Jan Folkvard Evensen, Onkolog, Nesodden, jan.f.evensen@gmail.com

Figur 1: Odd Hassel (1897-1981)

Som en avrunding på mine tidligere fysikk/kjemi inspirerte innlegg i Onkonytt kunne jeg tenke meg å si noen ord om norske Nobelpris vinnere, matematisk-naturvitenskaplig klasse: Lars Onsager (1903-1976), Odd Hassel (1897-1981) og Ivar Giæver (1929). Onsager og Hassel fikk Nobelprisen i kjemi i hhv. 1968 og 1969. Giæver fikk Nobelprisen i fysikk i 1973. Jeg har hatt gleden av å ha hørt alle tre forelese.

Odd Hassel (Fig. 1) ble født i Kristiania 17. mai 1897. Hans far var lege. Hans mor beskrives som intelligent og kultivert. De fikk 9 barn, 4 av dem døde relativt tidlig. Odd og tvillingbroren Leif var yngst, begge albinoer. Odd tok artium i 1915 og begynte deretter å studere ved UiO. Han studerte matematikk, fysikk, mekanikk og kjemi. Han avla hovedfagseksamen i kjemi i 1920 med oppgaven: «Virkningen av syretilsetning på reduksjonshastigheten av nitroforbindelser med tinnklorid i saltsur opløsning». Hans veileder var professor Heinrich Goldschmidt (1857-1937) (1). Goldschmidt var østerisk. Sommeren 1920 avla Einstein et besøk i Oslo. Ved en piknik på Snarøya ble Goldschmidt avbildet med Einstein (2), en piknik Goldschmidts sønn Victor Moritz hadde tatt initiativ til. 

De fem første årene etter avlagt embetseksamen tilbrakte Hassel i Frankrike, Italia og Tyskland. Han studerte først fransk, senere fysikk i Paris. Der fulgte han forelesningene til professor Paul Langevin (1872-1946). Langevin var den Marie Curie innledet et forhold til i 1910. Marie Curie var blitt enke i 1906, men Langevin var gift og hadde 4 barn. Dette ble en skandale så vidt stor at Nobelkomiteen i Stockholm frarådet henne fra å komme til prisutdelingen da hun fikk nobelprisen i kjemi i 1911, men hun kom, holdt sitt foredrag og fikk sin pris.

Figur 2: Odd Hassel, Lars Onsager og Leo Szilard. Szilard var den som oppfordret Einstein til å sende et brev til Franklin D Roosevelt om muligheten for at Tyskland kunne komme til å utvikle atombomben. Brevet var signert av Einstein, men hovedsakelig skrevet av Szilard, i samråd med Eugene Wigner og Edward Teller (alle tre ungarere). Bildet ble tatt i Berlin i 1926 av Johan P Holtsmark (norsk fysiker).

Etter et kort intermesso i München, hos professor Kasimir Fajans (1887-1975), endte Hassel opp i Berlin. Ved Kaiser Wilhelm Institut fant han frem til det som skulle bli hans hovedinteresse, nemlig strukturkjemi. Tyskland var på denne tiden godt etablert som verdens ledende land hva gjaldt naturvitenskap, med mer enn 20 universiteter. I Berlin kunne Hassel pleie omgang med fremstående vitenskapsmenn, han kollokverte bl.a. med Albert Einstein. I figur 2 er han avbildet med Onsager og Leo Szilard (1898-1964). Eugene Wigner (1902-1995) skal også ha vært der, men han var etter sigende ute for å hente mer vin. 

Strukturkjemi handler om molekylenes tredimensjonale struktur. Et viktig redskap i denne sammenheng er røntgenkrystallografi. I 1912 oppdaget Max von Laue (1879-1960) at krystallinske stoffer spredte røntgenstråler. Krystaller er faste stoffer hvor molekylene er ordnet i et fast repeterende mønster i tre dimensjoner. Enhetscellen er den minste repeterende enhet. Metoden er basert på diffraksjon og interferens. Ved å røntgen bestråle en krystall vil strålene spres (diffraksjon) og vekselvirke (interferens). Ved å bestemme intensitet og vinkler på den spredte stråling kan man regne seg tilbake til de respektive atomer posisjon. På Hassels tid var dette en metode som krevde en god porsjon kjemisk innsikt og intuisjon. Med den regnekraft vi disponerer i dag er metoden adskillig forbedret. Det muliggjør bestemmelse av strukturen på makromolekyler, f.eks. proteiner, DNA, etc. (3, Fig. 3). 

Figur 3: Røntgendiffraksjons bilde av DNA (8)

Om proteiner: 

Et 50 år gammelt problem har vært å finne ut hvordan proteiner folder seg. Med utgangspunkt i proteinets genetiske kode og derved rekke­følgen av aminosyrene, hvordan­forutsi ­proteinets 3D struktur? Selv om ­rekke­følgen av aminosyrer ­bestemmer foldingen av proteinet, er det ikke mulig å ­forutse foldingsforløpet kun basert på aminosyresekvensen (­primærstruktur). I tillegg kommer sekundær-, ­tertiær- og kvartær­struktur. Mulighetene er astronomiske, 10³⁰⁰. Proteiners struktur har så lang blitt undersøkt ved hjelp av røntgenkrystallografi, NMR og kryo elektronmikroskopi.  Dette er imidlertid svært tidkrevende og kostbare metoder. Ved hjelp av kunstig intelligens (KI) (maskin­læring og nevrale nettverk) kan man nå bestemme proteiners struktur i løpet av sekunder. I 2021 ble Alphafold kåret til årets forskningsgjennombrudd av tidsskriftet Science. Alphafold er en maskinlæringsmodell som er trent opp på 157 000 kjente proteinformer. Den klarer å predikere formen til proteiner med atomær presisjon. KI muliggjør også å designe proteiner som binder seg til spesifikke molekyler. Det som tidligere var nærmest umulig tar nå noen minutter, og Alphafold blir ­stadig bedre.

Hassel disputerte i 1924 på et arbeid om strukturene til to organiske molekyler. Opponentene var ingen ringere enn Max von Laue og Fritz Haber (1868-1934), begge med nobelpris i hhv. fysikk (1914) og kjemi (1918). Haber er mest kjent for Haber-Bosch-prosessen, syntese av ammoniakk. Oppdagelsen blir regnet som den ­viktigste i det 20. århundre med ­bakgrunn i dens bidrag til økt matproduksjon ved fremstilling av kunstgjødsel. Haber hadde jødisk bakgrunn og arbeidet bl.a. med stridsgasser. Det medførte en del protester da han fikk nobelprisen i kjemi. Zyklon B ble utviklet i hans laboratorium, et i utgangspunktet middel mot skadedyr med virkestoffet blåsyre (H-C≡N). Det var dette som ble benyttet til massedrap i gass­kamrene i Auschwitz, hvor mange av Habers slektninger ble myrdet.

Da Hassel kom tilbake til Oslo fikk han et dosentur i fysikalsk kjemi. I 1929 søkte han på et professorat, men tapte i konkurransen med Ellen Gleditsch (1879-1968). Han ble imidlertid utnevnt til et professorat i fysisk kjemi 1. juli 1934. Hassel etablerte tidlig ­kontakt med oven nevnte Viktor Moritz Goldschmidt (1888-1947) som var professor ved Mineralogisk-geologisk museum på Tøyen. Goldschmidt var geokjemiker og sønn av Hassels hovedfagsveileder. Han ble en av Norges mest betydningsfulle naturforskere noensinne. På Tøyen fantes utstyr som kunne brukes i det røntgekrystallografiske arbeidet. Hassels arbeider frem til 1930-årene omfattet hovedsakelig uorganiske molekyler. På bakgrunn av disse studiene ga han i 1934 ut en bok, Kristallchemie. Boken var primært skrevet på tysk, men ble oversatt til engelsk og russisk. Boken ga Hassel verdensberømmelse.  

Omkring 1930 gikk Hassel løs på sykloheksanproblemet, som senere skulle bringe ham nobelprisen. Ulempen med røntgenkrystallografi er at molekylene må være i krystallinsk form. Et spørsmål som meldte seg var: har molekyler samme form i gass- og væskefase, som i krystallinsk fase? I dag vet vi at mange stoffer har samme form i de tre fasetilstandene, mens andre har en mer fleksibel struktur, bl.a. sykloheksan. I 1924 postulerte Louis de Broglie (1892-1987) elektronets bølgenatur, noe som ble verifisert av George Paget Thomson (1892-1975) i 1927. Omkring 1930 ble det lansert en metode basert på spredning av elektronstråler, elektrondiffraksjon. Metoden egnet seg godt til strukturundersøkelse av molekyler i gassfase. Hassel videreutviklet metoden og det norske elektrondiffraksjonsmiljøet ble et av verdens ledende på sitt område.

Viktige begreper i organisk kjemi i er konformasjon og konfigurasjon (4). Forskjellen på konformasjon og konfigurasjon er at forandring i ­konfigurasjon krever brudd i en ­kovalent binding, mens en konformasjons­endring kan skje ved at et molekyl bare roterer omkring en enkelt binding, f.eks. rotasjon om C – C bindingen i etan CH3-CH3. Selv om full omdreining om en C – C ­binding er umulig i ringer med 6 ­karbon ­atomer, f.eks. sykloheksan C6H12, så er fortsatt ­konformasjonsbegrepet aktuelt. På papiret er syklo­heksan plant, men for å opprettholde tetraeder­vinkelen på 109.5 grader mellom alle C – C bindingene foreslo Herman Sachse (1862 – 1893) så ­tidlig som i 1890 at ringen ikke er plan (5). Han så for seg to muligheter hvor alle hjørnene i seksringen hadde tetrahedervinkel, det som senere har fått betegnelsen båtform og stolform. Et problem var at i begge formene har de forskjellige bindingene til hydrogen­atomene forskjellig retning i forhold til ringen, hhv. aksial og ekvatorial ­retning (Fig. 4). En følge av dette var at ved å erstatte et av hydrogenatomene med et annet atom ville man kunne få forskjellige molekyler avhengig av ­hvilket hydrogenatom som var blitt erstattet. Dette var imidlertid aldri observert.  

Figur 4: Stolform av sykloheksan med angitt ­aksial og ekvatorial retning av C-H bindingene. Til høyre, det samme i såkalt Newman projeksjon.

Det såkalte sykloheksanproblemet var altså tosidig: hvordan så sykloheksanringen ut, og, dersom den ikke er plan, hvorfor var det ikke observert flere forskjellige stoffer dersom et hydrogen­atom ble erstattet med et annet atom?

Hassel og medarbeidere barket løs på problemet med røntgenkrystallografi, dipolmålinger og elektrondiffraksjon og viste at sykloheksanringen ikke var plan, men hadde stolform. Videre fant man at ringen kunne «klappe om» fra én stolform til en annen, og at energibarrieren for dette i gass- og væskefase var så lav at begge formene eksisterer samtidig. Altså, et molekyl har ikke nødvendigvis en bestemt form, men kan foreligge som en blanding av flere former. Dermed oppsto begrepene konformasjon, konformere former og konformasjons-isomeri. Konformasjonsbegrepet omfatter i dag alle strukturforandringer som forgår ved så lave energibarrierer at de enkelte formene ikke kan skilles fra hverandre (Fig.5) Det var imidlertid særlig i forbindelse med sykloheksanproblemet at konformasjonsbegrepet først ble grundig utredet.

Figur 5: Energidiagram for konformasjonsendringer i sykloheksan: 10 kcal/mol er så vidt lavt at begge former eksisterer om hverandre ved værelsestemperatur

Det gikk et kvart århundre fra Hassel gjorde sine oppdagelser til at han fikk nobelprisen: The Nobel Prize in Chemistry 1969 was awarded jointly to Derek H. R. Barton and Odd Hassel “for their contributions to the development of the concept of conformation and its application in chemistry”

Nobelprisen ble delt med Derek Barton som er kjent for å ha kunnet forklare de kjemiske egenskapene hos bl.a. steroider, en gruppe biologiske stoffer som bl.a. omfatter kjønnshormoner, kolesterol og D-vitamin. De er bygget opp av flere sykloheksanringer som er bundet sammen. Barton bygde på grunnlaget Hassel hadde lagt, derfor fikk de Nobelprisen sammen. 

Hassels tredje forskningsfelt dreide seg om charge-transfer-komplekser. Charge-transfer-komplekser er svake forbindelser som dannes mellom visse typer molekyler hvor det skjer en delvis ladningsoverføring fra et elektronegativt atom, også kalt elektron-donor-akseptor komplekser. De svake intermolekylære kreftene som holder molekylene sammen kalles charge-transfer-bindinger; det er kort og godt en av flere former for kjemisk binding. Disse kreftene kommer i tillegg til de tradisjonelle van der Waals-kreftene og har en styrke omtrent som hydrogenbindinger. 

En amerikansk kvantekjemiker, Robert S Mulliken (1896-1986), hadde lansert en teori om hvordan charge-transfer-komplekser dannes. Hassel trakk teorien i tvil og begynte å krystallisere slike komplekser for så å undersøke dem med røntgenkrystallografi. Charge-transfer-komplekser er nemlig mer stabile i krystallinsk tilstand enn i gassfase. Det første arbeidet av Hassel og medarbeidere ble publisert i 1954. Fra da av og frem til 1971 kom det et stort antall strukturbestemmelser av slike komplekser. 

Hassel og Mulliken kom i litt opposisjon, de trakk hverandres resultater i tvil. I et brev til Hassel innrømmet imidlertid Mulliken at «alle mine antakelser har vist seg å være gale». Etter dette ble forholdet mellom dem bedre. 

Da Hassel fikk nobelprisen for sitt arbeid med sykloheksan var enkelte av den oppfatning at han like gjerne kunne fått prisen for sine arbeider med charge-transfer-komplekser, de ble antatt å være betydningsfulle innen biologi. I ettertid synes imidlertid deres betydning å være overvurdert.

Hassel var en beskjeden person og trivdes ikke i rampelyset. Han var nærmest ukjent for allmenheten da han fikk Nobelprisen. Det ble litt «blest» om prisen da det senere samme dag ble kjent at Ragnar Frisch hadde fått Nobelprisen i økonomi, den første sådan. Interessen avtok imidlertid raskt og da han gikk bort 11. mai 1981 var det mer medieomtale av Bob Marley som døde av malignt melanom samme dag.

Hassel forble ugift hele sitt liv. Han bodde i huset sitt på Nordberg sammen med sin husholderske som var 4 år eldre. De hadde kjent ­hverandre siden de var barn, men var alltid «dis». 

Hassel hadde mange interesser og var ingen «fagidiot». Særlig interessert var han i musikk og litteratur, med Mozart og Dostojevskij som favoritter. Hassel tilbrakte en god del år i Tyskland før krigen, med mange gode minner. Han tok imidlertid sterk avstand fra utviklingen i landet i 1930-årene og ytet aktiv motstand mot nazismen under krigen, bl.a. gjennom etterretningsorganisasjonen XU, hvor min tidligere fysikklærer Otto Øgrim (1913-2006) var sentral. Dette ­resulterte i opphold på Grini. 

Man kan vel si at Hassel var en ­original og selvstendig person, men noe omstridt. Han delte gjerne ­mennesker i to kategorier, de som var bra, og de som ikke var det; mot dem kunne han være bitende og sarkastisk. På den måten fikk han seg mange venner, men også uvenner. I mange år pleiet han et svært godt forhold til tidligere nevnte Viktor Moritz Goldschmidt. Forholdet skar seg imidlertid i tiden før Goldschmidt døde. Det gikk så lang at Hassel var uønsket i bisettelsen.

Tilfeldighetene ville ha det til at jeg leste organisk kjemi vårsemesteret 1970, semesteret etter Hassel fikk nobelprisen. Det var professor Sven Furberg som foreleste organisk kjemi det semesteret. Furberg var selv nær ved å vinne en nobelpris. Da Watson og Crick fikk Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1962 sammen med Maurice Wilkins var det flere som mente at Furberg skulle blitt tildelt Nobelprisen i stedet for Wilkins. Men han arbeidet alene uten backing fra et norsk miljø som for sent innså betydningen av hva han hadde bidratt med. Furberg arbeidet i skyggen av Odd Hassel og Otto Bastiansen. 

De to påfølgende semester leste jeg fysikalsk kjemi, det var det Bastiansen som foreleste. Han var en sprudlende foreleser som behersket kvantemekanikk. Han imponerte ellers ved å rappellere ned fra taket på fysikkbygningen. Bastiansen var rektor ved UiO 1973-1976.

Furberg jobbet mye med pyrimidiner og greide å bestemme strukturen på cytidin. Selv jobbet jeg med et annet pyrimidin, én krystaller av 5 nitro-uracil. I én krystaller er enhetscellene overalt helt eller nesten parallelle. Her var strukturen bestemt av Craven i 1967 (6). Jeg grodde én krystaller, bestrålte dem ved 77 K, gjorde ESR og regnet på elektronfordeling (7).

Som for Onsager er Hassel gjengitt på frimerke (Fig. 6)

Figur 6: Odd Hassel på frimerke utgitt i 2004. På frimerket er antydet arbeidet som ble fremhevet i nobelpris-nominasjonen: Løsningen av sykloheksanproblemet og konformasjonsbegrepet.

Referanser

1: Dahl T: «Odd Hassel» i Norske Nobelprisvinnere. Red. Olav Njølstad

2: Evensen JF: Om gulltenner og Einstein, Compton og Anderson – Doseperturbasjoner i overgangssoner mellom metall og bløtvev.  Onkonytt 2022; 1: 66-72.

3: Tanford C: Physical Chemistry of Macromolecules. John Wiley & Sons, Inc., Publishers, Fourth Edition 1966

4: Kice JL, Marvell EN: Modern Principles of ORGANIC CHEMISTRY. The Macmillan Company, London 1969

5: Sachse H: Über die geometrischen Isomerien der Hexamethylenderivate. Berichte 1890; 23:1363-1376

6: Craven BM: The crystal structure of 5-nitrouracil monohydrate. Acta Cryst 1967¸23: 376-383

7: Bergene R, Evensen JF, Henriksen T: Free Radical Formation in Pyrimidine Derivatives: A Study of 5-Nitrouracil at 77 K. Radiation Research 62, 180-194, 1975.

8: Franklin RE, Gosling RG: Molecular Configuration in Sodium Thymonucleate.  Nature 1953; Nr. 4356: 740-741