Thea E. Hetland Falkenthal, Forsker og onkolog, Kreftregisteret

Som et av de eldste nasjonale kreftregistre i verden, kombinert med det unike personnummersystemet vi har i Norden, er Kreftregisterets materiale sær­deles godt egnet til forskning, også i et internasjonalt perspektiv. Gjennom dette fortrinnet har Kreftregisteret i over 20 år samarbeidet med de andre nordiske ­landene og vaksineprodusenten Merck/MSD i langtidsoppfølging av to sentrale randomiserte studier av henholdsvis HPV-vaksinen Gardasil og Gardasil9 (1-3).

De to HPV-vaksinene beskytter mot infeksjon med humant papilloma virus (HPV) som er årsaken til så godt som alle forstadier til kreft og kreft i livmorhalsen, samt i varierende grad kreft i vulva, vagina, penis, munn-hals, og anus. Ved Kreftregisteret gjøres det i tillegg et bredt spekter av annen HPV-relatert forskning (4-8).

HPV og livmorhalskreft – veien mot bedre ­forebygging

Allerede på 1970-tallet forslo Harald zur Hausen at HPV er årsaken til livmor­halskreft (9). Sammen med kollegaer lykkes han etter hvert å identifisere HPV16 and HPV18 i vevsprøver fra livmorhalskreftpasienter, og i 2008 fikk han Nobelprisen. zur Hausens opp­dagelse representerte et paradigmeskifte i forståelsen av livmorhalskreft.

Utover 1990-tallet ble det gjort flere studier som underbygger hypotesen om at HPV ikke bare er medvirkende årsak, men en nødvendig faktor for utvikling av livmorhalskreft. Flere HPV-typer ble da identifisert og klassifisert etter risiko for utvikling av kreft. Samtidig ble de første HPV-vaksinene basert på L1-kapsidproteinet fra HPV16 og 18 utviklet og de første utprøvende randomiserte studiene ble satt i gang. I 2009/10 ble HPV-vaksine innført i barne­vaksinasjonsprogrammet for ­jenter i Norge, og i 2018/19 for gutter. 

Livmorhalsscreening av kvinner i alderen 25-69 år i Norge har ført til et markert fall i forekomsten av denne kreftformen fra midten av 1970-tallet og frem til i dag (10). Screeningen var primært basert på cytologiske prøver fra livmorhalsen, men siden 2015 har det vært en gradvis innføring av HPV-test med PCR (11), og i 2024 er HPV-test primærundersøkelsen for alle ­kvinner uavhengig av alder. En HPV-test muliggjør også hjemmetesting (6), noe som nå er et tilbud til de som ikke går til screening av ulike årsaker. Utvidet HPV-genotyping blir nå gradvis innført i screeningen, slik at oppfølgingen av kvinner vil avhenge av hvilken HPV-risikogruppe de tester positivt for. Mye forskning pågår for å finne enda bedre måter å klassifisere kvinners individ­uelle risiko for utvikling av livmorhals­kreft. Metylering er for tiden det mest lovende og ved Kreftregisteret pågår nå studier på dette. 

Gardasil og Gardasil9 ­studier ved Kreftregisteret

Både Gardasil og Gardasil9 ­beskytter mot HPV-typene 6, 11, 16 og 18. I ­tillegg gir Gardasil9 beskyttelse mot ytterligere fem høyrisiko HPV-typer: 31, 33, 45, 52 og 58. Det tar lang tid før en HPV-infeksjon ­utvikler seg til kreft. Vaksinen gis til unge jenter og gutter før de blir seksuelt aktive, men kreft utvikler seg flere tiår senere. Median alder for livmorhalskreft er 47 år i Norge. Man må derfor undersøke effekten av vaksinen over svært lang tid for å se på både for­stadier til kreft og kreft, i motsetning til HPV-infeksjon i seg selv. Det er også avgjørende å forlenge de aller første studiene som startet før vaksinene ble kommersielt tilgjengelige. Dette fordi både opportunistisk vaksinering og organisert vaksinering kan påvirke immunitet og eksponering for HPV i befolkningen og dermed gi resultater som er vanskelige å tolke.

På en internasjonal konferanse i Finland i 2000 ble grunnlaget lagt for hvordan man kan bruke de ­nordiske landenes nasjonale screening­program, komplette kreftregistre data og andre helseregistre til å gjennomføre slike studier med høy kvalitet (12). Ved å benytte passiv oppfølging på ­denne måten kan frafall av deltakere minimeres sammenlignet med ­studier som krever egne oppmøter og undersøkelser.

I etterkant av konferansen i Finland startet Kreftregisteret innledende kvalitetssikring og kunne vise at ​Livmorhalsprogrammet kan ­utnyttes for verifikasjon av oppfølging og behandling av livmorhalslesjoner, samt at innhenting av aktuelt bio­logisk prøvemateriale fra lokale ­laboratorier er gjennomførbart (13,14).  Kreftregisteret tok videre initiativet til en nordisk spørreskjemaundersøkelse av sammenlignbare årskull (unge kvinner) i hele populasjonen for å kartlegge seksualvaner, infeksjons­historikk og annet (Concomitant Cohort Study). Dette fungerer som kontrollkohort i langtidsoppfølgingen med oppdaterte data om forekomst av HPV-relatert sykdom blant ­uvaksinerte kvinner (15,16). 

Den utprøvende internasjonale ­randomiserte studien med Gardasil-vaksinen startet i 2002, og inkluderte omtrent 5500 unge kvinner i Norden (17). Disse kvinnene var dermed blant de første i verden som fikk HPV-vaksine. Gardasil 9-studien ble startet i 2007 med omtrent 4500 ­deltakende kvinner i Sverige, Danmark og Norge (18). Disse første utprøvings­studiene ble gjort ved kliniske enheter ­uavhengig av Kreftregisteret. 

På bakgrunn av svært gode ­resultater i disse første studiene, godkjente det amerikanske Food and Drug Administration (FDA) HPV-vaksinene til ­kommersiell bruk i 2006 (Gardasil) og 2014 (Gardasil9). Både Gardasil og Gardasil9 ble godkjent av FDA under forutsetning av at sikkerhet, effekt og varighet av ­vaksinene blir fulgt videre. På grunn av de ­nordiske landenes ­unike og komplette nasjonale helseregistre og livmorhals­screeningsprogram, ­identifiserte FDA de nordiske ­landene som det best egnede stedet for å gjennom­føre denne type oppfølgings­studier, og påla vaksine­produsenten Merck/MSD å utføre studiene i Norden (19) .Kreftregisteret ble valgt som nordisk koordinerende enhet for studiene som gjennomføres i samarbeid med Karolinska Institutet (Sverige), Kræftens Bekæmpelse (Danmark) og Krabba­meinsfélgið (det islandske Kreft­registeret) og vaksineprodusenten.

Utformingen av oppfølgingsstudiene er prinsipielt lik for begge vaksinene (Figur 1). Etter avslutningen av den utprøvende delen av studien fikk kontrollgruppen tilbud om samme vaksine som utprøvingsgruppen. I Gardasil-studien fikk kontroll­gruppen placebo, med etterfølgende tilbud om Gardasil, mens i Gardasil9-studien fikk kontrollarmen Gardasil, for så å bli tilbudt Gardasil9.

Figur 1. Studiedesign for langtidsoppfølging av Gardasil9-vaksinen. Forkortelser: 9vHPV: 9-valent HPV vaccine (Gardasil9), qHPV vaccine: firevalent HPV-vaksine (Gardasil). LTFU: Long Term Follow Up.

Alle deltakerne ble tilbudt å bli med videre i langtidsoppfølgingen. Nye informerte samtykker ble innhentet og så godt som alle valgte å fortsette i ­studiene. Kvinnene blir nå fulgt ­passivt videre via helseregistre og resultater/undersøkelser fra livmorhals­programmene. Slik kan absolutt alle eventuelle tilfeller at HPV-relatert ­sykdom, forstadier og kreft bli ­oppdaget og registrert. Kreftregisteret i Norge har ansvar for flyt av biologisk materiale i disse prosessene og ­harmonisering av data fra de ulike ­landene, før det sendes til USA for ­lagring og analyse (20) (Figur 2). 

Figur 2. Flyt av a) data og b) biologisk materiale i HPV-vaksine oppfølgingsstudiene. Forkortelser: NRCS, Nordic Registry Study Center; NCC, Nordic ­Coordinating Center; CRN, Cancer Registry Norway; Pat, pathologist.

Studiesentrene ved de ­respektive ­nordiske landene innhenter alle ­relevante vevsprøver fra lokale laboratorier. Vevsprøvene samles til slutt ved Kreftregisteret for anonymisering og videre håndtering. I et felles laboratorium i Danmark blir det generert nye studiespesifikke histologiske snitt samt materiale til PCR-testing for ­vaksinerelaterte og ikke-vaksinerelaterte HPV-typer. Alle snitt blir så regransket av et nordisk patologi panel, som består av 4 ekspertpatologer, fra Norge, Sverige, Danmark og Island. Dersom man oppdager kreft eller en diagnose som er mer alvorlig enn diagnostisert ved de lokale laboratoriene, blir det gitt tilbakemelding. PCR-testing for HPV-typer gjennomføres i USA. 

Immunresponsen etter vaksinering blir undersøkt i blodprøver. Prøvene tas ved lokale laboratorier. I Norge var det nær 80% oppmøte til blodprøver ved siste innsamling i 2023 (for de kvinnene som deltok i studien med Gardasil). Blodprøvene blir sendt til et felles laboratorium i USA hvor det bli analysert for antistoffer, også her både mot HPV-typer som er inkludert i vaksinen og typer som ikke er ­inkludert i vaksinen (3). Blodprøver fra ­deltakere som fikk Gardasil9-vaksine blir kun tatt i Danmark.

Sikkerhet av vaksinene bli undersøkt ved å innhente helsedata fra aktuelle helseregistre, slik som Norsk Pasient Register (NPR). 

Kreftregisteret har i tillegg til koordinering av data og prøver mellom landene ansvaret for kontakten med ­norske deltakere og overordnet ­juridisk ansvar for deres interesser og personvern. Tilpasninger i henhold til GDPR når persondata og biologisk materiale skal sendes til USA har vært krevende og medført flere år med ­forsinkelser i studiene. Kreftregisteret har dyktige og erfarne jurister, som har funnet innovative og praktiske ­løsninger for å imøtekomme ­kravene slik at studiene nå fortsetter som ­tidligere (21). 

Prosjektene er et industrisam­arbeid og finansieres av Merck/MSD. Hvert av de nordiske landene har egne samarbeidsavtaler. I Norge er det Inven2 som forvalter samarbeids­avtalene, samt økonomisk oppfølging og sikrer armlengdes avstand, trans­parens og uavhengighet i samarbeidet. Samarbeidet følger generelle retningslinjer for samarbeid med industri etablert av Oslo Universitetssykehus i tillegg til egne prinsipper ved Kreftregisteret hvor blant annet all samhandling loggføres og god­kjennes. Retningslinjene blir videreført etter omleggingen av helse­forvaltningen og virksomhetsover­dragelsen til Folkehelseinstituttet (FHI). Prosjektlederne i de respektive ­nordiske landene har stemmerett på lik linje med ­vaksineprodusenten og er deltakende i utførelse av proto­koll, analyse og tolkning av data. Hver enkelt forsker mottar ikke ­personlig honorarer. Både forsker og Kreftregisteret som institusjon er vitenskapelig uavhengig av vaksineprodusenten og står fritt til å bruke innsamlet data til egen forskning. Kreftregisteret har som prinsipp og som en del av en åpenhetskultur, å oppgi sam­arbeid med Merck/MSD som mulig interesse­konflikt når det gjelder forskning og uttalelser relatert til HPV-vaksine.

Resultater og betydning av langtids­studiene på Gardasil og Gardasil9

De seneste resultatene fra begge ­oppfølgingsstudiene viser­vedvarende god immunrespons mot HPV-typene som inngår i vaksinene (1,22). Det er ingen alvorlige celle­forandringer blant fullvaksinerte deltakerne som var HPV-negative fra start (1,2) Spørsmålet er nå om vaksinene kan gi livslang beskyttelse eller om det er behov for oppfriskingsdose. Siden ­deltakerne i disse studiene ble vaksinert før HPV-vaksine ble innført i ­nasjonale barnevaksinasjons­programmer kan man kontrollere eventuelle behov for ­oppfriskingsvaksine i god tid før dette gjelder den ­generelle populasjonen og dermed danne grunnlag for ­helsepolitiske ­beslutninger. I Norge har FHI ansvar for vaksineovervåkningen.

For Gardasil er det publisert ­resultater for opptil 14 års oppfølging (1). Innsamling av biologisk materiale og blodprøver opp til 18 års oppfølging er nylig gjennomført, og publisering av resultatene av dette forventes i 2025. Siste og avsluttende oppfølging av Gardasil-studien er ved 22 år. For Gardasil9 ble det presentert resultater fra den nordiske oppfølgingsstudien som viste vedvarende god immun­respons over 9 år ved IPVC-konferansen (International Papillomvirus Conference) i 2023. Resultater på vedvarende effektivitet for forstadier og kreft i opptil 12 år er nylig publisert (2). En ny runde innsamling av data og biologisk materiale er i gang og resultater på både immunrespons og klinisk vaksineeffekt for 14 års oppfølging forventes i 2025/26. 

Per 2023 er HPV-vaksine innført i nasjonale vaksinasjonsprogram i over 120 land. 60% av WHOs medlemsland har innført HPV-vaksine i program (23). WHO vurderer at det foreløpig ikke er behov for revaksinering av allerede vaksinerte individer, blant annet på grunnlag av data fra langtids­studiene i Norden (24). 

Veien videre

Oppfølgingen av kvinner som deltok i den kliniske studien med Gardasil9 er nylig utvidet til 30 år. Det betyr at ­disse kvinnene blir fulgt til de når en alder der livmorhalskreft typisk kan oppstå. Studiene er unike da de ble innført før den øvrige befolkningen ble vaksinert og kan derfor ikke gjenskapes i dag. Resultatene blir viktig for alle land hvor HPV-vaksinering er innført. 

WHO har lagt fram en global strategi om å fremskynde eliminering av livmor­halskreft, med mål om å ­redusere den årlige forekomsten av tilfeller til under fire per 100 000 ­kvinner (25). EUs kreftplan har et mål om å utrydde livmorhalskreft (26). For å oppnå dette målet fremmer fag­miljøet i Europa et ønske om en helhetlig ­tilnærming hvor både vaksinering og screening er integrert i forebygging av livmorhalskreft (27). 

Nå som flere og flere HPV-vaksinerte kvinner når alderen for livmorhalsscreening, kan vi glede oss over at ingen tilfeller av livmorhalskreft ble registrert hos denne gruppen i Norge i 2023. Selv om norske ­kvinner ­primært er vaksinert mot HPV 16 og 18, er det viktig å huske at andre HPV-typer også forekommer og ­forårsaker forstadier til livmorhalskreft og i ­sjeldnere tilfeller livmorhalskreft. Alle kvinner screenes nå primært med HPV-test, og følges opp ut fra ­hvilken HPV-gruppe de tester positivt. Kunnskapsgrunnlaget for oppfølging av HPV-vaksinerte kvinner er fore­løpig betydelig svakere sammenlignet med uvaksinerte kvinner.

Kreftregisteret har i over 20 år vært involvert i studier om effekten av HPV-vaksiner og over tid opparbeidet seg en rolle som viktig kunnskapsaktør gjennom bred forskning på HPV-feltet. Videre forskning for å tilpasse Livmorhalsprogrammet til en vaksinert befolkning, samt bedre forebygging av andre HPV-relaterte kreftformer vil være svært aktuelle temaer fremover. HPV-relatert sykdom har mulighet for å bli utryddet, men det er fortsatt mange utfordringer som må løses på veien dit. 

Interessekonflikt: 

Kreftregisteret mottar forskningsmidler fra MSD og administrerer Livmorhalsprogrammet. 

Referanser:

1. Kjaer SK, Nygard M, Sundstrom K, Dillner J, Tryggvadottir L, Munk C, et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. EClinicalMedicine. 2020.

2. Kjaer SK,  Falkenthal TEH, Sundstrôm K, Munk C, Sture T, Baustista O, Group T, Luxenbour A. Long-term effectiveness of the nine-valent human papillomavirus vaccine: interim results after 12 years of follow-up in Scandinavian women. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2024.

3. Nygard M, Saah A, Munk C, Tryggvadottir L, Enerly E, Hortlund M, et al. Evaluation of the Long-Term Anti-Human Papillomavirus 6 (HPV6), 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by the Quadrivalent HPV Vaccine. Clin Vaccine Immunol. 2015.

4. Orumaa M, Kjaer SK, Dehlendorff C, Munk C, Olsen AO, Hansen BT, et al. The impact of HPV multi-cohort vaccination: Real-world evidence of faster control of HPV-related morbidity. Vaccine. 2020.

5. Kreimer AR, Ferreiro-Iglesias A, Nygard M, Bender N, Schroeder L, Hildesheim A, et al. Timing of HPV16-E6 antibody seroconversion before OPSCC: findings from the HPVC3 consortium. Ann Oncol. 2019.

6. Aasbo G, Trope A, Nygard M, Christiansen IK, Baasland I, Iversen GA, et al. HPV self-sampling among long-term non-attenders to cervical cancer screening in Norway: a pragmatic randomised controlled trial. Br J Cancer. 2022.

7. Nygard M, Hansen BT, Kjaer SK, Hortlund M, Tryggvadottir L, Munk C, et al. Human papillomavirus genotype-specific risks for cervical intraepithelial lesions. Hum Vaccin Immunother. 2021.

8. Moen CA, Falkenthal TEH, Thorkelsen TK, Hopland A, Rio OE, Honore A, et al. Penile Cancers Attributed to Human Papillomavirus Are Associated with Improved Survival for Node-positive Patients. Findings from a Norwegian Cohort Study Spanning 50 Years. Eur Urol Oncol. 2023.

9. zur Hausen H, Gissmann L, Steiner W, Dippold W, Dreger I. Human papilloma viruses and cancer. Bibl Haematol. 1975.

10. Nygard JF, Skare GB, Thoresen SO. The cervical cancer screening programme in Norway, 1992-2000: changes in Pap smear coverage and incidence of cervical cancer. J Med Screen. 2002.

11. Nygard M, Engesaeter B, Castle PE, Berland JM, Eide ML, Iversen OE, et al. Randomized Implementation of a Primary Human Papillomavirus Testing-based Cervical Cancer Screening Protocol for Women 34 to 69 Years in Norway. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022.

12. Lehtinen M, Kibur M, Luostarinen T, Anttila A, Pukkala E. Prospects for phase III-IV HPV vaccination trials in the Nordic countries and in Estonia. J Clin Virol. 2000.

13. Bilet EF, Langseth H, Thoresen SO, Bray F. Completeness of invasive cervical cancer at the Cancer Registry of Norway. Acta Oncol. 2009.

14. Enerly E, Bray F, Mellem C, Hansen BT, Kjolberg G, Dahl T, et al. Quality assessment of the registration of vulvar and vaginal premalignant lesions at the Cancer Registry of Norway. Acta Oncol. 2012.

15. Kjaer SK, Tran TN, Sparen P, Tryggvadottir L, Munk C, Dasbach E, et al. The burden of genital warts: a study of nearly 70,000 women from the general female population in the 4 Nordic countries. J Infect Dis. 2007.

16. Luxembourg A, Kjaer SK, Nygard M, Ellison MC, Group T, Marshall JB, et al. Design of a long-term follow-up effectiveness, immunogenicity and safety study of women who received the 9-valent human papillomavirus vaccine. Contemp Clin Trials. 2017.

17. Group FIS. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007.

18. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015.

19. https://wayback.archive-it.org/7993/20170722145339/https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/ Vaccines/ApprovedProducts/ucm111283.htm.

20. Enerly E, Berger S, Kjaer SK, Sundstrom K, Campbell S, Tryggvadottir L, et al. Use of real-world data for HPV vaccine trial follow-up in the Nordic region. Contemp Clin Trials. 2020;92:105996.

21. Bentzen HB, Olav HK, Ursin G. Maximizing the GDPR potential for data transfers: first in Europe. Lancet Reg Health Eur. 2023.

22. Restrepo J, Herrera T, Samakoses R, Reina JC, Pitisuttithum P, Ulied A, et al. Ten-Year Follow-up of 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine: Immunogenicity, Effectiveness, and Safety. Pediatrics. 2023.

23. UNICEF. Closing the gap: UNICEF bolsters country efforts to increase HPV vaccination.

24. WHO position paper: human papillomavirus vaccines. WklyEpidemiolRec. 2022.

25. Das M. WHO launches strategy to accelerate elimination of cervical cancer. Lancet Oncol. 2021.

26. European commission. Europeans`s Beating Cancer Plan. 2021.

27. Arbyn M, Gultekin M, Morice P, Nieminen P, Cruickshank M, Poortmans P, et al. The European response to the WHO call to eliminate cervical cancer as a public health problem. Int J Cancer. 2021.