, Charlotte Helen Melby, Filiz Karais Kökpinar, Marie Loeng, Tatjana Kramler Seksjonsleder sengepost, Henriette Saltnæs Ekelund, Ellen Irene Westby Moen Fagutviklingssykepleier, Monica Udnæseth, Vibece Kaurin Jensen, Marit Mogan Lippestad, Anne-Lise Olsen Rudebeck-Wolff, Gunnar Anton Fosstveit. Ikke til stede: Unn Cathrin Buvarp, Hanna Maarit Oksa, Katrine E. Horn, Benedikte S Eriksen, Tone Tyskø Sletbak, Karoline Samuelsen, Lars Ingar Butal Sunde, Elin Ruud Skjåkvik, Jannicke Tronslien, Lise Nygaard, Merete Garborg, Hilde Malmo, Brit Tove Kristoffersen. Foto: Ronny Østnes.

inngått i fire PhD-grader og flere postdoktorprosjekter. • PRAVO: Pelvic Radiation and Vorinostat (NCT00455351) var den første kliniske studien internasjonalt som kombinerte stråleterapi med histon-deactylase-hemmer (vorinostat), hvor data har vært brukt i flere postdoktorprosjekter i årenes løp. • MetAction: Actionable Target Identification in Metastatic Cancer for Palliative Systemic Therapy (NCT02142036), en samarbeidsstudie mellom Oslo universitetssykehus Radiumhospitalet og Ahus i 20142019, var den første norske studien innen presisjons-kreftmedisin. • METIMMOX: Colorectal Cancer Metastasis – Shaping AntiTumor Immunity by Oxaliplatin (NCT03388190) er en pågående multisenterstudie som skal randomisere totalt 80 pasienter med metastatisk MSS/pMMR colorectal cancer til førstelinjebehandling med FLOX eller repetert, sekvensiell 2

132

FLOX-kurer og 2 kurer nivolumab. Spoiler: Vi har observert langvarig immunmediert (nær)komplett respons i en undergruppe pasienter. Translational Cancer Research Group (TCRG): TCRG er en forskningsgruppe som siden 2008 har hatt fokus på brystkreft, melanom og urogenitalkreft. Gruppen gjennomfører både forskerinitierte kliniske studier og industristudier. I tillegg har gruppen kompetanse til å gjennomføre avanserte molekylærbiologiske vurderinger og samarbeider med andre miljøer på AHUS, i Norge og internasjonalt. • Hovedtema I: brystkreft som ledes av Prof. J. Geisler - Kliniske studier for pasienter med lokalavansert brystkreft - Kliniske studier for pasienter med hormonfølsom brystkreft (antihormonbehandling) - Studier som tester nye typer cellegiftbehandling og / eller immunterapi

- Basalforskning (endokrin resistens, betydning av virusinfeksjoner, utvikling av nye diagnostiske metoder etc.) • Hovedtema II: melanom (føflekkreft) som ledes av subgruppeleder Overlege Henrik Jespersen - Kliniske studier for pasienter med spredning - Basalforskning (molekylærbiologien av melanomer) • Hovedtema III: urogenital-kreft som ledes av subgruppeleder Prof. J. Oldenburg - Kliniske studier (prostatakreft, nyrekreft, blærekreft og testikkelkreft) - Real world data: behandling nyrekreft i Norge, epidemiologi blærekreft i Norden, bruk av PSA for utredning og behandling av prostatakreft i Norge - Basalforskning - I gruppen er det ansatt to postdoc og fem Ph.D.-kandidater.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

NYTT FRA AVDELINGENE

Vår avdeling har som et overordnet mål at kliniske studier blir en integrert del av behandlingstilbudet som alle avdelingens leger deltar i. Vår kliniske utprøvningsenhet har nylig ansatt en overlege i rollen som faglig koordinator for kliniske studier, som har ansvar for koordinering av alle pågående studier i avdelingen og å sørge for at avdelingen har både forsker- og industri-initierte studier innenfor alle tumorgrupper. Utprøvningsenheten har 8 studie sykepleiere og en studiesekretær som bidrar vesentlig til god flyt i logistikken for gjennomføring av studiene. Vi har for tiden nær 30 pågående kliniske studier med god balanse av både forsker- og industri-initierte studier innenfor alle tumorområder. Vi har en proaktiv strategi til Regjeringens nye handlingsplan for kliniske studier og ser optimistisk på å kunne oppfylle målet om å øke antall kliniske studier og til å inkludere minst 5% av alle våre pasienter i kliniske studier. KORONA-ÅR 2020 – 2021 Etter at «korona tok Norge» i mars 2020 har også all aktivitet på avdelingen vært preget av vedvarende fokus på smittevern. Krav til økt avstand har ført til noen plassmessige utfordringer både i behandlingsrommene og legekontor. Vi har lært oss å gjennomføre undervisning digitalt og i store auditorier, mens flere bærbare PCer har gitt flere mulighet til å jobbe hjemmefra. Heldigvis har vi ikke hatt mye covid-19-relatert fravær hos våre

ONKONYTT • NR 2 // 2021

pasienter eller ansatte, og aktiviteten ved avdelingen har økt gjennom hele perioden. Mange savner nasjonale og internasjonale faglige samlinger og sosialt samvær både i kollegiet og ellers. Vaksineringen for de fleste ansatte ved avdelingen er nesten gjennomført (mai 2021) og vi ser optimistisk fremover. NYTT KREFT- OG SOMATIKKBYGG Ett av målene i utviklingsplanen for Ahus frem mot 2035 er å etablere et tematisk kreftsenter. Denne satsingen skal bidra til at helseforetaket utvikler et enda mer helhetlig tilbud til kreftpasientene. Dette innebærer bedre og mer presis diagnostikk, et bredere behandlingstilbud som omfatter kirurgi, stråleterapi og medikamentell og annen kreftbehandling, et godt rehabiliterings- og mestringstilbud, samt styrking av fagkompetanse og forskning. Sentermodellen skal bygges rundt gode, standardiserte og helhetlige pasientforløp. Videre skal Ahus som ett av fire nye desentraliserte strålesentre etablere strålebehandling som et nytt tilbud (styresak i Helse Sør-Øst RHF 0302016). Prosjektinnramming ble levert til styret i Helse Sør Øst i februar 2020. Det er nå ansatt ny programdirektør som skal drive prosessen fremover mot et nytt kreftbygg, som forhåpentligvis vil stå ferdig i 2027.

til og med fredagssnop! Den faglige kompetansen blant kollegaer er høy og det er motiverende da det gir én noe å strekke seg etter. Avdelingen er flink til å utfordre LIS til selvstendighet innenfor trygge rammer. Vi har polikliniske timer på lik linje med overlegene hvilket betyr at man får mye ansvar og det er en bratt og spennende læringskurve! Samtidig er det alltid rom for å stille spørsmål og alle kollegaer er innstilt på å dele kunnskap. På poliklinikken får man anledning til å følge pasienten gjennom hele behandlingsløpet, føre de viktige samtalene og, ikke minst, skape gode relasjoner med pasient og pårørende. Det gjør jobben både meningsfullt og givende! Det fremstår helt klart at utdanningsløpet til LIS er en prioritet og ledelsen er flink til å legge faglig fordypning og personlig utvikling på agendaen gjennom regelmessig veiledning, supervisjon og med undervisningsdager én gang i måneden med dyktige foredragsholdere. Onkologi handler om både det faglige og det medmenneskelige – som LIS på Ahus får du gode muligheter til å utvikle deg på begge områder!» Vi på onkologisk avdeling Ahus ønsker dere alle en riktig god sommer!

Avslutningsvis får en av våre LIS, Rosilin Melve-Varughese, ordet: «Å jobbe som LIS i Onkologi på Ahus oppleves svært positivt! Det er et sosialt arbeidsmiljø der man blir godt tatt imot av samtlige medarbeidere. Vi har

133

XTD_2021_0031_NO 08/21 Exp. 04/22

XTANDI™ (ENZALUTAMIDE) IS THE ONLY NHT (NEW HORMONAL TREATMENT) APPROVED ACROSS THE SPAN OF ADVANCED PROSTATE CANCER1–7

NEW INDICATION Metastatic hormone-sensitive prostate cancer

mHSPC

Metastatic castration-resistant prostate cancer Non-metastatic castration-resistant prostate cancer

mHSPC De novo patients & recurrent patients

LOCALISED DISEASE

Disease Rise in progression PSA mCRPC Asymptomatic / mildly symptomatic patients

• Metastatic hormone-sensitive prostate cancer • Metastatic castration-resistant prostate cancer • Non-metastatic castration-resistant prostate cancer

Special warnings and precautions for use • Use of enzalutamide has been associated with seizure. The deci sion to continue treatment in patients who develop seizure should be taken case by case. • There have been rare reports of posterior reversible encephalo pathy syndrome (PRES) in patients receiving XTANDI. Discontinua tion of XTANDI in patients who develop PRES is recommended. • Coadministration with warfarin and coumarinlike anticoagulants should be avoided. If XTANDI is coadministered with an anticoa gulant metabolised by CYP2C9 (such as warfarin or acenocou marol), additional International Normalised Ratio (INR) monitoring should be conducted. See the Summary of Product Characteristics for prescription of XTANDI, especially Precautions and Interactions.

nmCRPC High-risk (≥ 3 rising PSA levels) patients

XTANDI is indicated for the treatment of adult men with: • metastatic hormonesensitive prostate cancer (mHSPC) in combination with androgen therapy.1 • highrisk nonmetastatic castrationresistant prostate cancer (CRPC).1 • metastatic CRPC who are asymptomatic or mildly symptomatic after failure of androgen deprivation therapy in whom chemotherapy is not yet clinically indicated.1 • metastatic CRPC whose disease has progressed on or after docetaxel therapy.1 References: 1. XTANDI (enzalutamide) SmPC, 04.2021 (§ 4.1). 2. ZYTIGA (abiraterone) SmPC, 06.2020 (§ 4.1). 3. ERLEADA (apalutamide) SmPC, 01.2020 (§ 4.1). 4. NUBEQA (darolu tamide), SmPC, 10.2020 (§ 4.1). 5. TAXOTERE (docetaxel) SmPC, 04.2020 (§ 4.1). 6. JEVTANA (cabazitaxel) SmPC, 10.2019 (§ 4.1). 7. XOFIGO (radium 223) SmPC, 04.2020 (§ 4.1).

XTANDI™ (enzalutamid) Androgenreseptorantagonist. ATCnr.: L02B B04. TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: Enzalutamid 40 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E171), jernoksid, gult (E172). Indikasjoner: Behandling av voksne menn med metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med androgendeprivasjonsbehandling. Behandling av voksne menn med høyrisiko ikkemetastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC). Behand ling av voksne menn med metastatisk CRPC som er asymptomatiske eller mildt symptomatiske etter svikt av androgen deprivasjonsbehandling, der kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. Behandling av voksne menn med metastatisk CRPC med sykdomsprogresjon under eller etter behandling med docetaksel. Dosering: Anbefalt dose: 160 mg (4 tabletter à 40 mg) som 1 enkelt dose daglig. Medisinsk kastrasjon med en LHRHanalog skal fortsettes under behandling av pasi enter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet ≥ grad 3 eller utolererbar bivirkning, bør behandlingen stanses i 1 uke eller til symptombedring til ≤ grad 2, og deretter gjenopptas med samme eller lavere dose (120 mg eller 80 mg) hvis tilrådelig. Samtidig bruk av sterke CYP 2C8-hemmere: Samtidig bruk bør om mulig unngås. Dersom pasienten må bruke en sterk CYP2C8hem mer, bør enzalutamiddosen reduseres til 80 mg 1 gang daglig. Avbrytes behandlingen med CYP2C8hemmeren, bør enzalutamiddosen endres tilbake til dosen som ble brukt før initiering av sterk CYP2C8hemmer. Uteglemt dose: Dersom pasienten glemmer å ta legemidlet til vanlig tids punkt, skal forskrevet dose tas så tidlig som mulig etter dette. Ved uteglemt dagsdose, skal behandlingen gjenopptas neste dag med vanlig daglig dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunk sjon (hhv. ChildPugh A, B eller C). Det er imidlertid observert forlenget halveringstid ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller mode rat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom. Barn og ungdom: Ikke indisert. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig. Administrering: Dosen bør tas til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Skal ikke deles, knuses eller tygges. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 i preparatomtalen. Kvinner som er gravide eller som kan bli gravide (se pkt. 4.6 og 6.6 i preparatomtalen). Advarsler og forsiktighetsregler: Risiko for krampeanfall: Bruk av enzalutamid har vært forbundet med krampeanfall (se pkt. 4.8 i prepa ratomtalen). Beslutningen om å fortsette behandlingen hos pasienter som utvikler krampeanfall, skal tas i hvert enkelt tilfelle. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom: Sjeldne tilfeller av poste rior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) har blitt rapportert hos pasienter som har fått XTANDI (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). PRES er en sjelden, reversibel, nevrologisk tilstand som kan opptre med raskt utviklende symptomer som krampeanfall, hodepine, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser, med eller uten ledsagende hypertensjon. Diagnosen PRES krever bekreftelse ved hjelp av billeddiagnostikk av hjernen, fortrinnsvis magnetresonan stomografi (MRI). Det anbefales å seponere XTANDI hos pasienter som utvikler PRES. Sekundære primære maligniteter: Tilfeller av sekundære primære maligniteter er rapportert hos pasienter behandlet med enzalutamid i kliniske studier. Hendelsene som ble rapportert hyppigst hos pasi enter behandlet med enzalutamid i kliniske fase 3studier, hyppigere enn placebo, var blærekreft (0,3 %), adenokarsinom i kolon (0,2 %), overgangscellekarsinom (0,2 %) og overgangscellekarsi nom i urinblæren (0,1 %). Pasientene bør rådes til å kontakte legen umiddelbart dersom det opp står tegn til gastrointestinal blødning, makroskopisk hematuri eller andre symptomer som dysuri eller blæretenesmer under behandling med enzalutamid. Bruk samtidig med andre legemidler: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og kan medføre redusert effekt av mange vanlig benyt tede legemidler (se eksempler i preparatomtalens pkt. 4.5). Ved oppstart av behandling med enzalutamid bør det derfor foretas en gjennomgang av legemidler som brukes samtidig. Bruk av enzalutamid samtidig med legemidler som er sensitive substrater av mange metaboliserende enzymer eller transportører (se pkt. 4.5 i preparatomtalen) bør generelt unngås hvis den terapeu tiske effekten av disse har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Bruk samtidig med warfarin og kumarinlig nende antikoagulantia bør unngås. Dersom XTANDI brukes samtidig med en antikoagulant som metaboliseres via CYP2C9 (som warfarin eller acenokumarol), bør International Normalised Ratio (INR) overvåkes ekstra nøye (se pkt. 4.5 i preparatomtalen). Nedsatt nyrefunksjon: Det må utvises forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da enzalutamid ikke har blitt stu dert i denne pasientpopulasjonen. Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Forlenget halveringstid for enzalutamid har blitt observert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, muligens for bundet med økt vevsfordeling. Klinisk relevans for denne observasjonen er ikke kjent. Det forven tes imidlertid å ta lengre tid å nå steady statekonsentrasjon, og tiden til maksimal farmakologisk effekt samt tiden til innsetting og nedgang i enzyminduksjonen (se pkt. 4.5 i preparatomtalen) kan øke. Nylig kardiovaskulær sykdom: Fase IIIstudiene utelukket pasienter med nylig myokard infarkt (i løpet av de siste 6 månedene) eller ustabil angina (i de siste 3 månedene), hjertesvikt av NYHAklasse (New York Heart Association) III eller IV unntatt ved en venstre ventrikkels ejeksjons fraksjon (LVEF) på ≥ 45 %, bradykardi eller ukontrollert hypertensjon. Dette bør tas med i betrakt ningen dersom XTANDI forskrives til disse pasientene. Androgendeprivasjonsterapi kan forlenge QTintervallet: Hos pasienter som har en tidligere historie med eller risikofaktorer for QTforlen gelse, og hos pasienter som samtidig får legemidler som kan forlenge QTintervallet (se pkt. 4.5 i preparatomtalen), skal legene vurdere nytte/risikoforholdet, inkludert potensialet for Torsades de pointes, før start av XTANDI. Bruk sammen med kjemoterapi: Sikkerheten og effekten ved bruk av XTANDI sammen med kjemoterapi har ikke blitt fastslått. Samtidig administrasjon av enzaluta mid har ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskapene for intravenøs docetak sel (se pkt. 4.5 i preparatomtalen), men en økning i forekomsten av docetaksel indusert nøytro peni kan ikke utelukkes. Hjelpestoffer: Xtandi inneholder sorbitol (E420). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet. Overfølsomhetsreak sjoner: Overfølsomhetsreaksjoner manifestert som symptomer som omfatter, men ikke er begrenset til, utslett, ansiktsødem, tungeødem, leppeødem og faryngealt ødem har blitt obser vert med enzalutamid (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). Alvorlige kutane bivirkninger (severe cuta neous adverse reactions, SCARs) har blitt rapportert med enzalutamid. Pasientene bør informeres om tegn og symptomer på forskrivningstidspunktet og overvåkes nøye med tanke på hudreak sjoner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjons analyse. CYP2C8-hemmere: CYP2C8 spiller en viktig rolle i eliminasjonen av enzalutamid og i dan nelsen av aktiv metabolitt. Etter oral administrering av den sterke CYP2C8hemmeren gemfibrozil (600 mg 2 ganger daglig) øker AUC for enzalutamid med 326 %, mens Cmax for enzalutamid redu seres med 18 %. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt øker AUC med 77 %, mens Cmax reduseres med 19 %. Sterke CYP2C8hemmere må unngås eller brukes med for siktighet under enzalutamidbehandling, se Dosering. CYP3A4-hemmere: CYP3A4 spiller en mindre rolle i metaboliseringen av enzalutamid. Etter oral administrering av den sterke CYP3A4hemme ren itrakonazol (200 mg 1 gang daglig) øker AUC for enzalutamid med 41 % mens Cmax er uen dret. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt, øker AUC med 27 %, mens Cmax er uendret. Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A4hem mere. CYP2C8- og CYP3A4-induktorer: Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk med enzalutamid. Oral administrering av den moderate CYP2C8 og sterke CYP3A4induktoren rifam pin (600 mg 1 gang daglig) har vist 37 % reduksjon av AUC for enzalutamid og aktiv metabolitt. Enzyminduksjon: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og øker syntesen av mange enzymer og transportører, og det forventes derfor interaksjon med mange legemidler som er substrater av enzymer eller transportører. Reduksjonen i plasmakonsentrasjonene kan være betydelige, og medføre tap eller reduksjon av klinisk effekt. Det er også risiko for økt dannelse av aktive metabo litter. Enzymer som kan bli indusert omfatter CYP3A i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 og UGT. Pgp kan også induseres, og sannsynligvis også andre transportører, f.eks. MRP2, BCRP og OATP1B1. In vivostudier viser at enzalutamid er en sterk CYP3A4induktor og en moderat CYP2C9 og CYP2C19induktor. Administrering av enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) samtidig med enkeltdoser av sensitive CYPsubstrater gir 86 % reduksjon i AUC for midazolam (CYP3A4sub strat), 56 % reduksjon i AUC for Swarfarin (CYP 2C9substrat) og 70 % reduksjon i AUC for ome prazol (CYP2C19substrat). Det er også mulig at UGT1A1 induseres. Det forventes interaksjoner med visse legemidler som elimineres via metabolisme eller aktiv transport. Hvis terapeutisk effekt har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjon, skal disse legemidlene unngås eller brukes med forsiktighet. Risikoen for leverskader etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved samtidig behandling med enzyminduktor. Grupper av legemidler som kan påvirkes omfatter, men er ikke begrenset til: anal getika, antibiotika, kreftlegemidler, antiepileptika, antipsykotika, antitrombotiske midler, beta blokkere, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, antivirale legemidler mot hiv, hypnotika, immunsuppressiver, protonpumpehemmere, statiner som metaboliseres av CYP3A4, thyreoideapreparater. Det fulle induksjonspotensialet til enzalutamid inntreffer muligens ikke før

omkring 1 måned etter behandlingsoppstart, når steady stateplasmakonsentrasjon nås, selv om noen induksjonseffekter kan være synlige tidligere. Ved samtidig bruk av substrater for CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 eller UGT 1A1, bør pasienten evalueres for mulig tap av farmakologisk effekt (eller økt effekt ved dannelse av aktive metabolitter) under den 1. behandlingsmåneden med enzalutamid, og dosejustering bør vurderes ved behov. Effekten på enzymene kan vedvare i 1 måned eller lenger etter seponering av enzalutamid, pga. lang halveringstid (5,8 dager). Det kan være nødvendig med gradvis nedtrapping av dosen til legemidlet som gis samtidig ved stans av enzalutamidbehandling. CYP1A2- og CYP2C8-substrater: Enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) ga ingen klinisk relevant endring i AUC eller Cmax for kaffein (CYP1A2substrat) eller pioglitazon (CYP2C8substrat). AUC for pioglitazon øker med 20 %, mens Cmax reduseres med 18 %. AUC og Cmax for kaffein ble redusert med hhv. 11 % og 4 %. Ingen dosejustering er indisert når et CYP1A2 eller CYP 2C8substrat administreres samtidig med enzalutamid. P-gp-substrater: In vitrodata tyder på at enzalutamid kan være Pgphemmer. Effekten av enzalutamid på Pgpsubstrater er ikke evaluert in vivo, men under klinisk bruk kan enzalutamid være Pgpinduktor via aktivering av pregnanreseptoren (PXR). Legemidler med smalt terapeutisk vindu som er Pgpsubstrater bør brukes med forsiktighet sammen med enzalutamid, og dosejustering kan være nødvendig for å opprettholde optimale plasmakonsentrasjoner. BCRP-, MRP2-, OAT3- og OCT1-substrater: Basert på in vitrodata kan hemming av BCRP og MRP2 (i tarmen) samt OAT3 og OCT1 ikke utelukkes. Teore tisk er det også mulig at disse transportørene induseres, effekten er ukjent. Legemidler som forlenger QT-intervallet: Ettersom androgendeprivasjonsterapi kan forlenge QTintervallet, må det gjø res en grundig vurdering før samtidig bruk av legemidler kjent for å forlenge QTintervallet eller som kan indusere ‹‹torsades de pointes››, slik som antiarytmiske legemidler klasse IA eller klasse III. Fertilitet, graviditet og amming: Skal ikke brukes av kvinner. Ukjent om enzalutamid eller meta bolitter er tilstede i sæd. Kondom er derfor påkrevd under og i 3 måneder etter behandling, der som pasienten er seksuelt aktiv med gravid eller fertil kvinne. Graviditet: Kontraindisert hos kvin ner som er eller kan bli gravide. Amming: Skal ikke brukes av kvinner. Fertilitet: Studier på hanndyr har vist reproduksjonstoksisitet. Bivirkninger: Sammendrag av sikkerhetsprofilen: De vanligste bivirkningene er asteni/fatigue, hetetokter, hypertensjon, frakturer og fall. Andre betydelige bivirkninger omfatter kognitiv forstyrrelse og nøytropeni. Krampeanfall forekom hos 0,5 % av pasienter behandlet med enzalutamid, 0,1 % av pasienter behandlet med placebo og hos 0,3 % av pasienter behandlet med bikalutamid. Sjeldne tilfeller av posterior reversibelt encefalopatisyn drom er rapportert hos pasienter behandlet med enzalutamid (se pkt. 4.4 i preparatomtalen). Liste over bivirkninger i tabellform: Bivirkninger som ble observert i kliniske studier er oppført neden for etter frekvenskategori. Frekvenskategoriene er definert på følgende måte: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000); svært sjeldne (< 1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe blir bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bivirkninger identifisert i kontrollerte kliniske studier og etter markedsføring MedDRA organklassesystem

Bivirkning og frekvens

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre vanlige: leukopeni, nøytropeni Ikke kjent*: trombocytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent*: ansiktsødem, tungeødem, leppeødem, faryngealt ødem

Psykiatriske lidelser

Vanlige: angst Mindre vanlige: visuell hallusinasjon

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: hodepine, nedsatt hukommelse, amnesi, opp merksomhetsforstyrrelser, dysgeusi, rastløse ben (RLS) Mindre vanlige: kognitiv forstyrrelse, krampeanfall¥ Ikke kjent*: posterior reversibelt encefalopatisyndrom

Hjertesykdommer

Vanlige: iskemisk hjertesykdom† Ikke kjent*: QTforlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5 i preparatomtalen)

Karsykdommer

Svært vanlige: hetetokter, hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

Ikke kjent*: kvalme, oppkast, diaré

Hud og underhudssykdommer

Vanlige: tørr hud, pruritus Ikke kjent*: hudutslett

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige: frakturer‡ Ikke kjent*: myalgi, muskelspasmer, muskelsvekkelse, ryggsmerter

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige: gynekomasti

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige: asteni/fatigue

Skader, forgiftninger og komplika sjoner ved medisinske prosedyrer

Svært vanlige: fall

* Spontane rapporter etter markedsføring. ¥ Evaluert ut fra smale SMQer for ”Kramper”, inklusive krampe, grand malanfall, komplekse parti elle anfall, partielle anfall og status epilepticus. Dette omfatter sjeldne tilfeller av krampeanfall med komplikasjoner som medfører død. † Evaluert ut fra smale SMQer for ”Myokardinfarkt” og ”Annen iskemisk hjertesykdom”, inklusive følgende foretrukne termer observert hos minst to pasienter i randomiserte placebokontrollerte fase 3studier: angina pectoris, koronararteriesykdom, myokardinfarkt, akutt myokardinfarkt, akutt koronarsyndrom, ustabil angina, myokardiskemi og arteriosklerose i koronararterien. ‡ Omfatter alle foretrukne termer med ordet ”fraktur” i skjelett. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Krampeanfall: I kontrollerte kliniske studier fikk 22 (0,5 %) av 4 168 pasienter behandlet med daglig dose på 160 mg enzalutamid krampeanfall. Tre pasienter (0,1 %) som fikk placebo og én pasient (0,3 %) som fikk bikalutamid fikk krampeanfall. Dose ser ut til å være en viktig prediktor for risikoen for krampeanfall, i henhold til prekliniske data og data fra en doseeskaleringsstudie. I de kontrollerte kliniske studiene ble pasienter med tidligere krampe anfall eller risikofaktorer for krampeanfall utelukket. I enkeltarmstudien 9785CL0403 (UPWARD) for å undersøke forekomsten av krampeanfall hos pasienter med predisponerende faktorer for krampeanfall (hvorav 1,6 % hadde krampeanfall i anamnesen), opplevde 8 av 366 (2,2 %) pasienter som ble behandlet med enzalutamid, et krampeanfall. Median behandlingsvarighet var 9,3 måne der. Det er ikke kjent hvilken mekanisme i enzalutamid som senker terskelen for krampeanfall, men det kan være relatert til data fra in vitrostudier som viser at enzalutamid og dets aktive meta bolitt bindes til og kan hemme aktiviteten til den GABAstyrte kloridkanalen. Iskemisk hjertesykdom: I kliniske randomiserte placebokontrollerte studier forekom iskemisk hjertesykdom hos 3,7 % av pasientene som ble behandlet med enzalutamid og ADT, sammenlignet med 1,5 % av pasientene som ble behandlet med placebo og ADT. Femten (0,4 %) av pasientene som ble behandlet med enzalutamid, og 2 (0,1 %) av pasientene som ble behandlet med placebo, fikk en hendelse med iskemisk hjertesykdom som førte til død. Melding av mistenkte bivirkninger: Mel ding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens Legemiddelverk. Nettside: www. legemiddelverket.no/meldeskjema. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Pasienten kan ha forhøyet risiko for krampeanfall etter overdose. Behandling: Ved overdosering bør enzalutamid behandlingen stanses og generell støttende behandling igangsettes, der det tas hensyn til halv eringstiden på 5,8 dager. Reseptgruppe: C. Refusjonsberettiget bruk: Ingen refusjon. Foreskri ves på Hresept. Pakninger og priser (pr. 12.05.2021): Tabletter 40 mg: 112 stk. (blister) 33 244,50 kr. Innehaver av markedsføringstillatelse: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Lei den, Nederland. Basert på preparatomtale godkjent 042021. Full preparatomtale kan rekvireres hos Astellas Pharma.

NYTT FRA AVDELINGENE

Nytt fra Avdeling for kreft og lindrende behandling, Nordlandssykehuset, Bodø ASTRID DALHAUG Avd.leder BÅRD MANNSÅKER Overlege/tillitsvalgt Avdeling for kreft og lindrende behandling, Nordlandssykehuset, Bodø

Avdelingen består av 5 enheter; • Enhet for blodsykdommer og kreft (poliklinikk/dagpost) • Enhet for stråleterapi • Palliativt team • Leger kreft • Vardesenteret (samarbeid mellom NLSH og Kreftforeningen) I februar var avdelingen hele 25 år, og vi håper å få markert dette skikkelig til høsten. Det er 41 personer ansatt i avdelingen. Vi får mange gode tilbakemeldinger og er stolte av avdelingen vår, men opplever stadig større aktivitet med økende antall pasienter og kurer, og at vi som andre mangler ressurser. Vi gir tilbud til pasienter tilhørende Nordlandssykehuset og Helgelandssykehuset, det vil si et område med ca. 210 000 mennesker. Kreftbehandling inkludert infusjoner som styres av oss foregår ved Nordlandssykehusets tre sykehus (Bodø, Lofoten og Vesterålen), samt ved de tre Helgelandssykehusene (Mo i Rana, Sandnessjøen og Mosjøen). Vi har en stigende andel videokonsultasjoner som har sin bakgrunn i geografiske forhold med lange avstander i tillegg til pandemisituasjonen det siste året. De tekniske løsningene blir stadig

136

bedre, og vi har innført egne telefonog videopoliklinikkdager. Dette avlaster også den begrensede fysiske kapasiteten på poliklinikken vår (lite ledige undersøkelsesrom). Når pasient og problemstilling er velkjent er dette god tids- og ressursbesparelse for både pasient og behandler, og gir mulighet for at også pårørende kan delta i samtalen til tross for til tider strenge smitteverntiltak ved oppmøte på sykehuset. Vi har likevel mange tilreisende pasienter, og strålepasienter er den pasientgruppen som bruker pasienthotellet mest. Brystkreft er p.t. den eneste diagnosegruppen som får strålebehandling med kurativ intensjon hos oss. Innen palliativ strålebehandling er VMAT/IMRTplaner og stereotaktiske prinsipper tatt i bruk i økende grad de siste årene. Vi har to strålemaskiner. I 2020 hadde vi på poliklinikken vel 5500 konsultasjoner innen onkologi (tallene for strålepasientene kommer i tillegg) mot vel 4100 konsultasjoner i 2017, og det var i fjor 3000 kurer/infusjoner totalt på poliklinikken. Vi hadde 430 pasienter til strålebehandling, og av disse var det 106 brystkreftpasienter som fikk postoperativ strålebehandling.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

NYTT FRA AVDELINGENE

Palliativt team har registrert 940 aktiviteter som innbefatter tilsyn, div. konsultasjoner og ambulering. Temaet har hatt en del utskifting av personell det siste året, og er sammensatt av lege, sykepleiere, fysioterapeut, prest og psykolog (tiltrer snart). Det er videre et ønske om å styrke teamet ytterligere med både mer lege- og sykepleieressurs. Vi har i høst gjennomført en grunnleggende gjennomgang av arbeidsoppgaver sett i forhold til legeressurser. Samtidig har vi innført endringer i arbeidsplanen for å skape mer forutsigbarhet og en akseptabel arbeidsbelastning for både LIS og overleger. Prosessen har resultert i utlysning av nye stillinger på legesiden som gjør at vi har håp om å styrke avdelingen med flere dyktige kollegaer i nær fremtid! I løpet av det siste året har tre av våre leger fått godkjent spesialitet og er ansatt i overlegestillinger, noe som allerede har styrket oss betydelig. Vi opplever imidlertid stadig utfordringer med å få tiden til å strekke til. Per mai-21 har vi besatt 7 av 8 onkologstillinger, men fra sommeren mangler vi egen avdelingsoverlege (ser ut til at avd. leder må ta på seg denne funksjonen en periode). Vi har totalt tre LIS-stillinger og har per nå fem LIS-leger ansatt (én i svangerskapspermisjon og én i Gr.1-tjeneste). Tre av overlegene har bi-stillinger ved UIT Norges arktiske universitet. Vi har tre overleger og én LIS med PhD.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

Vi deltar i flere kliniske studier og ønsker å bidra i flere i årene som kommer, noe som også er en uttalt målsetning oppover i systemet/ Nasjonal handlingsplan for kliniske studier. Vi jobber for mer studiesykepleieressurs og frikjøp av legetid. Det er viktig at ikke landsdelens kreftpasienter forblir underrepresentert når det gjelder andel som inkluderes i meningsfulle kliniske studier. Dette temaet blir også omhandlet i ny Regional kreftplan for 2022-2029 (under ferdigstilling) som avdelingens leger og sykepleiere har bidratt til å utarbeide det siste året. Avdelingen vår har fokus på å unngå overbehandling og vi har tall på alle våre pasienter som dør og når de fikk sin siste tumorrettede behandling. Vi har også utvidete data på alle våre strålepasienter siden oppstarten i 2007 som brukes i forskning/kvalitetssikring. Prosjekter i avdelingen inkludert forskningsarbeid pågår også innen pasientsikkerhet og elektroniske løsninger.

Leger Kreftavdelingen Bodø: Innerst i svingen, nederst og oppover: Onkolog Carsten Nieder, LIS Grete Soltun, onkolog Siv Gyda Aanes, onkolog Rosalba Yobuta, LIS Nora Ness. Ytterst og oppover: Onkolog Luka Stanisavljevic, onkolog Bård Mannsåker, onkolog Silje P. Gunnestad, overlege Palliativt team Solveig Nilsen, onkolog/ avd.leder Astrid Dalhaug, LIS Oda Franck og onkolog/avd.overlege Ellinor Haukland.

dårlig økonomi og plassmangel. Per nå har vi bare to egne strålesenger på indremedisinsk post. Pasientene våre har åpen innleggelse til sengepost ut fra kreftdiagnosens «moderavdeling». Det er krevende å FRAMOVER gi onkologiske pasienter med akutte • Vi har søkt Helse Nord om å få og/eller alvorlige bivirkninger og starte opp kurativ prostatabestråling, komplikasjoner god oppfølging. Vi avgjøres høsten-21. er i dialog med disse avdelingene, og • Innføring av Kaiku health utvidet previsitt og faste møter med som er en plattform for digital onkolog i ukentlig tilsynsfunksjon bivirkningsmonitorering (PROMs) er etablert. Målet er flere egne senger for pasienter som får immunterapi. og egen vaktordning. Her må noe • Flere tiltak for å bedre gjøres! arbeidsforholdene til legene. • Forhåpentligvis får vi i 2022 skifte ut • I de senere år er Nordlandssykehuset strålemaskinen som vi fikk i 2006. blitt renovert og bygget ut. I tidligere • Helse Nord innfører Cytodose planer var det lagt opp til 12-14 2021-22. senger forbeholdt kreft/stråle/ palliasjon. Underveis i prosessen forsvant dette ut av planene pga

137

NYTT FRA AVDELINGENE

Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus

OLAV MELLA Avdelingsdirektør Kreftavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus

nkologisk avdeling ved Haukeland Universitetssykehus ble i 1972 skilt ut fra Røntgenavdelingen og vår eldste ansatte, prof. em. Olav Dahl, startet sitt virke her allerede i 1976. Faget har ekspandert voldsomt, avdelingen likeså. Den nåværende Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk nærmer seg 400 hele stillinger, inkludert flere forskningsgrupper som dels er eksternt finansierte. Vi har nå 26,5 LIS inkludert en halv rotasjonsstilling i palliasjon på Sunniva/Haraldsplass Diakonale Sykehus. Det er 33,2 overlegestillinger, men flere hoder pga. kombinerte universitets- og andre eksternt finansierte forskningsstillinger i deltid. Da underskriver begynte som assistentlegevikar, var det 7 leger ved avdelingen.

Avdelingens senger er redusert fra 78 til 54 på to poster. Den ene har 12 senger drevet som 5-døgnspost. Poliklinisk behandling er økt slik at vi i år vil ha ca. 80000 fremmøter til innleggelse, poliklinisk behandling og kontroll. Poliklinikken fikk tilleggsareal og ansatte for få år siden, men vi har allerede store kapasitetsproblemer, tross drift til kl. 18 fire dager i uken. Avdelingens totale medisinske virksomhet har økt med

138

11% fra det mest sammenlignbare året 2019. Kompleksiteten i beslutninger og differensieringen/ individualisering gir øket arbeidsmengde utover behandlingstallene. Den faglige utviklingen og økt behandlingsvolum nødvendiggjorde en ny struktur i avdelingen. I 2017 valgte vi organisering i 6 tumorteam, med planlagt rotasjon av LIS mellom disse. Overlegene er faste i team, noen med deltilhørighet i flere team. Det er tilknyttede sykepleiere i poliklinikk og sengepost, med noe fleksibilitet. Vurderingen så langt er at teamorganiseringen har gitt en økt kvalitet i LIS-utdanningen og den medisinske tjenesten. Endringene ble ikke initiert basert på økonomiske betraktninger. Ulempen er færre generalister i avdelingen, men det er lettere å organisere ferier og annet fravær (teamene er ansvarlige for forsvarlig dekning innenfor sine ansvarsområder). Vi har hatt for stor utskifting i LISgruppen. Mange har sett startjobb ved avdelingen som en mulighet til å få jobb ved HUS og i Bergen og vil ikke binde seg til en spesialitet allerede under den første jobben. Når 70-80 % av LIS-ene er kvinner, blir det en del relativt korte vikariater. Gjennomgående er det travle dager

ONKONYTT • NR 2 // 2021

NYTT FRA AVDELINGENE

Haukeland Universitetssykehus: Glasblokkane til venstre med bybaneutbyggingen i forgrunnen, Sentralblokken mot høyre og tomta for protonsenteret øverst.

og sårbarhet ved fravær. Vi håper at satsing på fadderordning for de ferskeste, styrket opplæring og grunnbemanning siste år, skal bidra til større trivsel og stabilitet. Faglig er det mye å glede seg over. Historien med høyenergetisk strålebehandling startet i Bergen allerede i 1942-3 med høyvoltanlegget bygget om en van de Graff generator. Koboltmaskinen fra 1972 virket til etter de tre lineærakseleratorene kom i drift i Sentralblokken i 1981. Vi har siste år hatt 6 linacer, men brukt vel 5 (redusert bemanning). Ekte adaptiv stråleterapi blir i sommer introdusert

ONKONYTT • NR 2 // 2021

ved at en linac erstattes av en Varian Halcion Ethos. Daglig cone beam CT i behandlingsposisjon konverteres til «dagens doseplan» i løpet av 2-3 minutter, basert på den visualiserte relasjon der og da mellom tumor og normalvevet. Vi kniper på marginene, siden den nøyaktige posisjonen til tumor og følsomt normalvev blir kjent. Foreløpig behandles bekkensvulster. Vi skal optimalisere logistikk og interaksjon mellom særlig onkolog og fysiker. Redusert tidsspille kan bedre kapasiteten. De øvrige linacer er 1 Clinac og 4 True Beam Varianmaskiner. Dette gir stor fleksibilitet i flytting mellom apparatene.

Vi er involvert i planlegging av flerregional funksjon protonterapi, delt mellom OUS og HUS. Anlegget skal i Bergen ligge øverst i Haukelandsbakken. Tunnel for heis bygges fra høyde med Sentralblokkens underetasje og 70 meter opp i protonbygget. Tomteutgraving har pågått og støping av bygget påbegynnes over sommeren. Det blir ett klinisk gantry med etter hvert to skift, pluss ett forskningsgantry, også som back-up i tilfelle problemer i pasientrommet. Det gir en kapasitetsutvidelse når det første gantryet har full utnyttelse med 13-timers dag. Hovedmotivasjonen

139

NYTT FRA AVDELINGENE

for å ta i bruk protonterapi er reduksjon av særlig senbivirkninger av stråling, men potensialet protoner har til å gi et bredere terapeutisk vindu, særlig gjennom ultra-rask doseavlevering (flash), er et spennende utviklingsaspekt. Kreftavdelingene ved OUS og HUS planlegger å samarbeide med universitetene og med gjesteforskere fra de andre helseforetakene for at det skal bli nasjonal utnyttelsene av forskningsressursene, inkludert dyrefasiliteter. Protonbygget i 2024 vil gi en MR dedikert for stråleterapiplanlegging, i tillegg til CT. Det diagnostiske utstyret skal drives av Kreft avdelingen i samarbeid med Radiologisk avdeling. Avdelingen var sammen med Radiologisk avdeling de første som nasjonalt startet med i.v. radioaktivt Lutetium for metastatiske, nevroendokrine svulster. I samhandling med oss gir radiologene også en undergruppe pasienter med levermetastaser eller primær levertumor selektiv, intraarteriell radioterapi (SIRT) med radioaktivt Yttrium-90. Det virker fordi metastasene oftest har arteriell hovedblodforsyning. Flere aktive forskningsgrupper i avdelingen har forsker-initierte studier med nasjonalt gjennomslag for finansiering. Brystkreftgruppen, melanomgruppen og gliomgruppen kan nevnes. Integrasjon med avansert kreftgenomikk i Mohn kreftforskningslaboratorium er sentralt i mange prosjekter. Å skape

140

interesse for forskning er vesentlig for universitetsklinikkens fremtid og fagets utvikling. Interne gavemidler brukes for startstipend til LIS og andre ansatte og kan gi fortrinn i konkurransen om flerårige stipend. Også Seksjon for medisinsk fysikk har hatt en betydelig økning i forskningsaktiviteten de siste årene.

fremtiden dra nytte av beslektede virksomheter. I dag gis HMAS også i protokollerte studier for multippel sklerose. Isolatkapasiteten kunne vært bedre utnyttet ved geografisk nærhet mellom hematologi og onkologi. En eventuell bruforbindelse mellom Parkbygget og Marie Joy’s hus knytter Kreftavdelingens sengeposter sammen, ikke minst i travel vakttid.

Ekspertpanelet, finansiert felles av helseregioner, ledes av Halfdan Sørbye fra Kreftavdelingen. Kompetansesenteret for lindrende behandling Helse Vest er seksjon i avdelingen, men arbeider i hele regionen og forskningsprosjektene er faglig uavhengige. HUS har foreløpig ingen palliativ sengepost. HUS har stadig bygging og rehabilitering. BUS (Barne- og ungdomssykehuset) trinn I og II plassert i Glasblokkane kan nevnes. De særegne glassfasade-byggene, vesentlig i området for den revne Barneklinikken, er delvis i bruk. Her skal Barne- og ungdomsklinikken samlokaliseres med Kvinneklinikken, inkludert fødeavdelingen. Den gamle Kvinneklinikken skal oppusses til god standard og huse Psykiatrisk klinikk og Rusmedisin. Det gir ytterligere kondensering av aktivitet på Haukelandsområdet. Kreft post 2 skal flyttes fra Sentralblokken til Marie Joys hus i 2023-4, samtidig med at Hematologisk seksjon ved Med. avd. flyttes til etasjen over. Der bygges overtrykksventilasjon i isolat for allogenvirksomheten. Celleterapi i ulike varianter kan i

ONKONYTT • NR 2 // 2021

NYTT FRA AVDELINGENE

Kreftavdelinga i Helse Møre og Romsdal

JO-ÅSMUND LUND Seksjonsoverlege/Førsteamanuensis II NILS SKOTTNER Seksjonsleder stråleterapi Kreftavdelinga i Helse Møre og Romsdal

reftavdelinga i Helse Møre og Romsdal har gått gjennom en viktig organisatorisk endring i 2020. Vi har blitt en del av en ny klinikk; Klinikk for kreftbehandling og rehabilitering. Denne klinikken samler enheter på tvers av hele helse foretaket og inkluderer revmatologi, dermatologi, rehabilitering, fysikalsk medisin, kliniske servicefunksjoner og pasienthotellet i tillegg til de onkologiske seksjonene. Den geografiske utbredelse av denne klinikken er stor; fra Volda i sør til Aure i nord. Dette er en utfordring. Vi forsøker å utnytte den nye strukturen til vår fordel, for eksempel ved å etablere tverrfaglige samarbeid. Dette jobber vi aktivt med, og har f.eks. etablert en felles forskningsstrategi og felles forskningskomité for hele klinikken. Forskning er et av våre viktigste satsningsområder, og vi er stolte over at antall ansatte med PhD og den generelle forskningsaktiviteten er økende. Flertallet av studier og PhD-løp hos oss er klinisk forskning, men vi ser også en økende deltagelse i basal- og translasjonsforskning. Vi ser spesielt fram mot deltagelse i IMPRESS.

142

Byggingen av det nye akuttsykehuset for Nordmøre og Romsdal (SNR) er i oppstartsfasen, og planleggingen av den onkologiske virksomheten der er en viktig sak for oss. Det planlegges en poliklinikk med 3-4 onkologer, og aktiviteten skal foregå både i det nye sykehuset på Hjelset og i SNRKristiansund. Vi er godt i gang med rekruttering av onkologer til SNR, og det ser lovende ut. Vi føler oss sikre på at vi skal kunne gi et godt integrert tilbud innen palliasjon og onkologi for befolkningen i denne delen av fylket. Kreftpoliklinikken i Volda tilbyr en svært viktig tjeneste for kreftpasientene som bor i den sørlige delen av Sunnmøre. Det er en utfordring at vi for tiden ikke har en spesialist med fast tilknytning til Volda. Dette har vi løst ved at overleger med fast tilhold i Ålesund dekker onkologbehovet i Volda. I tillegg avlaster overlege fra Ålesund poliklinikken i Molde. Slike tverrgående samarbeidsformer er viktige, fordi det bygger kompetanse, bidrar til standardisering og styrker arbeidsmiljøet. Det onkologiske fagmiljøet har etablert et samarbeid med geriatrisk seksjon ved medisinsk avdeling

ONKONYTT • NR 2 // 2021

NYTT FRA AVDELINGENE

Fra ve mot høyre: Oluf Herlofsen, Jo-Åsmund Lund, Guro Osborg, Hans Jakob Hunnes, Elin Saint-Sollieux, Ida Brandal, Cecilie Soma Nordstrand, Bjørg Y Aksnessæther, Berit Thorleifsson, Tatiana Abramova, Gunnar Indrebø, Hege Elvebakken, Øyvind Kvammen

i Ålesund. Dette samarbeidet har resultert i at vi nå tilbyr en felles onkogeriatrisk vurdering til enkelte nyhenviste pasientgrupper eldre enn 70 år. Prosjektet ble startet i 2020, og erfaringene hittil er gode. Det synes klart at en standardisert geriatrisk vurdering bidrar med viktig kunnskap for å gi de eldre pasientene våre en helhetlig vurdering av fordeler vs ulemper ved å starte medikamentell kreftbehandling. Det siste året har bydd på utfordringer hva angår tilbud tilknyttet pasient opplæring. Vi har derfor endret noen av kursene vi tilbyr og overført disse til digitale plattformer. De siste månedene har vi blant annet arrangert flere digitale brystkreft-skoler med

ONKONYTT • NR 2 // 2021

mange deltakere, et tilbud som gir pasienter forbedret mestring og økt kunnskap om sin sykdom og behandling. Tilbakemeldingene har vært udelt positive. Vi jobber også med flere andre spennende digitale tilbud som vi planlegger å tilby våre pasienter. Stråleterapienheten har flere pågående utviklingsprosjekter. Kanskje det mest spennende av disse er et prosjekt på kunstig intelligens (AI) som utføres i samarbeid med St.Olavs hospital og RaySearch. Dette arbeidet er koblet tett opp mot et pågående forskningsprosjekt som har som mål å evaluere og forbedre strålebehandling ved brystkreft. Resultatene av prosjektet på AI skal

etter planen foreligge innen utgangen av 2021, og vi har forventning om at disse vil gi oss mye ny kunnskap. Stråleterapien i Ålesund tilbyr stereotaktisk strålebehandling (SBRT) på linje med universitetsklinikker. Vi behandler rutinemessig hjerneog lungelesjoner stereotaktisk og er i tillegg nettopp godkjent som deltaker i en dansk multisenterstudie med SBRT mot skjelettmetastaser. All strålebehandling i Ålesund gis for øvrig optimalisert i form av enten VMAT eller h-IMRT. Vi har ingen ventetider og tilbyr rask og trygg start av avansert strålebehandling.

143

Så enkelt som.....1

+ Dag 1: Deksametason 12 mg. Dag 2-4: Deksametason 8 mg ved høy emetogen kjemoterapi. Viktig sikkerhetsinformasjon: Vanligste bivirkninger: Hodepine 3,6%, Forstoppelse 3,0%, Fatigue 1,2%. Kontraindikasjon: Overfølsomhet for innholdsstoﬀene. Graviditet. Interaksjoner: Ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere kan netupitants plasmakonsentrasjon øke. Referanser:

1. Basert på godkjent SPC 29.05.2020

Akynzeo® 300 mg/0,5 mg harde kapsler Hver kapsel inneh.: Netupitant 300 mg, palonosetronhydroklorid tilsv. palonosetron 0,5 mg, sorbitol 7 mg, sukrose 20 mg, butylhydroksyanisol (E 320), propylenglykol, hjelpestoﬀer. Fargestoﬀ: Gult, rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner Voksne: Forebygging av akutt og forsinket kvalme og oppkast forbundet med høyemetogen cisplatinbasert kjemoterapi mot kreft. Forebygging av akutt og forsinket kvalme og oppkast forbundet med moderat emetogen kjemoterapi mot kreft.

edsakelig metaboliseres av CYP3A4 og med smalt terapeutisk vindu. Netupitant kan øke eksponeringen for kjemoterapeutika som er CYP3A4-substrater og pasienten bør derfor overvåkes for økt toksisitet av kjemoterapeutika. Netupitant øker eksponeringen for deksametason signifikant, se Dosering, og kan også påvirke effekten av kjemoterapeutika som trenger aktivering ved CYP3A4-metabolisme. Mulige effekter av økt plasmakonsentrasjon av midazolam eller andre benzodiazepiner som metaboliseres av CYP3A4, bør vurderes ved samtidig bruk. Netupitant hemmer UGT2B7 in vitro, og forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av UGT2B7-substrater. Netupitant hemmer P-gp (kan være klinisk relevant hos kreftpasienter, særlig de med unormal nyrefunksjon). Forsiktighet anbefales derfor ved samtidig bruk av digoksin eller andre P-gp-substrater.

Interaksjoner Pris AUP kr.736,30,For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se A04A A55. Ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere, kan netupitants plasmakonsentrasjon øke. Ved samtidig Akynzeo med varenummer 376235 har refusjon bruk av CYP3A4-induktorer, kan netupitants plasmakonsentrasjon reduseres og gi redusert eﬀekt. Samtidig bruk av sterke etter § 14-21 med refusjonskode-53, vilkår 9 CYP3A4-hemmere foretas med forsiktighet og samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås. Akynzeo kan øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler Basert på godkjent SPC 29.05.2020 som metaboliseres av CYP3A4. Netupitant metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4. En netupitantdose på 300 mg gir moderat hemming av CYP3A4. Palonosetron metaboliseres av ﬂere CYP-enzymer, hovedsakelig CYP2D6, med mindre bidrag fra CYP3A4 og CYP1A2. Basert på in vitro-studier hverken hemmer eller induserer palonosetron CYP450isoenzymer ved klinisk relevante konsentrasjoner. Bør brukes med forsiktighet ved samtidig bruk med substanser som hov-

Sobi Dronning Eufemias gate 16, 0191 Oslo Tlf.: 66 82 34 00 www.sobi.com

PP8618

Dosering Voksne: 1 kapsel ca. 1 time før oppstart av hver kjemoterapisyklus. Anbefalt oral deksametasondose bør reduseres ca. 50% ved Graviditet, amming og fertilitet samtidig bruk. Graviditet: Kontraindisert. Graviditetstest bør tas før behanSpesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosedling. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behanjustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunks- dlingen og ≤1 måned etter behandling. Ingen data på bruk hos jon (Child-Pugh 5-8). Brukes med forsiktighet ved sterkt nedsatt gravide. Dyrestudier med palonosetron indikerer ingen direkte leverfunksjon (Child-Pugh ≥9) pga. mulig økt netupitantekspo- eller indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet, nering. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. men netupitant har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. teratogen Bruk bør unngås ved terminal nyresykdom som krever hemodia- effekt hos kanin, uten sikkerhetsmargin. lyse. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre: Amming: Ukjent om palonosetron eller netupitant utskilles i Dosejustering ikke nødvendig. Forsiktighet bør utvises hos eldre morsmelk. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bør ikke >75 år, pga. lang halveringstid og begrenset erfaring. brukes ved amming. Amming bør opphøre under behandling og Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele i 1 måned etter siste dose. (kapselen er fylt med tre tabletter og en myk kapsel). Fertilitet: Netupitant: Ingen effekt er observert i dyrestudier. Palonosetron: Nedbrytning av seminiferøst epitel er observert Kontraindikasjoner hos rotter. Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet. Bivirkninger Forsiktighetsregler Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Forstoppelse. Bør ikke brukes til å forebygge kvalme og oppkast i dagene etter Nevrologiske: Hodepine. Øvrige: Fatigue. Mindre vanlige kjemoterapi dersom det ikke er i forbindelse med en ny admin- (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Nøytropeni, leukocytose. istrering av kjemoterapi. Skal ikke brukes til å behandle kvalme Gastrointestinale: Abdominalsmerter, diaré, dyspepsi, flatulens, og oppkast etter kjemoterapi. Forstoppelse: Da palonosetron kvalme. Hjerte/kar: AV-blokk grad I, kardiomyopati, ledningskan øke tykktarmens passasjetid, bør pasienter med anamnese forstyrrelser, hypertensjon. Hud: Alopesi, urticaria. Luftveier: med forstoppelse eller tegn på subakutt intestinal obstruksjon, Hikke. Nevrologiske: Svimmelhet. Psykiske: Søvnløshet. Stovervåkes etter administrering. Forstoppelse med fekal impaks- offskifte/ernæring: Redusert appetitt. Undersøkelser: Økte jon som krever sykehusinnleggelse kan forekomme. Serotonin- levertransaminaser, økt alkalisk fosfatase og økt kreatinin i ergt syndrom: Serotoninergt syndrom har forekommet ved bruk blod, QT-forlengelse i EKG. Øre: Vertigo. Øvrige: Asteni. Sjeldne av 5-HT3-antagonister alene eller i kombinasjon med andre (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Leukopeni, lymfocytose. serotoninerge legemidler (inkl. SSRI og SNRI), og egnet obserGastrointestinale: Dysfagi, belegg på tungen. Hjerte/kar: vasjon for symptomer anbefales. QT-forlengelse: Det bør utvises Arytmi, AV-blokk grad II, grenblokk, mitralinsuffisiens, myokforsiktighet ved samtidig bruk av legemidler som øker QT-tiden ardiskemi, ventrikulære ekstrasystoler, hypotensjon. Infeksiøse: og hos pasienter som har eller har risiko for å utvikle forlenCystitt. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter. Nevrologiske: gelse av QT-tiden. Dette omfatter anamnese eller familieanam- Hypoestesi. Psykiske: Akutt psykose, endret humør, søvnforstynese med QT-forlengelse, elektrolyttforstyrrelser, stuvningssvikt, rrelser. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi. Undersøkelser: Økt bradyarytmi, ledningsforstyrrelser og bruk av antiarytmika eller bilirubin og økt kreatinkinase MB i blod, ST-segmentreduksjon i andre legemidler som medfører QT-forlengelse eller elektrolyt- EKG, unormalt ST-T-segment i EKG, økt troponin. Øye: Konjunktforstyrrelser. Hypokalemi og hypomagnesemi bør korrigeres tivitt, tåkesyn. Øvrige: Varmefølelse, ikke-kardiale brystsmerter, før behandling. Hjelpestoffer: Inneholder sorbitol og sukrose og smaksforstyrrelser. bør ikke brukes ved fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel. Kan inneholde spor Overdosering/Forgiftning av lecitin som kommer fra soya. Pasienter med kjent overfølNetupitantdoser ≤600 mg og palonosetrondoser ≤6 mg er brukt somhet for peanøtter eller soya bør derfor overvåkes nøye for uten sikkerhetsproblemer. tegn på allergisk reaksjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har Behandling: Seponering og generell symptomatisk behandling moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. og overvåkning. Pga. antiemetisk effekt og stort Vd vil hhv. Kan utløse svimmelhet, søvnighet eller fatigue. Pasienten bør legemiddelindusert emese og dialyse ikke være effektivt. gis råd om ikke å kjøre eller bruke maskiner dersom slike symp- Se Giftinformasjonens anbefalinger: A04A A55 tomer oppstår.

LESERBREV

Opinion Clinically meaningful synergy through combined inhibition of VEGF and PD1/PD-L1 The advent of immune checkpoint blockade has revolutionized the understanding of tumor biology and cancer medicine. Still, existing approved immune checkpoint inhibitors, albeit rightfully honored with a Nobel Prize, are regarded as “low hanging fruits” heralding an even brighter future for cancer immunotherapy. An ever-increasing number of signal seeking and confirmatory immunotherapy combination trials are recruiting patients around the globe with the prospect of harnessing ever-increasing benefits. This article describes the emerging pre-clinical and clinical evidence of synergistic immune modulation through combined inhibition of VEGF and Anti-PD1/PD-L1. It is not a comprehensive review, but rather the personal opinion of the author.

CHRISTIAN KERSTEN Overlege, PhD Onkolog og koordinator Utprøvingsenheten ved onkologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus Seniorforsker Sørlandet Sykehus

he vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor and their ligands have been widely recognized as having central roles in physiological and pathological angiogenesis. VEGF inhibitors which have been in clinical use for well over a decade, were developed to revert the ‘angiogenic switch’ which leads to the pathological blood supply in tumors. PRE-CLINICAL More recently, the immune modulating role of VEGF has gained widespread attention. In this regard, immune-evasion pathways, including overexpression of VEGF, have been linked to the development and progression of cancer. AntiVEGF therapies have in turn been shown to reduce VEGF-mediated immunosuppression within tumors and their microenvironment.1-3

146

Furthermore, anti-VEGF therapies may also enhance anti–programmed death (PD)-1 and anti–PD-ligand 1 (PD-L1) efficacy by reversing VEGFmediated immunosuppression and promoting T-cell infiltration in tumors, see figure 1.4,5 In the following, drugs targeting PD1 or PD-L1 are collectively referred to as checkpoint inhibitor therapy (CIT). CLINICAL These intriguing pre-clinical findings have recently been supported through clinical trials combining anti-VEGF and CIT in multiple tumor types. RENAL CELL CARCINOMA Not surprisingly, renal cell carcinoma, a highly VEGF-dependent cancer, has lead the way to clinical evidence of synergy by combining anti-VEGF and

ONKONYTT • NR 2 // 2021

LESERBREV

Figure 1. Synergistic immune modulation through combined inhibition of VEGF and Anti-PD1/PD-L1 Modified from Roche and used with permission.

CIT. Different combinations of antiVEGF target (axitinib, cabozanitib) and CIT (nivolumab, pembrolizumab, avelumab) have been compared to anti-VEGF monotherapy with sunitinib in first line metastatic renal cell carcinoma.6-8 Notwithstanding the challenges of comparing cross-study results and responses in different prognostic subgroups, the picture is clear: combination therapies lead to clinically meaningful increases in overall survival (OS) with hazard ratios (HR) in the range of 0.53 – 0.60.7,9 The author is unaware of different responses depending on metastatic site, such as the liver.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

MUCOSAL MELANOMA Mucosal melanoma is a rare subgroup of melanoma, comprising 1-2% of melanomas in Caucasians. The fraction in the Asians is in the range of 20-25%. This melanoma subtype exhibits more aggressive growth, a lower tumor mutational burden, poorer response (close to none) to CIT, and poorer OS. Findings from a recent phase Ib trial combining axitinib (an anti-VEGF) and toripalimab (a CIT) in 29 Asian patients with mucosal melanoma were therefore promising.10 A response rate of 49%, a median PFS of 7.5 months and an immature mOS because of ongoing responses in 11/14 patients is unprecedented for patients with this tumor entity.

HEPATOCELLULAR CARCINOMA AND NONSMALL CELL LUNG CANCER Clinical data indicating a synergistic role of combined anti-VEGF and CIT have been particularly pronounced in hepatocellular carcinoma (HCC)11 and liver metastases from non-small cell lung cancer (NSCLC).12 Neither the VEGF-inhibitor bevacizumab13 nor CIT with atezolizumab 14,15 alone have increased OS in advanced HCC, but the combination of CIT with atezolizumab and bevacizumab have (HR 0.58).11 In NSCLC, an OS gain due to the addition of atezolizumab to bevacizumab (HR 0.76), was particularly pronounced in patients with liver-metastases (HR 0.52).12

147

LESERBREV

LIVER These clinical findings are intriguing since the liver is a frontline immune organ with the important task of detecting pathogens entering the body via the gut.16 Maintaining the fine balance between immunity and tolerance is therefore essential to liver function, but disturbed by primary or secondary malignancies. This disturbed balance often leads to excessive detrimental tumorpromoting inflammation and simultaneous immune suppression, which may partly explain the lack of

effectiveness of CIT alone. Inhibition of VEGF may therefore be the necessary mechanism to skew the immune balance to favor a type I helper T lymphocyte response that can be released by CIT.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

CONCLUSION There exists compelling evidence of clinically meaningful synergy by combining anti-VEGF and CIT in several tumors. Responses in the liver are particularly intriguing and deserve attention in dedicated studies or subgroup analyses.

OnkoLiS 2022 Scandic Oslo Airport

27. - 28. Januar Gardermoen

Norsk onkologisk forening arrangerer OnkoLiS 2022* (*under forbehold av Covid-19 situasjonen)

Urogenitale cancere Invitasjonen med informasjon om påmelding vil bli sendt ut til leger i spesialisering innen onkologi i desember Informasjon: René van Helvoirt, epost rene.helvoirt@sshf.no

148

ONKONYTT • NR 2 // 2021

LESERBREV

Kurs i kognitiv terapi - et nyttig supplement for onkologer Dette er et tilsvar til teksten "frykt for tilbakefall – når du blir syk av bekymring" av Kathrine Vandraas, som man kan lese på onkonytt.no eller Onkonytt nr. 1.20.

INGEBORG BERGE VESTØL Overlege Onkologisk avdeling Lovisenberg sykehus

akk for en flott og viktig artikkel Kathrine.

Bekymring, grubling, kverning, også mindre kjære barn har mange navn. Artikkelen setter fokus på et av flere tema som jeg har vært spesielt engasjert i over tid nå. Så engasjert at jeg høsten 2019 begynte på et kurs i regi av Norsk Forening for Kognitiv Terapi (NFKT): Kognitiv terapi for somatisk sykdom og skade, et kurs på 8 samlinger fordelt på 1 år, 175 timer totalt, 128 timer undervisning, 32 timer ferdighetstrening og 15 timer veiledning i gruppe. Avsluttende skriftlig eksamen. Jeg fullførte kurset oktober 2020. Kjernen i kognitiv terapi er å støtte pasienten i å mestre livsproblemer og kunne endre uhensiktsmessige tankemønstre og atferd forbundet med problemene. Pasienten hjelpes til å fremstå som en problemløser og medarbeider i terapien. Tilnærmingen er et viktig supplement til behandling av somatisk sykdom/skade, vedvarende smerter, søvnproblemer og utmattelse.

ONKONYTT • NR 2 // 2021

Følgende sentrale elementer i kognitiv terapi ved somatisk sykdom/skade ble gjennomgått i dette kurset: 1 Sykdomsforståelse: Formidling av oppdatert medisinsk og psykologisk kunnskap, med vekt på en biopsykososial forståelse der symptomer utvikles og opprettholdes i et samspill mellom biologiske, psykologiske og sosiale faktorer. 2 Aktivitetsplan: Ut fra en kartlegging av pasientens hverdag, lages en aktivitetsplan i tråd med pasientens nåværende funksjonsnivå, som justeres underveis. Planen kan brukes til å få økt balanse i og kontroll over hverdagens gjøremål og prioriteringer. 3 Kontroll over grubling og bekymring: Pasienten lærer teknikker for å håndtere energitappende grubling og bekymring og redusere uhensiktsmessig oppmerksomhet på egne plager. 4 Mentale strategier: Lære å bruke kognitiv terapi som selvhjelpsverktøy, med utforskning og bevisstgjøring av indre dialoger: Hva sier en til seg selv når en er utmattet, har smerter eller kjenner på panikk/angst?

149

LESERBREV

«Ved hjelp av kognitive strategier kan en lære pasienter å mestre bekymringen, lære dem til selv å få kontroll over onde sirkler»

SÅ HVORFOR DENNE opp. De bekymrer seg i stor grad INTERESSEN FOR KOGNITIV for tilbakefall, det å leve med denne TERAPI? usikkerheten, om hvordan livet blir Røttene til kognitiv tilnærming ses etter endt kreftbehandling og om tilbake til de gamle stoikerne og hvordan det skal gå i jobb og i samliv. epikureerne, to filosofiske skoler Videre har mange pasienter ekstra grunnlagt av hhv Zenon og Epikur for utfordringer med senbivirkninger av ca 2300 år siden. Zenon mente at vi får behandlingen de har vært igjennom, det bedre om vi konsentrerer oss om som fatigue og smerter. det vi kan gjøre noe med fremfor alt det vi ikke kan påvirke. Epikurs filosofi Men noen ganger blir bekymringen og hovedpoeng var å hjelpe mennesker overdreven, og bekymringen blir til å beholde sinnsroen. vel så slitsom og stressende som kreftsykdommen i seg selv. Noen I moderne tid har Albert Ellis (1962) utvikler angst som gjør det enda og Aaron T. Beck (1967) vært viktige vanskeligere å være syk eller å bidragsytere til terapiformen slik gjennomføre behandlingen. Pasienter vi kjenner den i dag. Terapien er med overdreven bekymring føler godt anerkjent og veldokumentert seg fanget i en ond sirkel; forsøk på i behandlingen av psykiske lidelser å presse bekymringstankene bort og har i økende grad fått interesse i medfører bare økt bekymring. somatikken. I kognitiv terapi undervises man i Mennesker som er i kreftbehandling, en helhetlig forståelse av hvordan eller har gjennomgått denne, har en tanker, følelser, adferd og kroppslige rik kilde til bekymring. Det er helt reaksjoner gjensidig påvirker naturlig å bekymre seg for symptomer hverandre og hvordan en med fra kroppen, for behandling og kognitive strategier kan påvirke onde for bivirkninger av behandlingen. sirkler og således få kontroll over I samtale med pasienter synes jeg bekymringen. ofte temaer rundt bekymring dukker

150

Som leger har vi mye kunnskap om det å gi en god innføring i sykdommens fakta, være seg diagnose, terapi og prognose. Prognoser er dog ingen eksakt vitenskap på individnivå, garantier kan ikke utstedes og pasienten må i alle tilfeller leve med usikkerhet. Jeg har imidlertid ofte følt at jeg kommer til kort i møte med pasienter med overdreven bekymring og redusert livskvalitet som følge av dette. Ved hjelp av kognitive strategier kan en lære pasienter å mestre bekymringen, lære dem til selv å få kontroll over onde sirkler. Kurset i regi av Norsk Forening for Kognitiv Terapi har lært meg kognitive verktøy som gjør at jeg føler meg bedre rustet i min jobb som onkolog. Bedre rustet både til å hjelpe pasienten i å håndtere usikkerheten og bekymringen knyttet til alvorlig kreftsykdom, men også til selv, som behandler, å stå stødigere i de utfordrende løp som våre pasienter må utstå og som vi onkologer får lov til å følge dem i. Jeg anbefaler å ta kurset – for dine pasienter og deg selv! Lykke til!

ONKONYTT • NR 2 // 2021

– når bisfosfonat av medisinske grunner ikke kan benyttes

Når du behandler med XGEVA, les FK-tekst og sikkerhetsinformasjon nøye og vær spesielt oppmerksom på å

✓ ved solide tumores når zoledronsyre ikke kan brukes av

• sjekk tannhelse status for å minimere faren for ONJ

medisinske årsaker1

✓ ved myelomatose for pasienter som ikke kan bruke dagens

• korrigere eventuell hypokalsemi i forkant

• gi samtidig tilskudd av vitamin D og kalsium

standardbehandling med bisfosfonater.2

XGEVA 120 mg gis 1 gang hver 4. uke som én enkelt s.c. injeksjon XGEVA foreskrives for å forebygge skjelettrelaterte hendelser (patologisk fraktur, strålebehandling av ben, ryggmargskompresjon eller benkirurgi) hos voksne med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet.

• Pakninger og priser: 1 stk.1 (hettegl.) kr 3467,30.

Dosejustering av benresorpsjonshemmer hos pasienter med sviktende nyrefunksjon kan unngås. XGEVA kan administreres subkutant uten dosejustering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

• XGEVA er rabatert i avtale med Sykehusinnkjøp HF

Referanser: 1: Beslutningsforum ID2014_003 https://nyemetoder.no/metoder/denosumab-xgeva (hentet 26.10.20) 2: Beslutningsforum ID2017_070 https://nyemetoder.no/metoder/denosumab-xgeva-indikasjon-iii (hentet 26.10.20)

• Refusjon: 1H-resept: M05B X04_2 Denosumab

Amgen Norge, Munkedamsveien 45F, 0250 Oslo, telefon 23 30 80 00

NO-XGT-1020-00003

Beslutningsforum har godkjent bruk og lagt til rette for refusjon på sykehus

Avs.: Polinor pluss

Returadresse: Den Norske Legeforening Pb 1152 Sentrum 0107 Oslo

See more in life Banebrytende bioteknologisk

NO-BBA-0520-00002

forskning gir viktige legemidler

HM70A - HS5 0 - HS70A - RS85 - WS80A - RS80A - HS60 - HS40 - PT60A

lnter-Medical – Oslo

lnter-Medical – Gjøvik

Grini Næringspark 3 1361 Østerås, Norge Telefon: [+47] 952 73 527 Email: post@inter-medical.com

Baldersvei 3 2816 Gjøvik, Norge Telefon: [+47] 406 17 940 Epost: nils@inter-medical.com

For mer informasjon se www.amgen.no eller kontakt oss på telefon 23 30 80 00

Hos Amgen utvikler og utnytter INTER-MEDICAL vi vår viten og kunnskap om ASmolekylærgenetikken til å framskaffe nye innovative behandlinger til alvorlige sykdommer. Siden etableringen i 1980 har Amgen forsket fram og utviklet legemidler som har hjulpet millioner av mennesker på verdensbasis,DISTRIBUTOR både i behandlingen avOF kreftSAMSUNG og blodsykdommer, kardiovaskulære OFFICIAL MEDISON sykdommer, nyresykdom, revmatoid artritt, osteoporose og andre alvorlige sykdommer. Amgen investerer i å utvikle fremtidige nyvinninger innen bioteknologisk forskning, og det er vår ambisjon å forene vitenskap og bioteknologi til behandlinger som kan helbrede, redde liv eller gi forbedret livskvalitet.

SAMSUNG MEDISON

s 16-18 Performance status (PS) – en velfungerende 73-åring Referanser: 1. Karnofsky, D.A. and J.H. Burchenal, The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer, in Evaluation of Chemotherapeutic Agents, C. Macleod, Editor. 1948, Columbia University Press: New York. 2.

Zubrod, C.G., et al., Appraisal of methods for the study of chemotherapy of cancer in man: comparative therapeutic trial of nitrogen mustard and triethylene thiophosphoramide. Journal of Chronic Diseases, 1960. 11(1): p. 7-33.

Oken, M.M., et al., Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. American journal of clinical oncology, 1982. 5(6): p. 649-656.

Krishnan, M., et al., Predicting life expectancy in patients with advanced incurable cancer: a review. J Support Oncol, 2013. 11(2): p. 68-74.

Jang, R.W., et al., Simple prognostic model for patients with advanced cancer based on performance status. J Oncol Pract, 2014. 10(5): p. e33541.

Cheng, S., et al., Do patients with reduced or excellent performance status derive the same clinical benefit from novel systemic cancer therapies? A systematic review and meta-analysis. ESMO Open, 2017. 2(4): p. e000225.

Langer, C.J., The “lazarus response” in treatment-naive, poor performance status patients with non-small-cell lung cancer and epidermal growth factor receptor mutation. J Clin Oncol, 2009. 27(9): p. 1350-4.

Pietrantonio, F., et al., Efficacy and Safety of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Microsatellite Instability-High End-Stage Cancers and Poor Performance Status Related to High Disease Burden. Oncologist, 2020. 25(9): p. 803-809.

Chow, R., et al., Inter-rater reliability in performance status assessment among healthcare professionals: an updated systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer, 2020. 28(5): p. 2071-2078.

10.

Kim, Y.J., et al., Differences in Performance Status Assessment Among Palliative Care Specialists, Nurses, and Medical Oncologists. J Pain Symptom Manage, 2015. 49(6): p. 1050-1058.e2.

11.

Popovic, G., et al., Patient-Reported Functional Status in Outpatients With Advanced Cancer: Correlation With Physician-Reported Scores and Survival. J Pain Symptom Manage, 2018. 55(6): p. 1500-1508.

12.

Mohile, S.G., et al., Practical Assessment and Management of Vulnerabilities in Older Patients Receiving Chemotherapy: ASCO Guideline for Geriatric Oncology. J Clin Oncol, 2018: p. Jco2018788687.

s: 22-26 Livsstil under og etter kreftbehandling Referanser: 1. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2019 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; 2020. 2. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Diet, Nutrition, Physical Activity and Cancer: A Global Perspective. Continuous Update Project Expert Report 2018.: World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research; 2018. 3. Kiserud CE, Dahl, A.A, Fosså, S.D.,. Kreftoverlevere. Ny kunnskap og nye muligheter i et langtidsperspektiv. . 3 ed. Oslo, Norway: Gyldendal akademisk; 2019. 4. Nylenna M. Livsstil sml.snl.no/livsstil: Store medisinske leksikon; 2021 [ 5. U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: 50 Years of Progress. A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health; 2014. 6. Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, Meyerhardt J, Courneya KS, Schwartz AL, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA: a cancer journal for clinicians. 2012;62(4):242-74. 7. Helse- og omsorgsdepartementet. Leve med kreft. Nasjonal kreftstrategi (2018-2022). 8. Campbell KL, Winters-Stone KM, Wiskemann J, May AM, Schwartz AL, Courneya KS, et al. Exercise Guidelines for Cancer Survivors: Consensus Statement from International Multidisciplinary Roundtable. Medicine and science in sports and exercise. 2019;51(11):2375-90. 9. Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E, Koelwyn GJ, Adams SC, Nilsen TS, et al. Efficacy of Exercise Therapy on Cardiorespiratory Fitness in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(22):2297-305. 10. Stout NL, Baima J, Swisher AK, Winters-Stone KM, Welsh J. A Systematic Review of Exercise Systematic Reviews in the Cancer Literature (2005-2017). PM R. 2017;9(9S2):S347-S84. 11. Chen X, Lu W, Zheng W, Gu K, Matthews CE, Chen Z, et al. Exercise after diagnosis of breast cancer in association with survival. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(9):1409-18. 12. Meyerhardt JA, Heseltine D, Niedzwiecki D, Hollis D, Saltz LB, Mayer RJ, et al. Impact of physical activity on cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer: findings from CALGB 89803. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(22):3535-41. 13. Friedenreich CM, Stone CR, Cheung WY, Hayes SC. Physical Activity and Mortality in Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-Analysis. JNCI Cancer Spectrum. 2019;4(1). 14. Ligibel JA, Alfano CM, Courneya KS, Demark-Wahnefried W, Burger RA, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology position statement on obesity and cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(31):3568-74. 15. Cao Y, Ma JJCpr. Body mass index, prostate cancer–specific mortality, and biochemical recurrence: a systematic review and meta-analysis. 2011;4(4):486-501. 16. Chan DSM, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A, et al. Body mass index and survival in women with breast cancer— systematic literature review and meta-analysis of 82 follow-up studies. Annals of Oncology. 2014;25(10):1901-14. 17. Wu S, Liu J, Wang X, Li M, Gan Y, Tang YJCC, et al. Association of obesity and overweight with overall survival in colorectal cancer patients: a meta-analysis of 29 studies. 2014;25(11):1489-502. 18. Schwedhelm C, Boeing H, Hoffmann G, Aleksandrova K, Schwingshackl L. Effect of diet on mortality and cancer recurrence among cancer survivors: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Nutrition Reviews. 2016;74(12):737-48. 19. Jacobs EJ, Newton CC, Carter BD, Feskanich D, Freedman ND, Prentice RL, et al. What proportion of cancer deaths in the contemporary United States is attributable to cigarette smoking? Annals of Epidemiology. 2015;25(3):179-82.e1. 20. Browman GP, Wong G, Hodson I, Sathya J, Russell R, McAlpine L, et al. Influence of Cigarette Smoking on the Efficacy of Radiation Therapy in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine. 1993;328(3):159-63. 21. O’Malley M, King AN, Conte M, Ellingrod VL, Ramnath N. Effects of cigarette smoking on metabolism and effectiveness of systemic therapy for lung cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2014;9(7):917-26. 22. Shields PG, Herbst RS, Arenberg D, Benowitz NL, Bierut L, Luckart JB, et al. Smoking cessation, version 1.2016, NCCN clinical practice guidelines in oncology. 2016;14(11):1430-68. 23.

Helsedirektoratet. Anbefalinger om kosthold, ernæring og fysisk aktivitet. Oslo: Helsedirektoratet; 2014.

24. Bull FC, Al-Ansari SS, Biddle S, Borodulin K, Buman MP, Cardon G, et al. World Health Organization 2020 guidelines on physical activity and sedentary behaviour. British Journal of Sports Medicine. 2020;54(24):1451. 25. Schmitz KH, Courneya KS, Matthews C, Demark-Wahnefried W, Galvao DA, Pinto BM, et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors. Medicine and science in sports and exercise. 2010;42(7):1409-26. 26. Demark-Wahnefried W, Aziz NM, Rowland JH, Pinto BM. Riding the crest of the teachable moment: promoting long-term health after the diagnosis of cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(24):5814-30. 27. Westmaas JL, Newton CC, Stevens VL, Flanders WD, Gapstur SM, Jacobs EJ. Does a Recent Cancer Diagnosis Predict Smoking Cessation? An Analysis From a Large Prospective US Cohort. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(15):1647-52. 28. Sabiston CM, Brunet J, Vallance JK, Meterissian S. Prospective examination of objectively assessed physical activity and sedentary time after breast cancer treatment: sitting on the crest of the teachable moment. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2014;23(7):1324-30. 29. Tollosa DN, Tavener M, Hure A, James EL. Adherence to multiple health behaviours in cancer survivors: a systematic review and meta-analysis. Journal of cancer survivorship : research and practice. 2019;13(3):327-43. 30. Jones LW, Courneya KS, Fairey AS, Mackey JR. Effects of an oncologist’s recommendation to exercise on self-reported exercise behavior in newly diagnosed breast cancer survivors: a single-blind, randomized controlled trial. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine. 2004;28(2):105-13. 31. Fisher A, Williams K, Beeken R, Wardle JJBo. Recall of physical activity advice was associated with higher levels of physical activity in colorectal cancer patients. 2015;5(4). 32. Schmitz KH, Campbell AM, Stuiver MM, Pinto BM, Schwartz AL, Morris GS, et al. Exercise is medicine in oncology: Engaging clinicians to help patients move through cancer. 2019;69(6):468-84.

s: 30-33 Kosthold og forebygging av kreft Referanser: 1. World Cancer Research Fund International. Diet, Nutrition, Physical Activity and Cancer: a Global Perspective. The Third Expert Report. https:// www.wcrf.org/dietandcancer/cancers: World Cancer Research Fund International; 2018. 2. Turati F, Dalmartello M, Bravi F, Serraino D, Augustin L, Giacosa A, et al. Adherence to the World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research Recommendations and the Risk of Breast Cancer. Nutrients. 2020;12(3). 3. McNabb S, Harrison TA, Albanes D, Berndt SI, Brenner H, Caan BJ, et al. Meta-analysis of 16 studies of the association of alcohol with colorectal cancer. Int J Cancer. 2020;146(3):861-73. 4. Islami F, Goding Sauer A, Miller KD, Siegel RL, Fedewa SA, Jacobs EJ, et al. Proportion and number of cancer cases and deaths attributable to potentially modifiable risk factors in the United States. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):31-54. 5. Norsk råd for ernæring. Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer. Metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Helsedirektoratet: Helsedirektoratet; 2011. Report No. IS-1881. 6. Vieira AR, Abar L, Chan D, Vingeliene S, Polemiti E, Stevens C, et al. Foods and beverages and colorectal cancer risk: a systematic review and metaanalysis of cohort studies, an update of the evidence of the WCRF-AICR Continuous Update Project. Ann Oncol. 2017;28(8):1788-1802. 7. Andersson TM, Weiderpass E, Engholm G, Lund AQ, Olafsdottir E, Pukkala E, et al. Avoidable cancer cases in the Nordic countries - The impact of overweight and obesity. Eur J Cancer. 2017;79:106-18. 8. Aune D, Chan DS, Lau R, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, et al. Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2011;343:d6617. 9. Schwingshackl L, Boeing H, Stelmach-Mardas M, Gottschald M, Dietrich S, Hoffmann G, et al. Dietary Supplements and Risk of Cause-Specific Death, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Primary Prevention Trials. Adv Nutr. 2017;8(1):27-39. 10. 2012.

IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Volume 100E. Lyon: International Agency for Research on Cancer;

11. Botteri E, Berstad P, Sandin S, Weiderpass E. Lifestyle changes and risk of cancer: experience from the Swedish women’s lifestyle and health cohort study. Acta Oncol. 2021:May 14.1-8. 12. Botteri E, de Lange T, Tonstad S, Berstad P. Exploring the effect of a lifestyle intervention on cancer risk: 43-year follow-up of the randomized Oslo diet and antismoking study. J Intern Med. 2018;284(3):282-91. 13.

Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer. Lancet. 2014;383(9927):1490-502.

14. World Cancer Research Fund International. Continuous Update Project Report. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. https://www.wcrf.org/dietandcancer/colorectal-cancer: World Cancer Research Fund International; 2017. s 36-41 Trening og kreft Referanser 1. Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E, et al: Efficacy of Exercise Therapy on Cardiorespiratory Fitness in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol:JCO2017775809, 2018 2. Thorsen L, Haugnes HS, Fossa SD, et al: Thromboembolic events after high-intensity training during cisplatin-based chemotherapy for testicular cancer: Case reports and review of the literature. Int J Cancer 147:3189-3198, 2020 3. Campbell KL, Winters-Stone KM, Wiskemann J, et al: Exercise Guidelines for Cancer Survivors: Consensus Statement from International Multidisciplinary Roundtable. Med Sci Sports Exerc 51:2375-2390, 2019 4. Christensen JF, Simonsen C, Hojman P: Exercise Training in Cancer Control and Treatment. Compr Physiol 9:165-205, 2018 5. Mustian KM, Alfano CM, Heckler C, et al: Comparison of Pharmaceutical, Psychological, and Exercise Treatments for Cancer-Related Fatigue: A Meta-analysis. JAMA Oncol 3:961-968, 2017 6. Mijwel S, Backman M, Bolam KA, et al: Adding high-intensity interval training to conventional training modalities: optimizing health-related outcomes during chemotherapy for breast cancer: the OptiTrain randomized controlled trial. Breast Cancer Res Treat 168:79-93, 2018 7. Cormie P, Atkinson M, Bucci L, et al: Clinical Oncology Society of Australia position statement on exercise in cancer care. Med J Aust 209:184-187, 2018 8. Segal R, Zwaal C, Green E, et al: Exercise for people with cancer: a clinical practice guideline. Curr Oncol 24:40-46, 2017 9. Helsedirektoratet: Statistikk om fysisk aktivitetsnivå og stillesitting, Helsedirektoratet, 2016 10. Scott JM, Li N, Liu Q, et al: Association of Exercise With Mortality in Adult Survivors of Childhood Cancer. JAMA Oncol 4:1352-1358, 2018 11. Scott JM, Nilsen TS, Gupta D, et al: Exercise Therapy and Cardiovascular Toxicity in Cancer. Circulation 137:1176-1191, 2018 12. Larsen K: Olympiatoppens nye intensitetsskala, Olympiatoppen, 2020

s 44-46 Fysisk aktivitet som en del av oppfølging etter gynekologisk kreft Referanser: 1. Ministry of Health and Care Services. Leve med kreft: Nasjonal kreftstrategi (2018–2022). 2018. Contract No.: I-1184 B. 2. Lees B, Hampton JM, Trentham-Dietz A, Newcomb P, Spencer R. A population-based study of causes of death after endometrial cancer according to major risk factors. Gynecologic Oncology. 2021;160(3):655-9. 3. Washington CR, Haggerty A, Ronner W, Neff PM, Ko EM. Knowledge of Endometrial Cancer Risk Factors in a General Gynecologic Population. Obstetrical & Gynecological Survey. 2020;75(10). 4. Clarke T, Galaal K, Bryant A, Naik R. Evaluation of follow-up strategies for patients with epithelial ovarian cancer following completion of primary treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(9):Cd006119. 5. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):Cd002200. 6. Høeg BL, Bidstrup PE, Karlsen RV, Friberg AS, Albieri V, Dalton SO, et al. Follow-up strategies following completion of primary cancer treatment in adult cancer survivors. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(11). 7. Vistad I, Bjørge L, Solheim O, Fiane B, Sachse K, Tjugum J, et al. A national, prospective observational study of first recurrence after primary treatment for gynecological cancer in Norway. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96(10):1162-9. 8. Denis F, Basch E, Septans AL, Bennouna J, Urban T, Dueck AC, et al. Two-Year Survival Comparing Web-Based Symptom Monitoring vs Routine Surveillance Following Treatment for Lung Cancer. Jama. 2019;321(3):306-7. 9. Basch E, Deal AM, Dueck AC, Scher HI, Kris MG, Hudis C, et al. Overall Survival Results of a Trial Assessing Patient-Reported Outcomes for Symptom Monitoring During Routine Cancer Treatment. Jama. 2017;318(2):197-8.

s 48-51 Hvordan påvirker ulik treningsintensitet fysisk form blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling? Referanser: 1 Arnold, M., Rutherford, M. J., Bardot, A., Ferlay, J., Andersson, T. M., Myklebust, T. et al. Progress in cancer survival, mortality, and incidence in seven high-income countries 1995-2014 (ICBP SURVMARK-2): a population-based study. Lancet Oncol 20, 1493-1505 (2019). 2 Banzer, W., Bernhörster, M., Schmidt, K., Niederer, D., Lungwitz, A., Thiel, C. et al. Changes in exercise capacity, quality of life and fatigue in cancer patients during an intervention. Eur J Cancer Care (Engl) 23, 624-629 (2014). 3 Bower, J. E. Cancer-related fatigue--mechanisms, risk factors, and treatments. Nat Rev Clin Oncol 11, 597-609 (2014). 4 Jones, L. W., Courneya, K. S., Mackey, J. R., Muss, H. B., Pituskin, E. N., Scott, J. M. et al. Cardiopulmonary function and age-related decline across the breast cancer survivorship continuum. J Clin Oncol 30, 2530-2537 (2012). 5 Peel, A. B., Thomas, S. M., Dittus, K., Jones, L. W. & Lakoski, S. G. Cardiorespiratory fitness in breast cancer patients: a call for normative values. J Am Heart Assoc 3, e000432 (2014). 6 Steins Bisschop, C. N., Velthuis, M. J., Wittink, H., Kuiper, K., Takken, T., van der Meulen, W. J. et al. Cardiopulmonary exercise testing in cancer rehabilitation: a systematic review. Sports Med 42, 367-379 (2012). 7 Schneider, C. M., Repka, C. P., Brown, J. M., Lalonde, T. L., Dallow, K. T., Barlow, C. E. et al. Demonstration of the need for cardiovascular and pulmonary normative data for cancer survivors. Int J Sports Med 35, 1134-1137 (2014). 8 Wall, B. A., Galvão, D. A., Fatehee, N., Taaffe, D. R., Spry, N., Joseph, D. et al. Maximal exercise testing of men with prostate cancer being treated with androgen deprivation therapy. Med Sci Sports Exerc 46, 2210-2215 (2014). 9 Kodama, S., Saito, K., Tanaka, S., Maki, M., Yachi, Y., Asumi, M. et al. Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women: a meta-analysis. Jama 301, 2024-2035 (2009). 10 O’Neill, J. O., Young, J. B., Pothier, C. E. & Lauer, M. S. Peak oxygen consumption as a predictor of death in patients with heart failure receiving beta-blockers. Circulation 111, 2313-2318 (2005). 11 Ekblom-Bak, E., Ekblom, B., Söderling, J., Börjesson, M., Blom, V., Kallings, L. V. et al. Sex- and age-specific associations between cardiorespiratory fitness, CVD morbidity and all-cause mortality in 266.109 adults. Prev Med 127, 105799 (2019). 12 Ross, R., Blair, S. N., Arena, R., Church, T. S., Després, J. P., Franklin, B. A. et al. Importance of Assessing Cardiorespiratory Fitness in Clinical Practice: A Case for Fitness as a Clinical Vital Sign: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 134, e653-e699 (2016). 13 Campbell, K. L., Winters-Stone, K. M., Wiskemann, J., May, A. M., Schwartz, A. L., Courneya, K. S. et al. Exercise Guidelines for Cancer Survivors: Consensus Statement from International Multidisciplinary Roundtable. Med Sci Sports Exerc 51, 2375-2390 (2019). 14 Courneya, K. S., Rogers, L. Q., Campbell, K. L., Vallance, J. K. & Friedenreich, C. M. Top 10 research questions related to physical activity and cancer survivorship. Res Q Exerc Sport 86, 107-116 (2015). 15 Furmaniak, A. C., Menig, M. & Markes, M. H. Exercise for women receiving adjuvant therapy for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 9, Cd005001 (2016). 16 JK, V. A. N. V., Sweegers, M. G., Peeters, P. H. M., Courneya, K. S., Newton, R. U., Aaronson, N. K. et al. Moderators of Exercise Effects on Cancer-related Fatigue: A Meta-analysis of Individual Patient Data. Med Sci Sports Exerc 52, 303-314 (2020). 17 Buffart, L. M., Galvão, D. A., Brug, J., Chinapaw, M. J. & Newton, R. U. Evidence-based physical activity guidelines for cancer survivors: current guidelines, knowledge gaps and future research directions. Cancer Treat Rev 40, 327-340 (2014). 18 Bjørke, A. C. H., Sweegers, M. G., Buffart, L. M., Raastad, T., Nygren, P. & Berntsen, S. Which exercise prescriptions optimize V̇O(2) max during cancer treatment?-A systematic review and meta-analysis. Scand J Med Sci Sports 29, 1274-1287 (2019). 19 Berntsen, S., Aaronson, N. K., Buffart, L., Börjeson, S., Demmelmaier, I., Hellbom, M. et al. Design of a randomized controlled trial of physical training and cancer (Phys-Can) - the impact of exercise intensity on cancer related fatigue, quality of life and disease outcome. BMC Cancer 17, 218 (2017). 20 van Waart, H., Stuiver, M. M., van Harten, W. H., Geleijn, E., Kieffer, J. M., Buffart, L. M. et al. Effect of Low-Intensity Physical Activity and Moderate- to High-Intensity Physical Exercise During Adjuvant Chemotherapy on Physical Fitness, Fatigue, and Chemotherapy Completion Rates: Results of the PACES Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol 33, 1918-1927 (2015). 21 Kampshoff, C. S., Chinapaw, M. J., Brug, J., Twisk, J. W., Schep, G., Nijziel, M. R. et al. Randomized controlled trial of the effects of high intensity and low-to-moderate intensity exercise on physical fitness and fatigue in cancer survivors: results of the Resistance and Endurance exercise After ChemoTherapy (REACT) study. BMC Med 13, 275 (2015). 22 Demmelmaier, I., Brooke, H. L., Henriksson, A., Mazzoni, A. S., Bjørke, A. C. H., Igelström, H. et al. Does exercise intensity matter for fatigue during (neo-)adjuvant cancer treatment? The Phys-Can randomized clinical trial. Scand J Med Sci Sports 31, 1144-1159 (2021). 23 Mazzoni, A. S., Brooke, H. L., Berntsen, S., Nordin, K. & Demmelmaier, I. Exercise Adherence and Effect of Self-Regulatory Behavior Change Techniques in Patients Undergoing Curative Cancer Treatment: Secondary Analysis from the Phys-Can Randomized Controlled Trial. Integr Cancer Ther 19, 1534735420946834 (2020). 24 Bjørke, A. C. H., Raastad, T. & Berntsen, S. Criteria for the determination of maximal oxygen uptake in patients newly diagnosed with cancer: Baseline data from the randomized controlled trial of physical training and cancer (Phys-Can). PLoS One 15, e0234507 (2020).

s 54-55 Norwegian Exercise Oncology Network (NEON): Referanser: 1 Frisch, R. E., Wyshak, G., Albright, N. L., Albright, T. E., Schiff, I., Jones, K. P. et al. Lower prevalence of breast cancer and cancers of the reproductive system among former college athletes compared to non-athletes. Br J Cancer 52, 885-891 (1985). 2 Campbell, K. L., Winters-Stone, K. M., Wiskemann, J., May, A. M., Schwartz, A. L., Courneya, K. S. et al. Exercise Guidelines for Cancer Survivors: Consensus Statement from International Multidisciplinary Roundtable. Med Sci Sports Exerc 51, 2375-2390 (2019). 3 Stout, N. L., Santa Mina, D., Lyons, K. D., Robb, K. & Silver, J. K. A systematic review of rehabilitation and exercise recommendations in oncology guidelines. CA Cancer J Clin 71, 149-175 (2021). 4 Helsedirektoratet. Anbefalinger om kosthold, ernæring og fysisk aktivitet. IS-2170. , https://helsedirektoratet.no/publikasjoner/anbefalinger-om-kosthold-ernering-og-fysisk-aktivitet (2014). 5 WHO. WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015128 (2020). 6 Spence, R. R., Sandler, C. X., Newton, R. U., Galvão, D. A. & Hayes, S. C. Physical Activity and Exercise Guidelines for People With Cancer: Why Are They Needed, Who Should Use Them, and When? Semin Oncol Nurs 36, 151075 (2020). 7 Kennedy, M. A., Bayes, S., Newton, R. U., Zissiadis, Y., Spry, N. A., Taaffe, D. R. et al. We have the program, what now? Development of an implementation plan to bridge the research-practice gap prevalent in exercise oncology. Int J Behav Nutr Phys Act 17, 128 (2020). 8 Jones, L. W., Courneya, K. S., Peddle, C. & Mackey, J. R. Oncologists’ opinions towards recommending exercise to patients with cancer: a Canadian national survey. Support Care Cancer 13, 929-937 (2005). 9 Hardcastle, S. J., Kane, R., Chivers, P., Hince, D., Dean, A., Higgs, D. et al. Knowledge, attitudes, and practice of oncologists and oncology health care providers in promoting physical activity to cancer survivors: an international survey. Support Care Cancer 26, 3711-3719 (2018).

s 56-59 Underernæring under kreftbehandling Referanser: 1. Langius JA, Zandbergen MC, Eerenstein SE, van Tulder MW, Leemans CR, Kramer MH, et al. Effect of nutritional interventions on nutritional status, quality of life and mortality in patients with head and neck cancer receiving (chemo)radiotherapy: a systematic review. Clinical nutrition. 2013;32(5):671-8. 2. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Camilo M. Individualized nutrition intervention is of major benefit to colorectal cancer patients: long-term follow-up of a randomized controlled trial of nutritional therapy. The American journal of clinical nutrition. 2012;96(6):1346-53. 3. Kaegi-Braun N, Schuetz P, Mueller B, Kutz A. Association of Nutritional Support With Clinical Outcomes in Malnourished Cancer Patients: A Population-Based Matched Cohort Study. Frontiers in nutrition. 2020;7:603370. 4. Rivelsrud M, Paur I, Sygnestveit K, Nilsen RM, Tangvik RJ. Nutritional treatment is associated with longer survival in patients with pancreatic disease and concomitant risk of malnutrition. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2021;40(4):2128-37. 5. Isenring EA, Capra S, Bauer JD. Nutrition intervention is beneficial in oncology outpatients receiving radiotherapy to the gastrointestinal or head and neck area. British journal of cancer. 2004;91(3):447-52. 6. Van Cutsem E, Arends J. The causes and consequences of cancer-associated malnutrition. European journal of oncology nursing : the official journal of European Oncology Nursing Society. 2005;9 Suppl 2:S51-63. 7. Arends J, Baracos V, Bertz H, Bozzetti F, Calder PC, Deutz NEP, et al. ESPEN expert group recommendations for action against cancer-related malnutrition. Clinical nutrition. 2017;36(5):1187-96. 8. Britton B, Clover K, Bateman L, Odelli C, Wenham K, Zeman A, et al. Baseline depression predicts malnutrition in head and neck cancer patients undergoing radiotherapy. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2012;20(2):33542. 9. Mastelaro I, Pupin MP, Ribeiro SM, Oliveira HF, Peria FM, Cunha SF. Longitudinal assessment of nutritional risk in patients under chemo or radiotherapy. Revista da Associacao Medica Brasileira (1992). 2016;62(7):659-63. 10. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age and ageing. 2019;48(1):16-31. 11. Ræder H, Henriksen C, Bøhn SK, AR OdFV, Henriksen HB, Kværner AS, et al. Agreement between PG-SGA category and fat-free mass in colorectal cancer patients. Clin Nutr ESPEN. 2018;27:24-31. 12. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ, Reiman T, Sawyer MB, Martin L, et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. The Lancet Oncology. 2008;9(7):629-35. 13. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2017;36(1):11-48. 14. Cederholm T, Jensen GL, Correia M, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, et al. GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition - A consensus report from the global clinical nutrition community. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2019;38(1):1-9. 15. Alavi DH, HB; Lauritzen, PM; Kværner, AS; Sakinis, T; Langleite, TM; Henriksen, C; Bøhn, SK; Paur, I; Wiedswang, G; Smeland, S; Blomhoff R. Quantification of adipose tissues by Dual-Energy X-Ray Absorptiometry and Computed Tomography in colorectal cancer patients. Clinical Nutrition ESPEN. 2021. 16. Aaldriks AA, van der Geest LG, Giltay EJ, le Cessie S, Portielje JE, Tanis BC, et al. Frailty and malnutrition predictive of mortality risk in older patients with advanced colorectal cancer receiving chemotherapy. Journal of geriatric oncology. 2013;4(3):218-26. 17. Rier HN, Jager A, Sleijfer S, Maier AB, Levin MD. The Prevalence and Prognostic Value of Low Muscle Mass in Cancer Patients: A Review of the Literature. The oncologist. 2016;21(11):1396-409. 18.

Bärebring L, Alavi DH, Beichmann B, et al. Manucript in preparation.

19. Klute KA, Brouwer J, Jhawer M, Sachs H, Gangadin A, Ocean A, et al. Chemotherapy dose intensity predicted by baseline nutrition assessment in gastrointestinal malignancies: A multicentre analysis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2016;63:189-200. 20. Schuetz P, Fehr R, Baechli V, Geiser M, Deiss M, Gomes F, et al. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. Lancet (London, England). 2019. 21. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. Dietary counseling improves patient outcomes: a prospective, randomized, controlled trial in colorectal cancer patients undergoing radiotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(7):1431-8. 22. Hasenberg T, Essenbreis M, Herold A, Post S, Shang E. Early supplementation of parenteral nutrition is capable of improving quality of life, chemotherapy-related toxicity and body composition in patients with advanced colorectal carcinoma undergoing palliative treatment: results from a prospective, randomized clinical trial. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 2010;12(10 Online):e190-9. 23. Singer P, Blaser AR, Berger MM, Alhazzani W, Calder PC, Casaer MP, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2019;38(1):48-79. 24. Bischoff SC, Austin P, Boeykens K, Chourdakis M, Cuerda C, Jonkers-Schuitema C, et al. ESPEN guideline on home enteral nutrition. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2019. 25. Weimann A, Braga M, Carli F, Higashiguchi T, Hubner M, Klek S, et al. ESPEN guideline: Clinical nutrition in surgery. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2017;36(3):623-50. 26. Gomes F, Schuetz P, Bounoure L, Austin P, Ballesteros-Pomar M, Cederholm T, et al. ESPEN guidelines on nutritional support for polymorbid internal medicine patients. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2018;37(1):336-53. 27. Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2021;40(5):2898-913. 28. Mortensen K, Nilsson M, Slim K, Schäfer M, Mariette C, Braga M, et al. Consensus guidelines for enhanced recovery after gastrectomy: Enhanced Recovery after Surgery (ERAS®) Society recommendations. British Journal of Surgery. 2014;101(10):1209-29. 29. Henriksen C, Gjelstad IM, Nilssen H, Blomhoff R. A low proportion of malnourished patients receive nutrition treatment - results from nutritionDay. Food & nutrition research. 2017;61(1):1391667.

s 60-62 On the consequences of smoking on cancer, cancer treatment, treatment toxicity and on smoking cessation support in the oncology clinic Referanser: 1. Proctor RN. Angel H Roffo: the forgotten father of experimental tobacco carcinogenesis. Bull World Health Organ. 2006 Jun;84(6):494-6. Epub 2006 Jun 21. 2.

DOLL R, HILL AB. Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report. Br Med J. 1950 Sep 30;2(4682):739-48.

The 1964 report of the Surgeon General on health problems attributable to tobacco use. 1964.

The 1979 report of the Surgeon General on health problems attributable to tobacco use. 1979.

Hirayama T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan. Br Med J (Clin Res Ed). 1981 Jan 17;282(6259):183-5.

Shields P.G. Tobacco smoking, harm reduction, and biomarkers. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 2;94(19):1435-44. doi: 10.1093/jnci/94.19.1435.

2014 Surgeon General's Report: The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress

Warren GW1, Alberg AJ, Kraft AS, Cummings KM. The 2014 Surgeon General's report: "The health consequences of smoking--50 years of progress": a paradigm shift in cancer care. Cancer. 2014 Jul 1;120(13):1914-6. doi: 10.1002/cncr.28695. Epub 2014 Mar 28.

Warren et al. The biological and clinical effects of smoking by patients with cancer and strategies to implement evidence-based tobacco cessation support. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):e568-80.

10.

Florou et al. Clinical significance of smoking cessation in subjects with cancer: a 30-year review. Respir Care. 2014 Dec;59(12):1924-36.

11.

Gritz et al. Tobacco use in the oncology setting: advancing clinical practice and research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014 Jan;23(1):3-9.

12.

Chen et al. Tobacco smoking during radiation therapy for head-and-neck cancer is associated with unfavorable outcome Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 2, pp. 414–419, 2011.

13.

Foerster et al. Association of Smoking Status With Recurrence,Metastasis, and Mortality Among Patients With Localized Prostate Cancer Undergoing Prostatectomy or Radiotherapy. JAMA Oncol. 2018;4(7):953-961.

14.

Rieken et al. Association of Cigarette Smoking and Smoking Cessation with Biochemical Recurrence of Prostate Cancer in Patients Treated with Radical Prostatectomy. EUROPEAN UROLOGY 68 (2015) 949 – 956.

15.

Alsadius et al. Tobacco smoking and long-lasting symptoms from the bowel and the anal-sphincter region after radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol. 2011 Dec;101(3):495-501.

16.

Sharp et al. Smoking as an independent risk factor for severe skin reactions due to adjuvant radiotherapy for breast cancer. The Breast 22 (2013) 634-638.

17.

Taylor et al. Estimating the Risks of Breast Cancer Radiotherapy: Evidence From Modern Radiation Doses to the Lungs and Heart and From Previous Randomized Trials. J Clin Oncol. 2017 May 20;35(15):1641-1649.

18.

Chen et al. Impact of smoking cessation on clinical outcomes in patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving curative chemoradiotherapy: A prospective study. Head Neck. 2019 Sep;41(9):3201-3210.

19.

Sobus et al. The biologic effects of cigarette smoke on cancer cells. Cancer. 2014 Dec 1;120(23):3617-26.

20.

O’Malley et al. Effects of cigarette smoking on metabolism and effectiveness of systemic therapy for lung cancer. J Thorac Oncol. 2014 Jul;9(7):917-26.

21.

Tu et al. Cigarette smoke enhances oncogene addiction to c-MET and desensitizes EGFR-expressing non-small cell lung cancer to EGFR TKIs. Molecular Oncology 12 (2018) 705–723.

22.

Rades et al. Effect of smoking during radiotherapy, respiratory insufficiency, and hemoglobin levels on outcome in patients irradiated for nonsmall-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul 15;71(4):1134-42.

23.

Chen et al. Tobacco smoking during radiation therapy for head-and-neck cancer is associated with unfavorable outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Feb 1;79(2):414-9.

s70-74 Seneffekter etter kreft Referanser / litteratur: 1. Bok: Kreftoverlevere 3 utgave, Gyldendal forlag 2019. ISBN 978-82-05-51595-6 2.

Nettside Kompetansetjenesten for seneffekter etter kreftbehandling: https://oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/nasjonale-og-regionale-tjenester/nasjonal-kompetansetjeneste-for-seneffekter-etter-kreftbehandling

Seneffekter etter kreftbehandling. Faglige råd. 2020. Helsedirektoratet. ISBN 978-82-8081-610-8

Kronisk tretthet hos voksne kreftoverlevere K V Reinertsen, J H Loge, M Brekke, C E Kiserud. Tidsskr Nor Laegeforen. 2017 Oct 27;137(21). PMID: 29135175

Employment status and work ability in long-term young adult cancer survivors Alv A. Dahl, Sophie D. Fosså, Hanne C. Lie, Jon Håvard Loge, Kristin Valborg Reinertsen, Ellen Ruud, Cecilie E. Kiserud. Journal of Adolescent and Young Adult Oncology. Mars 2019. PMID: 30900929

Nettside seksjon for seneffekter, OUS: https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/kreftklinikken/avdeling-for-kreftbehandling/seksjon-for-seneffekter

Rapport Askøy modellen for kreftrehabilitering: issn_2703_7800_2_sluttrapport_kreftrehabilitering_askoy_kommune.pdf (uib.no)

s 76-82 Psykososiale seneffekter etter behandling for kreft – en kort oversikt Referanser 1. Stanton AL, Rowland JH, Ganz PA. Life after diagnosis and treatment of cancer in adulthood: contributions from psychosocial oncology research. Am Psychol. 2015 Feb-Mar;70(2):159-74. doi: 10.1037/a0037875. PMID: 25730722. 2.

Syrjala, K. L., & Yi J.C. “Overview of psychosocial issues in the adult cancer survivor.” UpToDate. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health (2021).

Knudsen, A. K., Tollånes, M. C., Haaland, Ø. A., Kinge, J. M., Skirbekk, V. & Vollset, S. E. (2017). Sykdomsbyrde i Norge 2015. Resultater fra Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2015 (GBD 2015). Rapport 2017. Bergen/Oslo: Folkehelseinstituttet.

Mols F, Husson O, Roukema JA, van de Poll-Franse LV. Depressive symptoms are a risk factor for all-cause mortality: results from a prospective population-based study among 3,080 cancer survivors from the PROFILES registry. J Cancer Surviv 2013; 7:484.

Helsedirektoratet. (2009). Nasjonale retningslinjer for diagnostisering og behandling av voksne med depresjon i primær- og spesialisthelsetjenesten (IS-1561). Oslo: Helsedirektoratet.

Langkaas T.F. et al. En innføring i depresjonsvurdering med PHQ-9. Psykologitidsskriftet, 2021;3.

Mitchell AJ, Ferguson DW, Gill J, Paul J, Symonds P (2013)Depression and anxiety in long-term cancer survivors comparedwith spouses and healthy controls: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 14(8):721–732

Götze, H., Friedrich, M., Taubenheim, S. et al. Depression and anxiety in long-term survivors 5 and 10 years after cancer diagnosis. Support Care Cancer28, 211–220 (2020). https://doi.org/10.1007/s00520-019-04805-1

Alv A. Dahl, Sophie D. Fosså, Hanne C. Lie, Jon Håvard Loge, Kristin Valborg Reinertsen, Ellen Ruud, and Cecilie Essholt Kiserud.Journal of Adolescent and Young Adult Oncology.Jun 2019.304-311.http://doi.org.ezproxy.uio.no/10.1089/jayao.2018.0109

10.

Rottmann, N., Hansen, D.G., Hagedoorn, M. et al. Depressive symptom trajectories in women affected by breast cancer and their male partners: a nationwide prospective cohort study. J Cancer Surviv 10, 915–926 (2016). https://doi-org.ezproxy.uio.no/10.1007/s11764-016-0538-3

11.

Faye‐Schjøll, Hege Hovd, and Inger Schou-Bredal. “Pessimism predicts anxiety and depression in breast cancer survivors: A 5‐year follow‐up study.” Psycho‐oncology 28.6 (2019): 1314-1320.

12.

Dahl AA, Haaland CF, Mykletun A, Bremnes R, Dahl O, Klepp O, Wist E, Fosså SD. Study of anxiety disorder and depression in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2389-95. doi: 10.1200/JCO.2005.05.061. PMID: 15800331.

13.

Beckjord EB, Reynolds KA, van Londen GJ, et al. Population-level trends in posttreatment cancer survivors’ concerns and associated receipt of care: results from the 2006 and 2010 LIVESTRONG surveys. J Psychosoc Oncol 2014; 32:125.

14.

Butow P, Sharpe L, Thewes B, Turner J, Gilchrist J, Beith J. Fear of Cancer Recurrence: A Practical Guide for Clinicians. Oncology (Williston Park). 2018 Jan 15;32(1):32-8. PMID: 29447419.

15.

Vandraas, K. F., et al. “Fear of cancer recurrence among young adult cancer survivors—exploring long-term contributing factors in a large, population-based cohort.” Journal of Cancer Survivorship (2020): 1-12.

16.

Swartzman S, Booth JN, Munro A, Sani F. Posttraumatic stress disorder after cancer diagnosis in adults: A meta-analysis. Depress Anxiety. 2017 Apr;34(4):327-339. doi: 10.1002/da.22542. Epub 2016 Jul 28. PMID: 27466972.

17.

Smith, Sophia K., et al. “Post-traumatic stress outcomes in non-Hodgkin’s lymphoma survivors.” Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 26.6 (2008): 934.

18.

Lie, H.C., Mellblom, A.V., Brekke, M. et al. Experiences with late effects-related care and preferences for long-term follow-up care among adult survivors of childhood lymphoma. Support Care Cancer 25, 2445–2454 (2017). https://doi-org.ezproxy.uio.no/10.1007/s00520-017-3651-6

19.

Mosher CE, Given BA, Ostroff JS. Barriers to mental health service use among distressed family caregivers of lung cancer patients. Eur J Cancer Care (Engl). 2015;24(1):50-9. doi: 10.1111/ecc.12203. Epub 2014 Apr 25. PMID: 24761985; PMCID: PMC4209195.

20.

Helsedirektoratet. Seneffekter etter kreftbehandling. Rapport IS-2872 (2020).

s 84-87 Rehabilitering av kreftpasienter Referanser 1. Cancer in Norway 2019 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; 2020. 2. Firkins J, Hansen L, Driessnack M, Dieckmann N. Quality of life in “chronic” cancer survivors: a meta-analysis. J Cancer Surviv. 2020;14(4):504-17. 3. Hauglann B, Benth J, Fosså SD, Dahl AA. A cohort study of permanently reduced work ability in breast cancer patients. J Cancer Surviv. 2012;6(3):345-56. 4. Abrahams HJG, Smits L, Lugt M, Roos WK, Kamm Y, Heins MJ, et al. Severe fatigue after treatment of ductal carcinoma in situ: A comparison with age-matched breast cancer survivors and healthy controls. Breast (Edinburgh, Scotland). 2017;31:76-81. 5. Carreira H, Williams R, Müller M, Harewood R, Stanway S, Bhaskaran K. Associations Between Breast Cancer Survivorship and Adverse Mental Health Outcomes: A Systematic Review. J Natl Cancer Inst. 2018;110(12):1311-27. 6. Stubblefield MD. The Underutilization of Rehabilitation to Treat Physical Impairments in Breast Cancer Survivors. PM & R : the journal of injury, function, and rehabilitation. 2017;9(9s2):S317-s23. 7. Schmitz KH, Stout NL, Andrews K, Binkley JM, Smith RA. Prospective evaluation of physical rehabilitation needs in breast cancer survivors: a call to action. Cancer. 2012;118(8 Suppl):2187-90. 8. Hellbom M, Bergelt C, Bergenmar M, Gijsen B, Loge JH, Rautalahti M, et al. Cancer rehabilitation: A Nordic and European perspective. Acta Oncol. 2011;50(2):179-86. 9.

Johansen C. Rehabilitation of cancer patients - research perspectives. Acta Oncol. 2007;46(4):441-5.

10. Cheville AL, Mustian K, Winters-Stone K, Zucker DS, Gamble GL, Alfano CM. Cancer Rehabilitation: An Overview of Current Need, Delivery Models, and Levels of Care. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2017;28(1):1-17. 11. Gerber LH, Vargo M. Rehabilitation for patients with cancer diagnoses. In: DeLisa JA, editor. Rehabilitation medicine: principles and practice. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 1293-317. 12. Kiserud CE, Dahl, A.A., Fosså, S.D. . Kreftoverlevere - ny kunnskap og nye muligheter i et langtidsperspektiv. 3 ed. Oslo, Norway: Gyldendal Akademisk; 2019. 13. Omsorgsdepartementet Ho. Forskrift om habilitering og rehabilitering, individuell plan og koordinator. 2011 [Available from: https://lovdata.no/dokument/LTI/forskrift/2011-12-16-1256. 14. Helse- og omsorgsdepartementet. Leve med kreft. Nasjonal kreftstrategi 2018-2022. https://www.regjeringen.no/no/dokumenter/leve-medkreft/id2598282/. 15.

Garmy P, Jakobsson L. Experiences of cancer rehabilitation: A cross-sectional study. J Clin Nurs. 2018;27(9-10):2014-21.

16. Thorsen L, Gjerset GM, Loge JH, Kiserud CE, Skovlund E, Flotten T, et al. Cancer patients’ needs for rehabilitation services. Acta Oncol. 2011;50(2):212-22. 17. Veloso AG, Sperling C, Holm LV, Nicolaisen A, Rottmann N, Thayssen S, et al. Unmet needs in cancer rehabilitation during the early cancer trajectory--a nationwide patient survey. Acta Oncol. 2013;52(2):372-81. 18. Gjerset GM, Loge JH, Kiserud CE, Fosså SD, Gudbergsson SB, Oldervoll LM, et al. Perceived needs for different components in a rehabilitation program among cancer survivors with chronic fatigue compared to survivors without chronic fatigue. Acta Oncol. 2017;56(2):245-53. 19. Burke S, Wurz A, Bradshaw A, Saunders S, West MA, Brunet J. Physical Activity and Quality of Life in Cancer Survivors: A Meta-Synthesis of Qualitative Research. Cancers (Basel). 2017;9(5). 20. Campbell KL, Winters-Stone KM, Wiskemann J, May AM, Schwartz AL, Courneya KS, et al. Exercise Guidelines for Cancer Survivors: Consensus Statement from International Multidisciplinary Roundtable. Med Sci Sports Exerc. 2019;51(11):2375-90. 21. Juvet LK, Thune I, Elvsaas I, Fors EA, Lundgren S, Bertheussen G, et al. The effect of exercise on fatigue and physical functioning in breast cancer patients during and after treatment and at 6 months follow-up: A meta-analysis. Breast (Edinburgh, Scotland). 2017;33:166-77. 22. Asher A, Dyk K, Jo MY, Bailey C, Myers JS. Cancer-Related Cognitive Impairment: Retrospective Analyses of a Multidimensional, Psychoeducation-Based Cognitive Rehabilitation Intervention. Clin J Oncol Nurs. 2019;23(3):301-8. 23. Matsuda A, Yamaoka K, Tango T, Matsuda T, Nishimoto H. Effectiveness of psychoeducational support on quality of life in early-stage breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Qual Life Res. 2014;23(1):21-30. 24. Faller H, Schuler M, Richard M, Heckl U, Weis J, Küffner R. Effects of psycho-oncologic interventions on emotional distress and quality of life in adult patients with cancer: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2013;31(6):782-93. 25. Mustian KM, Alfano CM, Heckler C, Kleckner AS, Kleckner IR, Leach CR, et al. Comparison of Pharmaceutical, Psychological, and Exercise Treatments for Cancer-Related Fatigue: A Meta-analysis. JAMA oncology. 2017;3(7):961-8. 26. Cho Y, Do J, Jung S, Kwon O, Jeon JY. Effects of a physical therapy program combined with manual lymphatic drainage on shoulder function, quality of life, lymphedema incidence, and pain in breast cancer patients with axillary web syndrome following axillary dissection. Support Care Cancer. 2016;24(5):2047-57. 27.

Shao Y, Zhong DS. Manual lymphatic drainage for breast cancer-related lymphoedema. Eur J Cancer Care (Engl). 2017;26(5).

28. Scott DA, Mills M, Black A, Cantwell M, Campbell A, Cardwell CR, et al. Multidimensional rehabilitation programmes for adult cancer survivors. The Cochrane database of systematic reviews. 2013(3):Cd007730. 29. Myrhaug HT, Mbalilaki JA, Lie N-EK, Hansen T, Nordvik JE. The effects of multidisciplinary psychosocial interventions on adult cancer patients: a systematic review and meta-analysis(). Disabil Rehabil. 2018:1-9. 30.

Weis J, Giesler JM. Rehabilitation for cancer patients. Recent Results Cancer Res. 2014;197:87-101.

31. Kudre D, Chen Z, Richard A, Cabaset S, Dehler A, Schmid M, et al. Multidisciplinary Outpatient Cancer Rehabilitation Can Improve Cancer Patients’ Physical and Psychosocial Status-a Systematic Review. Curr Oncol Rep. 2020;22(12):122. 32. Olsson Möller U, Beck I, Rydén L, Malmström M. A comprehensive approach to rehabilitation interventions following breast cancer treatment - a systematic review of systematic reviews. BMC Cancer. 2019;19(1):472-.

s 96-101 Jack Fowler og lineær-kvadratisk (LQ)-modell Referanser 1. Evensen JF: Magnus Strandqvist og hans fraksjoneringsdiagram. Onkonytt 2020; No. 2: 74-77. 2.

Evensen JF: Frank Ellis og hans NSD formel. Onkonytt 2021; No. 1: 46-51

Fowler JF: The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Brit J Radiol 1989; 62: 679-694

Dertinger H, Jung H. Molecular radiation biology. Springer-Verlag New York, Heidelberg, Berlin 1970

Yaes RJ, Patel P, Maruyama Y: On using the linear-quadratic model in daily clinical practice: Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991; 20:1353-1362

Lea DE, Catcheside DG: The mechanism of the induction by radiation on chromosome aberrations in tradescantia. J. Genet 1942; 44: 216-245.

Douglas BG, Fowler JF: The effect of multiple small doses of X-rays on skin reaction in the mouse and a basic interpretation. Radiat Res. 1976; 66: 401-426

De Boer RW: The use of the D versus dD plot to estimate the α/β ratio from iso-effect radiation damage data. Radiotherapy and Oncology 1988; 11: 361-367

J.M.G. Taylor & D.K. Kim: The Poor Statistical Properties of the Fe-plot. Int J of Radiation Biology 1989; 56: 161-167

10.

Tucker SL: Tests for the fit of the linear-quadratic model to radiation isoeffect data. Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984; 10: 1933-1939

11.

Bentzen SM, Ritter MA: The alpha/beta ratio for prostate cancer: what is it, really? Radiotherapy Oncology 2005; 76: 1-3

12.

Stuschke M, Thames H: Fractionation sensitivities and dose-control relations of head and neck carcinomas: analysis of the randomized hyperfractionation trials. Radiotherapy and Oncology 1999; 51: 113-121

13.

Overgaard J, Hansen HS, Specht L et al.: Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6&7 randomised controlled trial. The Lancet 2003; 362: 933-940.

14.

Fowler J: Biological Factors Influencing Optimum Fractionation in Radiation Therapy. Acta Oncologica 2001; 40: 712-717

s 102-106 Uønskede hendelser i stråleterapi Referanser 1. [1] Institute of Medicine (US) Committee on Quality of Health Care in America. Kohn L.T., Corrigan J.M., Donaldson M.S. (Red.) (2000). To Err is Human: Building a Safer Health System. Washington (DC): National Academies Press (US). https://www.nap.edu/catalog/9728/to-err-is-humanbuilding-a-safer-health-system, doi: 10.17226/9728 2.

[2] Tajik, A. A. (2019) Fra skyld og skam til læring og forbedring. Tidsskr Nor Legeforen, 2019. doi: 10.4045/tidsskr.19.0557

[3] International Atomic Energy Agency (u.å.). Training Material #5 & #6. IAEA, Radiation Protection of Patients (RPOP). Hentet juni 2021. https://www.iaea.org/resources/rpop/resources/training-material

[4] World Health Organization (2008). Radiotherapy risk profile. Technical Manual. (Radiotherapy Risk Profile WHO/IER/PSP/2008.12). WHO, Genève. https://www.who.int/patientsafety/activities/technical/radiotherapy_risk_profile.pdf

[5] International Atomic Energy Agency (2000). Lessons Learned from Accidental Exposures in Radiotherapy. (Safety Reports Series No. 17) IAEA, Wien. https://www.iaea.org/publications/5818/lessons-learned-from-accidental-exposures-in-radiotherapy

[6] Bogdanich, W. (2010) Radiation Offers New Cures, and Ways to Do Harm. The New York Times, 23. Januar 2010. https://www.nytimes. com/2010/01/24/health/24radiation.html

[7] American Society for Radiation Oncology (ASTRO). (2019). Safety is No Accident. A Framework for Quality Radiation Oncology Care. (Andre utgave). https://www.astro.org/Patient-Care-and-Research/Patient-Safety/Safety-is-no-Accident

[8] Statens strålevern. (2004). Avvikshåndtering ved norske stråleterapisentre (StrålevernRapport 2004:1). https://dsa.no/sok/_/attachment/ inline/8aa91c9c-dc97-436e-a178-330b7bf3520d:a0458bc9213c287d378418e38df1b07ffb9f89c2/straalevernrapport-2004-1-avvikshaandtering-norske-straaleterapisentre.pdf

[9] Otterlei, S. S. (2019, 19. mars). Vil lage nytt system for å hindre at flere pasienter blir ofre for samme sykehusfeil. NRK Vestland. https://www. nrk.no/vestland/vil-lage-nytt-system-for-a-hindre-at-flere-pasienter-blir-ofre-for-samme-sykehusfeil-1.14456720

10.

[10] Helsedirektoratet (2021). Norsk kodeverk for uønskede pasienthendelser. (IS-2979, ISBN 978-82-8081-635-1) https://www.helsedirektoratet. no/rapporter/norsk-kodeverk-for-uonskede-pasienthendelser/Norsk%20kodeverk%20for%20u%C3%B8nskede%20pasienthendelser.pdf/_/attachment/inline/e95247b1-bdb4-463b-b730-5a09398db917:88e99f1e911c29fd8101025ad12f685eef995b9c/Norsk%20kodeverk%20for%20u%C3%B8nskede%20pasienthendelser.pdf

11.

[11] Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet. (2019). Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi. (Teknisk dokument nummer 14:2019). https://dsa.no/publikasjoner/_/attachment/inline/9d2a42a5-241e-4299-86cf-6b02a0abf3b9:2400dff7cb71f4bff583473d690fcb79650dd59e/TekniskDokument14_rev2020.pdf

s 108-110 Kliniske studier etter nasjonal handlingsplan Hurra! Hva nå? Referanser 1. Nasjonal handlingsplan for kliniske studier. 2021.https://www.regjeringen.no/contentassets/59ffc7b38a4f46fbb062aecae50e272d/207035_kliniske_studier_k6_b.pdf 2.

Verdien av kliniske studier. 2017. https://www.menon.no/wp-content/uploads/2017-Arendal-Verdien-av-industrifinansierte-kliniske-studier-i-Norge-hovedfunn.pdf

Riksrevisjonens undersøkelse av kliniske behandlingsstudier i helseforetakene. 2021. https://www.riksrevisjonen.no/globalassets/rapporter/no-2020-2021/undersokelse-av-kliniske-behandlingsstudier-i-helseforetakene-ny.pdf

s 146-148 Opinion Clinically meaningful synergy through combined inhibition of VEGF and PD1/PD-L1 Referanser 1. Motz GT, Santoro SP, Wang LP, et al. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors. Nat Med 2014;20:607-15. 2. Roland CL, Dineen SP, Lynn KD, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor reduces angiogenesis and modulates immune cell infiltration of orthotopic breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2009;8:1761-71. 3. Voron T, Colussi O, Marcheteau E, et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med 2015;212:139-48. 4. Wallin JJ, Bendell JC, Funke R, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun 2016;7:12624. 5. Kudo M. Scientific Rationale for Combined Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Antibodies and VEGF Inhibitors in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel) 2020;12. 6. Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI, et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2020;31:1030-9. 7. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1116-27. 8. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1103-15. 9. Choueiri TK PT, Burotto M, et al. . 696O_PR Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: first results from the randomized phase 3 CheckMate 9ER trial. . Ann Oncol 2020;31(suppl 4);abstr S1159. 10. Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial. J Clin Oncol 2019;37:2987-99. 11. 905.

Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-

12. Reck M, Mok TSK, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019;7:387-401. 13. Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:2992-8. 14. Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol 2020;38:193-202. 15. Yau T PJ, Finn RS, et al. . CheckMate 459: a randomized, multi-center phase 3 study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol 2019; 30: Suppl 5: v874-v875 abstract 2019. 16.

Kubes P, Jenne C. Immune Responses in the Liver. Annu Rev Immunol 2018;36:247-77.