Hovedartikler
Pasientsentrert og persontilpasset behandling av pankreaskreft anno 2024, og fremover
Arne Westgaard, Onkolog 1,2
Olav Faisal Dajani, Onkolog 1,2
1) Seksjon for gastrointestinal onkologi, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
2) European Palliative Care Research Centre (PRC), Avdeling for kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus og Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo
Pankreaskreft Nettverk Norge (PKNN) får stadig spørsmål fra pårørende og pasienter som det kanskje ikke bestandig er så lett for behandlende onkolog å svare på. Det skjer jo så mye nytt hele tiden, men har jeg som onkolog fått med meg det siste nye innen pankreaskreft? To spørsmål som tikket inn på e-post denne uken: 1) Er det på vei noen ny, banebrytende behandling mot bukspyttkjertelkreft? 2) Er det nye metoder/medisiner som venter på å bli godkjent i Norge? La oss begynne med hvor vi står i dag innen pasientsentrert og persontilpasset behandling av pankreaskreft.
Dagens behandling av bukspyttkjertelkreft
Insidens av pankreaskreft i Norge er snaut tusen tilfeller per år, med fem-års overlevelse 15 % for begge kjønn. En av fem blir operert, og fem-års overlevelse etter operasjon er ca 30 %. Dette er bedre enn før.[Kvalitetsregister for pankreaskreft, årsrapport 2023][Cancer in Norway 2023, appendix A: Pancreatic cancer excluding neuroendocrine neoplasms] Årsaken til bedringen er kompleks, men inkluderer økt bruk av kjemoterapi, en høyere andel som blir operert, og bedre tverrfaglig samhandling og symptomrettet støttebehandling.
Pasientsentrert behandling
Helsedirektoratet har etablert pakkeforløp for bukspyttkjertelkreft (Figur 1).[Helsedirektoratet 2015, Pakkeforløp bukspyttkjertelkreft] Pasientforløpet kan oppleves tregt selv om forløpstidene overholdes, spesielt hvis symptomer forverres og informasjon er sparsom før man får «fasiten» i form av biopsiverifisert diagnose og forutsigbar oppfølging i spesialisthelsetjenesten (Figur 2). Ofte er det vanskelig å akseptere den dårlige prognosen. Langt ifra alle er i form til å få tumorrettet behandling. Selv om potensielt effektiv behandling startes, kan smertene øke og vekten gå ned. Og man kan oppleve å være i en livskrise og ha behov for å snakke med for eksempel sosionom eller psykolog. Blir det (for) mange gode hjelpere, som alle har gode intensjoner, kan det være vanskelig for pasientene og pårørende å vite hvem de skal forholde seg til, og sykehusets sentralbord kan streve med å sette over til rette vedkommende når pasienten ringer og trenger hjelp.
For å imøtekomme det komplekse behovet til pasientene i denne innledende fasen – og for bedre samspill mellom onkologisk behandling og palliativ medisin – er nå MyPath-prosjektet etablert [Kaasa et al, Onkonytt 2023] og i ferd med å utprøves ved flere sykehus i Norge og ellers i Europa. Målet er å utstyre pasienter og pårørende med effektiv og rask tilgang til å rapportere symptomer og melde egne behov til behandlende helsepersonell, og med det styrke den symptomrettede behandlingen og oppfølgingen i hele pasientforløpet for pasienter med kreft – parallelt med tumorrettet onkologisk behandling – og for en gangs skyld er det bukspyttkjertelkreft som står først i køen for å ta i bruk løsningen!
Pasientforløpet
Livstidsrisikoen for pankreaskreft fram til 80-årsalder er <2 % [Kreftregisteret, besøkt 30.8.2024], men dødeligheten er svært høy når sykdommen først slår til, og den rammer uvilkårlig. Det er identifisert risikofaktorer (sigarettrøyking, overvekt, alkoholinntak, diabetes, pankreatitt), men de fleste med slike «laster» har helt andre medisinske utfordringer, og hvem som helst kan få bukspyttkjertelkreft. Hos et mindretall (10-15 %) kan medfødte genvarianter forbundet med økt risiko for kreft spille inn, hvorav arvelige defekter i homolog rekombinasjon (HRD) bør nevnes spesielt, siden denne typen gendefekt ikke bare øker risikoen for kreftutvikling, men også kan påvirke behandlingsvalget. Kreftceller med HRD, som for eksempel mutasjon i BRCA2-genet (forekomst 2-10 % ved pankreaskreft [Limijadi, PLoS One]), har en svekket evne til å reparere DNA-skader, hvilket øker risikoen for kreft. Pasienter med påvist HRD kan også ha økt sensitivitet for platinum-basert kjemoterapi og behandling med poly ADP-ribose polymerase-hemmere (PARP-hemmere). Platinum-baserte stoffer (som cisplatin) forårsaker omfattende DNA-skade, spesielt i form av DNA-tverrbindinger som krever intakt homolog rekombinasjon for å repareres, mens PARP-hemmere hemmer kreftcellens evne til å reparere DNA. Slike DNA-skadende behandlinger kan dermed føre til økt celledød og bedre behandlingsrespons hos pasienter med HRD.
Pårørende kan også lure på om de selv er i faresonen, og det mest rasjonelle er da å teste om pasienten har en kjent genfeil forbundet med arvelig kreft. Hvis gentesten er negativ, kan pårørende slå seg mer til ro med at sykdommen sannsynligvis rammet tilfeldig. Det bør være liberal praksis for å henvise pasienter med påvist pankreaskreft til gentest [Informasjon om henvisning til gentest for arvelig kreft ved Oslo universitetssykehus, besøkt 1.9.2024] [Seksjon for arvelig kreft, Oslo universitetssykehus, Genpanel for arvelig kreft, besøkt 1.9.2024].
Et typisk pasientforløp ved bukspyttkjertelkreft begynner noen år før diagnosen, med utvikling av tidlige forstadier til kreft (Figur 3). Utredningen starter ved mistanke om kreft, for eksempel ved ikterus, mage- eller ryggsmerter, ufrivillig vekttap eller nedsatt allmenntilstand. Blodprøver og bildediagnostikk tas ofte før henvisning til pakkeforløp for utredning, klinisk beslutning og oppstart behandling, som i regelen skal skje innen 36 dager. Ved resektabel bukspyttkjertelkreft (vurderes i regionalt multidisiplinært team, MDT) blir pasientene operert (Figur 4), uten forutgående biopsi eller neoadjuvant behandling. Hvis svulsten er «borderline» resektabel eller lokalavansert, eller om det påvises metastaser, tas biopsi for å bekrefte diagnosen før kjemoterapi igangsettes. Det kan også være behov for å avlaste gallegangene eller starte annen symptomrettet og medisinsk optimalisering (f.eks. lindre smerter eller kvalme, sikre ernæring eller gi tromboseprofylakse/-behandling, korrigere elektrolyttforstyrrelser eller behandle infeksjoner, tappe ascites eller pleuravæske, etc).Medikamentell behandling av bukspyttkjertelkreft anno 2024
Tabell 1 viser de vitenskapelige fremskrittene i medikamentell behandling av bukspyttkjertelkreft. Store forhåpninger var knyttet til om NORPACT-1 skulle vise nytte av neoadjuvant behandling (ved direkte resektabel sykdom). Studien var negativ [Labori, Lancet Gastroenterol Hepatol 2024]. Selv om tidligere studier (hvor det stort sett er benyttet eldre regimer) tilsynelatende var positive (Figur 5), er altså fortsatt dagens standard å vente til etter operasjon med å gi (adjuvant) cellegift.
Ved borderline eller lokalavansert sykdom, viste NORPACT-2-studien at pasienter som gjennomgikk reseksjon etter preoperativ kjemoterapi, hadde tilsvarende overlevelse som hos pasienter operert direkte. Reseksjonsraten var 47 % for borderline-resektable og 13 % for lokalavanserte svulster, som ellers kun ville fått palliativ behandling om det ikke var for at effektiv kjemoterapi gjorde svulsten resektabel [Farnes, BJS Open, 2023]. Vår praksis er nå – i henhold til den nasjonale NORPACT3-studien [Prosjektbeskrivelse av NORPACT-3 i CRISTIN, besøkt 1.9.2024], som startes i disse dager – å gi pasienter med borderline eller lokalavansert pankreaskreft kjemoterapi i fire måneder før revurdering i MDT-møtet med tanke på reseksjon. Hvis de to første av disse månedene ikke har vist tilstrekkelig behandlingsrespons (vi benytter CT og PET-CT samt tumormarkører CA19-9, CEA og CA125 til preoperativ responsevaluering), skiftes type kjemoterapi midtveis i den preoperative behandlingen. Pasientene behandles i denne fasen enten med mFOLFIRINOX eller gemcitabin+nabpaklitaksel (GnP), såfremt det tolereres godt. Etter operasjon vurderes neoadjuvant kjemoterapi supplert med ytterligere to måneders adjuvant behandling [Hammad, JAMA Surg 2023], med det regime man anser å være mest effektiv for den aktuelle pasienten bedømt etter preoperativ responsevaluering og histologisk regresjonsgrad. Totalt gis det altså seks måneder med perioperativ kjemoterapi.
Figur 6 viser hvordan først små skritt, og deretter et vesentlig sprang, har funnet sted i adjuvant behandling av pankreaskreft. Behandlingen skal starte senest tolv uker etter operasjon og anbefales gitt i seks måneder (fratrukket det antall måneder som ble gitt preoperativt). For pasienter som ikke fikk neoadjuvant kjemoterapi, gis fortrinnsvis mFOLFIRINOX, som har vist best effektivt i adjuvant setting. Men det er viktig å skynde seg langsomt, så pasienten rekker å komme seg etter det som ofte har vært en tøff operasjon. Alternativt vurderes GemCap eller FLV. Etter adjuvant kjemoterapi følges pasienten av fastlegen, siden det i henhold til det norske handlingsprogrammet ikke er vitenskapelig grunnlag for å anbefale noe spesielt tidsintervall for kontroller eller rutinemessig bildediagnostikk eller blodprøver. Derom strides riktignok de lærde, og nordiske retningslinjer er ikke samstemte. For oss som behandlende onkologer er det uansett viktig å trygge pasienten på hvordan han eller hun skal ivaretas hvis det oppstår symptomer på residiv, eller plager som kan være ettervirkninger av behandlingen.
Hvis sykdommen er primært inoperabel eller residiverer, er det god dokumentasjon for å gi FOLFIRINOX (i dag gir vi gjerne mFOLFIRINOX, som antas å ha samme nytte) eller GnP. Riktignok har det kommet data om nyere regimer som vil kunne få en plass i fremtidig behandling (Figur 7), men ingen av disse er nødvendigvis bedre hvis man vurderer både effekt og toksisitet. mFOLFIRINOX og GnP er ikke sammenlignet direkte i en prospektiv, randomisert studie, og vi ser helt klart at pasienter som progredierer på det ene regimet, kan ha respons på det andre regimet, uavhengig av hvilken behandling som velges først. Hos spreke pasienter foretrekker vi gjerne å begynne med mFOLFIRINOX, og første kur gis som hovedregel i 80 % dose, men kan vurderes økt til 100 % ved god toleranse. Før behandling med 5FU starter undersøker vi alltid DPYD [Sikkerhetsinformasjon i samarbeid med Statens legemiddelverk, rundskriv til helsepersonell, mai 2020, sist besøkt 1.9.2024], og justerer dosen i henhold til retningslinjer [Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus, DPYD genotyping, sist besøkt 1.9.2024]. Stadig oftere undersøker vi også UGT1A1 med tanke på irinotekan-toksisitet og -dosering [Faisal, J Chemother 2024].
Nytten av andre linjes behandling er dårlig dokumentert ved pankreaskreft (Tabell 1), men i selekterte tilfeller gis slik behandling dersom pasienten er i god allmenntilstand og har bevart funksjonsnivå. Noen pasienter kan ha god toleranse for kjemoterapi, og være motivert for å få både andre og tredje linjes behandling ved progresjon. Vi praktiserer behandlingspauser, strålebehandling ved lokalisert vekst for å oppnå sykdomskontroll eller symptomkontroll, men det er verd å presisere at et stykke ut i behandlingsforløpet er det høy risiko for at pasienten også overbehandles dersom man ikke følger pasienten tett, og vurderer nøye hvordan pasientens funksjonsnivå, allmenntilstand og symptomer, og til syvende og sist livskvalitet, påvirkes både av behandlingen og av sykdommen. Spesielt hvis albumin eller funksjonsnivå er lavt, er det svært kort forventet levetid ved siste linjes kjemoterapi mot pankreaskreft, og da kan det være verd å ta en ekstra runde med pasienten om fordelene med å avstå fra cellegift og heller fokusere på best mulig livskvalitet uten unødvendige oppmøter for undersøkelser og behandling [Dajani, Westgaard, Pirnat, Hjermstad, Aass, Kaasa, 13th World Research Congress of the EAPC, Barcelona, Spain, 2024, Performance status, CRP and albumin predict survival from last line chemotherapy for pancreatic and other gastrointestinal cancers].
Strålebehandling
Ved lokalisert sykdom kan strålebehandling vurderes, spesielt ved langvarig respons etter kjemoterapi. Hvis formålet er tumorkontroll, vurderes konvensjonell strålebehandling med 2 Gy i 25 fraksjoner med konkomitant kapecitabin eller FLV. Vi supplerer diagnostisk CT i responsvurderingen med tumormarkører (CA19-9, CEA, CA125) og FDG PET-CT før behandling og to og fire måneder etter endt strålebehandling. Ved vedvarende respons bedømt klinisk (symptomer), radiologisk (CT), biokjemisk (tumormarkører) og metabolsk (FDG) er det et rasjonale for å rehenvise til MDT-møtet med tanke på kirurgi, men det skal sies at vi har behandlet få pasienter på denne måten og ennå ikke lyktes med å konvertere inoperabel sykdom til kurativ kirurgi ved hjelp av strålebehandling. I mange tilfeller kan det være mer hensiktsmessig å gi kortere fraksjonering, rettet mot (palliativ) tumorkontroll og symptomlindring.
I prinsippet er det lett å følge handlingsprogrammet og kun gi standard behandling, men i praksis lever pasientene lengre med en viss tillemping i retning persontilpasset behandling. Figur 9 inkluderer noen slike «naturlige variasjoner» av behandlingsforløpet i en tentativ behandlingsalgoritme for pankreaskreft. Men vi skal heller ikke glemme viktigheten av pasientsentrert behandling. Det innebærer at pasienten tas med på velinformert råd, og at beslutninger tas i samvalg med pasienten. Det krever tid og pedagogisk evne til å forklare hva vi vet om sykdommen, dens naturlige forløp, fordelene med å behandle, og fordelene med å unngå overbehandling.
Er det metoder som venter på godkjenning i Norge, eller banebrytende behandling mot bukspyttkjertelkreft i nær fremtid?
Den som finner en effektiv behandling mot pankreaskreft vinner antakelig Nobelprisen i medisin. Det er ikke godt å si om det blir små skritt eller store sprang som vil prege de neste årene. Vi runder av med å svare ut spørsmålene tilsendt fra en pasient via PKNN.
Det finnes i hvert fall fire internasjonalt godkjente behandlinger mot bukspyttkjertelkreft som ennå ikke er tatt i bruk rutinemessig i Norge. Men for pasienter med pankreaskreft vil nok dette sjelden være dramatisk, siden disse behandlingene i seg selv ikke kan anses å være banebrytende. Nanoliposomalt irinotekan: Foreløpig anses vår standardbehandling med irinotekan som likeverdig, altså at mFOLFIRINOX trolig er likeverdig med NALIRIFOX i første linjes palliativ behandling av pankreaskreft (median totaloverlevelse for FOLFIRINOX i PRODIGE/GTDU og for NALIRIOFX i NAPOLI 3 var for eksempel i begge tilfeller 13 måneder). Olaparib: Denne PARP-hemmeren var «under metodevurdering» fra høsten 2018 til våren 2024, da metodevurdering ble avbestilt fordi det ennå ikke var mottatt dokumentasjon fra leverandør. Behandlingen kan være aktuell for enkelte pasienter, og tilbys i visse tilfeller bl.a. i den nasjonale IMPRESS-studien (ved biallelisk BRCA2-mutasjon). Sotorasib: Målrettet behandling mot KRAS G12C-mutasjon, godkjent i USA, men foreløpig ikke i Europa. Kan være viktig for enkelte pasienter, og behandling med tilsvarende KRAS-hemmer (GDC-6036) tilbys ved inklusjon i pågående studie på Utprøvningsenheten, OUS. Tumor-agnostiske medisiner: Aktuelt ved påvisning av (svært sjeldne) spesifikke genforandringer (i RET, BRAF eller FGFR1/2/3, eller såkalt MSI/TMB-H; henvis til IMPRESS eller Utprøvningsenheten OUS).
Langt viktigere enn å finne effektiv behandling for sjeldne varianter av bukspyttkjertelkreft vil være å finne behandling som virker for alle. Flere slike potensielt banebrytende behandlinger mot bukspyttkjertelkreft kan faktisk være underveis. Noen av de mest lovende studiene prøver ut målrettet behandling mot flere muterte varianter av KRAS-genet, som finnes i >90 % av pasienter med bukspyttkjertelkreft [Linehan, Front Med (Lausanne) 2024]. Også lovende data (fra en fase Ib/II-studie) foreligger for effekt av å aktivere immunsystemet med CD40-agonisten mitazalimab [Van Laethem, Lancet Oncol 2024], for å nevne noen studier som ligger nokså langt fremme i løpya. Selv om målrettet behandling og immunterapi med sjekkpunkthemming til nå ikke har vært særlig effektivt, har vi potensielt bedre mål i sikte og nye innfallsvinkler til hvordan immunforsvaret kan aktiveres for å behandle pankreaskreft. Også lovende er inntoget av kunstig intelligens for å individualisere cellegiftbehandlingen [Fraunhoffer, Ann Oncol 2024], for å nevne noe. Men det vil ta tid før vi ser om disse innovasjonene lever opp til forventningene.
Inntil innovative behandlinger kommer på plass, er det vel så viktig å hjelpe pasientene utfra deres eget ståsted, forstå hvilke individuelle behov de har, etablere et nettverk og hjelpe pasienten til å oppleve mestring og livskvalitet på livets potensielt siste reise.