Markus Bækkedal ­Sonnenberg, Ph.d.-stipendiat og onkolog, Seksjon for hode- hals onkologi, Avdeling for kreftbehandling, OUS

Hode- og halskreft behandles i dag primært med stråleterapi, men behandlingen gir ofte betydelige akutte bivirkninger og seneffekter. Lokoregionale tilbakefall er vanlig og er forbundet med betydelig morbiditet. RADPAINT3studien undersøker om FDGPETbasert dosepainting, der de mest metabolsk aktive tumorområdene får høyere stråledose, kan bedre lokal kontroll uten å øke toksisiteten. Hundre pasienter skal randomiseres 1:1 til enten standard strålebehandling eller dosepainting, med mukosale sår grad ≥ 3 etter ett år som primært endepunkt. Dersom metoden viser seg trygg, kan dette åpne for mer presis og biologisk tilpasset behandling av pasienter med hode og halskreft.

Bakgrunn

Hode- og halskreft (head and neck cancer, HNC) utgjør omtrent 2,5 % av alle nye krefttilfeller i Norge, med 861 nye tilfeller i 2024 (1). Plateepitelkarsinom står for omkring 90 % av tilfellene (2). Strålebehandling (radiation ­therapy, RT), ofte i kombinasjon med kjemo­terapi eller kirurgi, er den mest brukte behandlingsmodaliteten. Rundt 70 % av pasientene i Norge behandles med RT. Behandlingen er forbundet med betydelige akutte bivirkninger, og om lag to tredjedeler av pasientene utvikler seneffekter tilsvarende Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≥ 2 (3). Dette skyldes de mange stråle­følsomme organene i hode- og halsregionen. For humant papillomavirus (HPV)-relatert orofarynkskreft er prognosen relativt god med over 80 % femårsoverlevelse (4), mens den for HPV‑negative pasienter er betydelig dårligere, ned mot 30 % for enkelte lokalisasjoner som hypofarynkskreft. De fleste tilfeller av behandlingssvikt oppstår i form av lokoregionale residiv (5). Lokoregionale residiv gir høy symptombyrde, funksjonstap og psyko­sosiale utfordringer, og mulighetene for effektiv salvageterapi er begrenset (6).

Standard strålebehandling gis i dag som homogene stråledoser til tumor med tilhørende marginer. Ved Oslo universitetssykehus gis primær stråle­terapi for HNC som 68 Gy fordelt på 34 fraksjoner à 2 Gy, 6 frak­sjoner per uke. Målvolumopprettelsen følger en lett modifisert versjon av DAHANCA‑retningslinjene (7). Det makroskopiske tumorvolumet (GTV) utvides med 5 mm for å danne høyrisiko‑CTV (CTV_HR), som igjen utvides ytterligere 5 mm til intermediærrisiko‑CTV (CTV_IR) for å dekke mikroskopisk sykdom. CTV_HR og CTV_IR beskjæres mot naturlige barrierer som luft og ben. Elektive lymfeknuteregioner ­defineres som lavrisiko‑CTV (CTV_LR). Standardbehandlingen består av en simultan integrert boost (SIB)‑plan som leverer henholdsvis 1,47 Gy, 1,76 Gy og 2,00 Gy per fraksjon til CTV_LR, CTV_IR og CTV_HR. Marginen til PTV er 3 mm.

Ulik respons på behandling og ulik prognose for forskjellige primærsted og HPV‑status understreker behovet for mer differensierte behandlingsstrategier. Intratumorheterogenitet – genetiske, molekylære eller funksjonelle forskjeller mellom cellekloner i samme tumor – tas ikke ­tilstrekkelig hensyn til i dagens praksis. Ved ­konvensjonell strålebehandling kan strålefølsomme områder overbehandles, mens mer radioresistente regioner underbehandles.

Studier av lokoregionale residiv viser at tilbakefall ofte oppstår innenfor det opprinnelige GTV, særlig i områder med høyt ¹⁸F‑FDG‑opptak på PET-CT (5). En metaanalyse innen HNC viser at doseeskalering kan bedre lokal tumorkontroll, men ukritisk dose­økning vil også øke toksisiteten (8).

I RADPAINT‑3 ønsker vi derfor å undersøke om doseeskalering til tumorens mest hypermetabolske ­subregioner er trygt.

Dose‑painting-konseptet

¹⁸F‑FDG-PET-CT brukes rutine­messig for å identifisere metabolsk aktive tumorområdet som er potensielt behandlingsresistente. Hos pasienter med plateepitelkarsinom i hode‑ og halsområdet er høyt FDG‑opptak assosiert med dårligere behandlingsresultater, særlig ved HPV‑negative kreftformer (9). Dose‑painting bygger på biologien bak tumorheterogenitet, der tumorområder med høy glukosemetabolisme antas å representere stråle­resistente cellepopulasjoner (10, 11). Selektiv doseeskalering til disse områdene kan dermed øke tumor­kontrollen uten å øke dosen til normalvev.

Vi benytter en modifisert versjon av metodikken fra Gent‑gruppen med deres lineære dosepreskripsjonsformel (12):

DI er den foreskrevne dosen for en gitt voksel på doseplan-CT, basert på dens korresponderende PET-intensitet. I representerer PET-intensitetsverdien for den aktuelle vokselen. I_high representerer øvre PET-intensitetsterskel og er definert som 95 % av maksimal PET-intensitet innenfor GTV. I_low representerer nedre intensitetsterskel og er definert som 25 % av I_high.

Denne formuleringen etablerer ­dermed en kontinuerlig, intensitetsstyrt dosemodulering som muliggjør en gradvis eskalering fra minimum til maksimum foreskrevet dose, ­proporsjonalt med den metabolske aktiviteten observert på PET-bildene. I RADPAINT-3 benyttes:
D_high = 2,9 Gy og D_low = 2,0 Gy.

To dose‑painting‑volumer defineres: PV33 og PV66. Behandlingsplanen re‑optimaliseres for å levere 2,3 Gy (D90) til PV33 og 2,6 Gy (D90) til PV66 per fraksjon, med maksimaldose < 2,9 Gy. Dosen øker gradvis innenfor volumene, noe som gir en kontinuerlig fordeling fremfor trinnvise nivåer.

Dose‑painting‑planen brukes i de 17 første fraksjonene (halvparten av den totale behandlingen på 34 fraksjoner). Dette gjøres for å unngå å måtte re-planlegge med ny PET underveis i behandlingen, noe som er logi­stikk- og ressurskrevende. I tillegg vil en eventuell PET underveis i behandlingen vise økt FDG-opptak pga. inflammasjon fra strålebehandlingen. Behandlingen fullføres så med ­standard fraksjon­ering, det vil si 2,0 Gy per fraksjon i de siste 17 fraksjonene. (Figur 1.)

Figur 1: A) FDG-PET-CT som viser området med høyt opptak i primærtumor. B) Avgrensninger: cyan: PV33, brun: PV66. C) Dosefordeling i en standardplan: grønn isodose: 50 Gy, gul isodose: 60 Gy, rød isodose: 68 Gy. D) Dosefordeling fra dose-painting-planen. I tillegg til standard-isodosene: cyan isodose: 73,1 Gy, lilla isodose: 78,2 Gy.

RADPAINT‑3: studiedesign, inklusjonskriterier og endepunkter

RADPAINT‑3 (NCT06297902) er en randomisert, multisenter fase II‑studie som undersøker FDG‑PET‑veiledet dose‑painting hos pasienter med hode- og halskreft med dårlig prognose. Studien er finansiert via Helse Sør-Øst-midler. Einar Dale, overlege, ph.d., ved avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus er hoved­utprøver for studien. Markus Bækkedal Sonnenberg, overlege, er ph.d.-stipendiat på studien. Vi planlegger å inkludere 100 pasienter, som randomiseres 1:1 til enten standard strålebehandling (68 Gy over 34 fraksjoner) eller dose‑painting (maksdose 83,3 Gy). St. Olavs i Trondheim og Haukeland universitetssjukehus i Bergen deltar som samarbeidende sentre.

Viktige inklusjonskriterier omfatter: histologisk/cytologisk verifisert plateepitelkarsinom i hode‑ og halsregionen, inkludert sinonasale svulster, kreft i munnhule, hypofarynks-, larynks- og HPV‑negativ orofarynkskreft, samt T4 HPV‑positiv orofarynkskreft. Pasientene må være planlagt for ­kurativ RT med eller uten cisplatin eller cetuksimab og med eller uten hypoksisensitiserende behandling med nimorazol. De må være ≥ 18 år, ECOG 0–2 og kunne forstå studie­informasjon og fylle ut spørreskjemaer.

Eksklusjonskriterier inkluderer tidlig­stadium sykdom (cT1 cN0–1), glotti­stumores i tidlig stadium (cT1–T2), HPV‑positiv orofarynkskreft i ­stadium T1–T3, diabetes, bruk av antikoagulantia, samt aktiv røyking eller alkoholoverforbruk.

Det overordnede forskningsspørsmålet er om dose‑painting kan øke sannsynligheten for kurasjon uten vesentlig økt toksisitet. Det primære endepunktet for denne studien er ­forekomsten av mukosale sår grad ≥ 3 i henhold til National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE) ­versjon 5.0 ett år etter fullført behandling. Toksisitetsscoringer og pasient­rapporterte utfallsmål innhentes systematisk ved baseline, behandlingsslutt og 3, 6, 12, 18 og 36 måneder etter fullført behandling. Tumorrespons ­vurderes med FDG‑PET-CT tre måneder etter behandling og eventuelt senere på klinisk indikasjon.

Sekundære endepunkter inkluderer utvikling av en prediktiv modell for lokal tumorkontroll basert på pre‑ og post‑terapeutiske PET‑data, samt vurdering av cytokinprofiler som prediktorer for toksisitet. Dersom ­studien ikke avdekker økt toksisitet, kan den videreføres under ny protokoll med toårs lokal tumorkontroll som primært endepunkt, og med ­utvidet translasjonell forskning inkludert genekspresjonsanalyser fra pre‑terapi biopsier.

Dose‑painting med ­protoner

I de første 18 månedene av ­studien er all strålebehandling gitt med ­fotoner. Fra februar 2026 kan inkluderte pasienter også få proton­terapi. Protonterapi forventes å gi færre bivirkninger sammenlignet med ­standard fotonbehandling. Derfor inngår komparativ behandlingsplan­legging (uten dose-painting) fra februar 2026. Dersom proton­planen gir ≥ 10 % reduksjon i forventet normalvevs­toksisitet (normal tissue complication probability, NTCP) grad ≥ 2 etter den nederlandske modellen for munn­tørrhet eller svelgevansker (13), vil pasienten få tilbud om proton­terapi – og deretter randomiseres enten til standardplan eller dose‑­painting. En andel av pasientene (de med < 10% reduksjon i NTCP) vil ­derfor fortsatt motta fotonterapi. Studien er ikke designet for å sammenligne protoner og fotoner; tumordose­fordelingen er identisk – forskjellen gjelder potensielt reduserte ­bivirkninger. (Figur 2).

Figur 2: Skjematisk oversikt over inklusjon, planlegging og randomisering i RADPAINT-3-studien. Fra februar 2026 vil inkluderte pasienter vurderes for protonterapi. Dersom komparativ planlegging viser reduksjon i forventet normalvevs­toksisitet (normal tissue complication probability, NTCP) grad ≥ 2 for munntørrhet eller svelgevansker med > 10 % til fordel for protonterapi vil pasienten få tilbud om protonterapi – og deretter randomiseres. RT: radiation therapy.

Status og framdriftsplan

Studien åpnet for inklusjon i august 2024, og per 09.03.26 er 43 pasienter inkludert. Når 40 pasienter har minst tre måneders oppfølgingstid, vil en ekstern Data Monitoring Committee gjøre en interimanalyse med fokus på behandlingsrelaterte dødsfall og CTCAE grad ≥ 3 toksisitet. Vi ­forventer å inkludere siste pasienten innen utgangen av 2027. Analyse og publisering av data vil pågå i perioden 2028–2030. Dersom RADPAINT‑3 ikke påviser økt toksisitet, kan ­studien videre­føres under ny protokoll med lokal tumorkontroll etter to år som primært endepunkt og utvidede ­translasjonelle analyser. 

Referanser:

1. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2024: Cancer Incidence, Mortality, Survival and Prevalence in Norway. Cancer Registry of Norway Oslo, 2025.

2. Hode-/halskreft – handlingsprogram: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/hode-hals-kreft-handlingsprogram/innledning (03.11. 2026).

3. Taylor KJ, Amdal CD, Bjordal K, et al. Toxicities in long‐term survivors of head and neck cancer—A multi‐national cross‐sectional analysis. International journal of cancer 2025; 157: 2061–70. 

4. Mehanna H, Taberna M, Von Buchwald C, et al. Prognostic implications of p16 and HPV discordance in oropharyngeal cancer (HNCIG-EPIC-OPC): a multicentre, multinational, individual patient data analysis. The Lancet Oncology 2023; 24: 239–51. 

5. Due AK, Vogelius IR, Aznar MC, et al. Recurrences after intensity modulated radiotherapy for head and neck squamous cell carcinoma more likely to originate from regions with high baseline [18F]-FDG uptake. Radiotherapy and oncology 2014; 111: 360–5. 

6. Halperin EC, Brady LW, Wazer DE, et al. Perez & Brady’s principles and practice of radiation oncology: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.

7. group DHaNC. Radiotherapy Guidelines 2025, Version 2.0. https://www.dahanca.dk/CA_Adm_Web_Page?WebPageMenu=1&CA_Web_TabNummer=0: Center for Clinical Practice Guidelines, Cancer, 2025.

8. Yamoah K, Showalter TN, Ohri N. Radiation therapy intensification for solid tumors: a systematic review of randomized trials. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 2015; 93: 737–45. 

9. Moan JM, Amdal CD, Malinen E, et al. The prognostic role of 18F-fluorodeoxyglucose PET in head and neck cancer depends on HPV status. Radiotherapy and Oncology 2019; 140: 54–61. 

10. Castaldi P, Rufini V, Bussu F, et al. Can “early” and “late” 18F-FDG PET–CT be used as prognostic factors for the clinical outcome of patients with locally advanced head and neck cancer treated with radio-chemotherapy? Radiotherapy and Oncology 2012; 103: 63–8. 

11. Pak K, Cheon GJ, Nam H-Y, et al. Prognostic value of metabolic tumor volume and total lesion glycolysis in head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. Journal of Nuclear Medicine 2014; 55: 884–90. 

12. Vanderstraeten B, Duthoy W, De Gersem W, et al. [18F] fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography ([18F] FDG-PET) voxel intensity-based intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for head and neck cancer. Radiotherapy and oncology 2006; 79: 249–58. 

13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, et al. Selection of patients for radiotherapy with protons aiming at reduction of side effects: the model-based approach. Radiotherapy and Oncology 2013; 107: 267–73.