Åsa Öjlert, Onkolog, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

Bakgrunn

Prediktive biomarkører brukes i valg av behandling ved stadig flere kreftformer(1). Målrettet behandling basert på disse kan bedre pasientens prognose, samtidig som behandling med liten sannsynlighet for effekt kan unngås. IMPRESS-Norway er en nasjonal studie der pasienter som ikke har flere behandlingslinjer igjen tilbys molekylær screening av tumor og persontilpasset behandling(2). Etter inklusjon av de første 2400 pasientene i IMPRESS-Norway så man at pasienter med sjeldne kreftformer var overrepresenterte, og at de totalt utgjorde cirka halvparten av pasientene. Noen av disse kan være spesielt vanskelige å behandle. Dette er gjerne grunnet en kombinasjon av få tilgjengelige etablerte behandlinger og et aggressivt forløp. I IMPRESS-Norway er det gjort funn ved molekylær screening som har gjort at man har kunnet tilby behandling til en undergruppe av de som har sjelden kreft, og noen av disse har hatt god og langvarig effekt av tilbudt behandling (Figur 1). Samtidig har man sett at pasienter med spesielt aggressiv sykdom blir for dårlige for å starte behandling i løpet av tiden screening og andre studie­forberedelser tar.

Figur 1: A. Resultater fra screening med TSO500 i IMPRESS-Norway av pasienter med 5 sjeldne kreftformer og andel av disse der man fant genforandringer som gjorde at man kunne tilby persontilpasset behandling i studien. B. Behandlingsvarighet og beste oppnådde respons for pasienter med cholangio­karsinom som har blitt inkluderte i en behandlingskohort i IMPRESS-Norway.

MATRIX er et forskningssenter med deltakende sykehus over hele landet (www.matrix-fkb.no/). Dets over­ordnete mål er å bedre prognosen for kreftformer som i dag er vanskelige å behandle, både ved å utvikle bedre diagnostikk og ved å tilrettelegge for persontilpasset behandling og deltakelse i studier nær hjemstedet. MATRIX-RARE er en ny studie som bygger på erfaringer fra IMPRESS-Norway, men med den store forskjellen at pasienter med s­jelden kreft med dårlig prognose kan screenes og få tilbud om person­tilpasset behandling allerede fra diagnose. Hypotesen er at dette vil gi en bedre prognose, sammenlignet med hvis målrettet behandling startes senere i behandlingsforløpet.

Mål med studien

Målet med studien er å undersøke om pasienter med sjeldne, aggressive kreftformer får bedre prognose når gentesting av svulsten gjøres tidlig i forløpet, og brukes til å velge behandling. Det primære endepunktet er sykdomskontroll (objektiv respons eller stabil sykdom) 16 uker etter oppstart av behandling, i tillegg til forekomst av grad ≥3 bivirkninger. Hvis medikamentet brukes som del av en ikke allerede godkjent behandlings­kombinasjon så registreres mulige bivirkninger uavhengig av alvorlighetsgrad. Sekundære endepunkter inkluderer livskvalitet, progresjonsfri overlevelse, totaloverlevelse og behandlingsvarighet. For utvalgte kohorter vil det også gjøres ytterligere undersøkelser av tumor for å se etter mulige prediktive biomarkører for behandlingsrespons og mekanismer for resistens.

Studiedesign

MATRIX-RARE er en prospektiv, ikke-randomisert multisenterstudie med 15 deltakende norske sykehus lokaliserte i alle helseregioner. Studien har en screeningdel og en behandlingsdel. Ved screening så gjøres sekvensering av svulsten med et genpanel, TruSight Oncology 500 (Illumina Inc., San Diego, U.S.), som dekker over 500 gener. Medikamentene som tilbys i studien er allerede godkjente ved andre kreftformer basert på en kjent biomarkør. Hvis denne biomarkøren påvises hos pasienten, kan pasienten få tilbud om inklusjon i behandlingsdelen av studien (Figur 2). Hver kombinasjon av et medikament, eller en kombinasjon av medikamenter, og en tumortype vil utgjøre en behandlingskohort i studien (Figur 3). En kohort består av 8 pasienter. Hvis minst en av disse har sykdomskontroll 16 uker etter oppstart behandling så kan kohorten utvides med ytterligere 16 pasienter. Hvis totalt minst 5 av disse har nytte av behandlingen (objektiv respons eller stabil sykdom) så kan det bli ­aktuelt å utvide kohorten for å bekrefte funnene.

Figur 2: Pasientflyt i MATRIX-RARE. I de fleste tilfeller vil pasienten først signere et screeningsamtykke, hvorpå det gjøres sekvensering av tumor med TSO500. Funnene diskuteres ved et molekylært MDT-møte og pasienten kan basert på dette eventuelt tilbys behandling med studiemedikament. Ved kjent mutasjon så kan behandling startes allerede før gjennomføring av sekvensering.

Figur 3: Organisering av behandlingsdelen av studien. Hver behandlingskohort består av pasienter med en type kreft og et eller en kombinasjon av medikamenter.

De viktigste inklusjonskriteriene er ECOG 0-2; evaluerbar sykdom etter RECIST v1.1, iRECIST eller RANO 2.0; sjelden kreft, definert som en insidens på <6 nye tilfeller/ 100 000/ år(3); avansert kreftsykdom; fravær av etablerte, gode behandlingsalternativer. Hvis det finnes godkjent behandling for den aktuelle krefttypen, og denne behandlingen har en EMSO magni­tude of clinical benefit scale(4) poeng ≥4, så må pasienten tilbys denne behandlingen før behandling kan gis i studien. For å kunne inkluderes må pasienten i tillegg ha akseptabel organfunksjon, og det er en del begrensninger i forhold til tillatt komorbiditet. Noen av medikamentene som tilbys i studien kan også ha tilleggskriterier som må oppfylles før inklusjon i en kohort der det medikamentet brukes.Studien har avtale med legemiddelfirma slik at medikamentene gis uten kostnad fra firma. For å behandle så mange pasienter som mulig behøves flere ulike medikamenter, og det er etablert et godt samarbeid med industri.

MATRIX-RARE er spesielt designet for at det skal være mulig å optimalisere behandlingen, og forhåpentligvis bedre prognosen, for pasienter med aggressiv kreftsykdom. Sekvensering av tumor vil utføres på alle pasienter som inkluderes i studien. I de tilfeller hvor pasienten har en kjent biomarkør i svulsten, kan pasienten inkluderes i screeningdelen og behandlings­delen av studien samtidig, og målrettet behandling kan starte uten forsinkelser (Figur 2). Man vil da bruke gensekvensering til å bekrefte kjente forandringer i svulsten og til å lage en anbefaling for videre behandling hvis pasienten skulle progrediere. Et eksempel på når dette kan bli aktuelt er ved kjent BRAF-mutasjon hos pasienter med anaplastisk thyreoi­dakarsinom. Det vil også være mulig å bruke person­tilpasset behandling via MATRIX-RARE som et supplement til annen behandling, når forventet effekt av denne behandlingen er begrenset. Dette kan for eksempel bli aktuelt i behandlingen av glioblastom, som er en sjelden kreftsykdom med dårlig prognose til tross for optimal standard behandling, som da oftest inkluderer en kombinasjon av kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. I ­slike til­feller vil andel pasienter med sykdomskontroll etter 16 ukers behandling sammenlignes med tilgjengelige data på forventet andel med sykdomskontroll ved standard behandling, og en økning på ~30% vil trenges for at kohorten skal utvides.

Studieprosedyrer

Pasienten signerer et informert s­am­tykke både ved inklusjon i screeningdelen av studien og ved inklusjon i en behandlingskohort. Ved behov tas en ny biopsi for sekvensering, men arkivert materiale kan også brukes hvis dette finnes tilgjengelig. Pasienter som bare inkluderes i screeningdelen av studien bes om å fylle ut et livskvalitetsskjema ved inklusjon og 16 uker etter inklusjon. Pasienter som inkluderes i en behandlingskohort vil ­gjennomgå ytterligere undersøkelser som blodprøvetaking, klinisk undersøkelse, EKG og gjentatt registrering av livskvalitet. Radiologiske under­søkelser for vurdering av tumor­respons utføres annenhver måned første halvåret, og videre hver tredje måned. Det er ønskelig at det tas en ny ­biopsi ved oppstart behandling, etter 16 ukers behandling og når behandlingen avsluttes, men dette er frivillig. Det kan også være behov for ekstra undersøkelser beroende på hvilken behandling pasienten får, som for eksempel hjertefunksjonsunder­søkelser eller urinprøve. Informasjon om total­overlevelse vil innhentes for alle ­inkluderte pasienter via Kreftregisteret.

Oppsummering

MATRIX-RARE er en studie for ­pasienter med sjelden kreft med dårlig prognose. Målet er å utføre sekvensering av svulsten tidlig i sykdoms­forløpet for å kunne tilby person­tilpasset behandling, og ­forhåpentligvis bedre prognosen.

MATRIX-RARE fikk CTIS godkjenning februar 2025 (EU- CT 2024-513779-42-02) og vil nå åpne for inklusjon. Studien er finansiert med midler fra Helse Sør-Øst, Kreftforeningen og MATRIX, i tillegg til samarbeid med industri. Ytterligere informasjon om studien er tilgjengelig på www.matrixrare.no.

Referanser

1. Passaro A, Al Bakir M, Hamilton EG, Diehn M, André F, Roy-Chowdhuri S, et al. Cancer biomarkers: Emerging trends and clinical implications for personalized treatment. Cell. 2024;187(7):1617-35.

2. Helland Å, Russnes HG, Fagereng GL, Al-Shibli K, Andersson Y, Berg T, et al. Improving public cancer care by implementing precision medicine in Norway: IMPRESS-Norway. Journal of translational medicine. 2022;20(1):225.

3. Gatta G, Van Der Zwan JM, Casali PG, Siesling S, Dei Tos AP, Kunkler I, et al. Rare cancers are not so rare: the rare cancer burden in Europe. European journal of cancer. 2011;47(17):2493-511.

4. Cherny N, Dafni U, Bogaerts J, Latino N, Pentheroudakis G, Douillard J-Y, et al. ESMO-magnitude of clinical benefit scale version 1.1. Annals of oncology. 2017;28(10):2340-66.