Jan Folkvard Evensen, Onkolog, Nesodden, jan.f.evensen@gmail.com

For en del år siden initierte jeg en diskusjon i Aftenposten (1) om hvorvidt Heisenbergs usikkerhetsrelasjon (HU) (2) var av betydning hva angikk forutsigbarhet av klimavariasjon, noe jeg mente den ikke var. Etter hvert fikk jeg meningsfeller og hyggelig hilsen med takk fra Ingolf Kanestrøm som var ­professor i geofysikk ved UiO.

En annen form for usikkerhet er den som behandles i kaos-teori, det at oppførselen til et system er så kritisk avhengig av begynnelsestilstanden at man i ­praksis ikke kan forutsi systemets utvikling. Utviklingen kan ikke skilles fra et tilfeldig hendelsesforløp, selv om den i prinsippet har en deterministisk karakter. Kaos-teori har intet med HU å gjøre, snarere tvert imot. Kaos ­beskriver uforutsigbarhet i deterministiske ­systemer. Kaotiske systemer oppfører seg ikke-lineært, og det forklarer noe av vanskelighetene med å varsle vær. 

Sommerfugleffekt

De litt eldre som har sin utdannelse fra UiO vil kanskje huske lesesalen i Vilhelm Bjerknes’ hus på Blindern, nå Realfagbiblioteket. Hvem var Vilhelm Friman Koren Bjerknes (1862–1951)? Kort fortalt, han var den moderne meteorologiens far. Før Vilhelm Bjerknes’ tid ble værvarslingen stort sett utført på grunnlag av erfaring. Det var Bjerknes som innførte matematikk og fysikk i meteoro­logien. I perioden 1917 til 1926 var han ­professor i geofysikk i Bergen. Her skapte han «Bergensskolen» med metoder som ble adaptert av meteoro­loger over hele verden. Bjerknes avsluttet sin karriere som professor i mekanikk og mate­matisk fysikk ved UiO. Han gikk av i 1932.

En annen viktig person i meteoro­logiens historie er Edward Norton Lorenz (1917–2008, (fig. 1)). Allerede som ungdom hadde han vært interessert i vær og førte bl.a. nøyaktige tabeller over maksimum- og minimimstemperatur utenfor huset hvor han bodde med sine foreldre i West Hartford, Connecticut. Mer opptatt var han av matematikk, spesielt den rene matematikk. Han ble bachelor i matematikk ved Dartmouth i 1938 og master i matematikk ved Harvard i 1940. Under andre verdenskrig varslet han vær for United States Army Air Forces. Etter krigen valgte han å fortsette med meteorologi ved MIT. Han fordypet seg i dens teorier og perfeksjonerte dens matematikk med master- og ­doktorgrad i meteorologi som resultat (3). Han etablerte det ­teoretiske grunnlaget for vær- og klimavarsling, så vel som grunnlaget for computerassistert atmosfærefysikk og meteorologi. Hele sin vitenskapelige karriere tilbrakte han ved MIT.

Figur 1: Edward Norton Lorenz (1917–2008) og Lorenz-likningene. (Valeriy M on X)

På 1950-tallet ble han opptatt av numerisk prediksjon av vær. I 1960 gikk han til anskaffelse av en data­maskin, LGP-30 (fig. 2). Maskinen ­jobbet langsomt med maksimalt 60 operasjoner i sekundet, langt mindre enn en smartklokke i dag. Innledningsvis kom resultatene ut som en tallrekke som krevde ekspertise for å tolkes. Etter hvert greide Lorenz å få maskinen til å skrive ut ­primitive grafer eller kurver ved hjelp av tomme anslag etterfulgt av ­bokstaven «a» (3). 

Figur 2: Lorenz sin datamaskin, LGP-30 (Wikipedia)

UiO fikk sin første moderne datamaskin, en CDC 3300, i 1967 (fig. 3). Bruken eksploderte da databehandling ble introdusert for studenter samme år. Selv lærte jeg å programmere Fortran på maskinen i 1969. CDC 3300 var virksom i nesten ti år.

Figur 3: UiOs første moderne datamaskin, CDC 3300.
Foto: IT-historien@UiO

Lorenz’ utgangspunkt var deter­minisme, et prinsipp som sier at dersom vi kjenner posisjoner og hastigheter til alle partikler i universet i et bestemt øyeblikk, og kjenner alle krefter som til enhver tid virker på partiklene, så kan vi forutsi alle fremtidige (og fortidige) tilstander til ethvert fysisk system i universet. Dette ble spissformulert av Pierre-Simon Laplace (1749–1827), som hevdet at en «kalkulator» med ubegrenset kapasitet, som fikk all informasjon om universets tilstand nå og om de krefter som virker, vil kunne forutsi hele fremtiden: «Vi bør betrakte den nåværende tilstand av universet som virkningen av den foregående tilstand og som årsaken til den etterfølgende tilstand».

Lorenz barket løs på problemet med Newtons lover og 12 ikke-lineære differensiallikninger med 12 variabler som temperatur, trykk, luftfuktighet, vindhastighet etc. Differensiallikninger beskriver hvordan systemer kontinuerlig endrer seg over tid. Med Newtons lover kunne man forutsi planetenes baner, så hvorfor ikke skyer og vind? Etter hvert reduserte han antall likninger til tre. De tre likningene (fig. 1), med tre ukjente, er en meget forenklet modell av bevegelser av luft i en tre­dimensjonal boks (Lorenz-likningene). To av de ukjente representerer temperaturgradienter i hhv. x- og y-retning og den tredje konveksjonsgradient i z-retning (luftstrøms hastighet). Likningene har ingen analytisk ­løsning (ikke to streker under svaret), kun numerisk og fremstilles som linjer (trajektorier/integrallinjer) i et 3D abstrakt rom (faserommet/tilstandsrommet). Her ligger forbindelsen ­mellom kaos og fraktaler. Integrallinjene samler seg (konvergerer) i hva som kalles en attraktor (fig. 4). Lorenz spurte seg selv, hva er attraktorens underliggende geometri? Hans genialitet var å vise at attrak­toren hadde en ikke-heltallig dimensjon, med andre ord en fraktal (4). 

Figur 4: 3D-numerisk løsning av Lorenz-­ligningene (Lorenz’ attraktor)

I januar 1961 gjorde Lorenz et forsøk. Han ville gjenta en værsimulering han hadde gjennomført tidligere, men i stedet for å starte forfra startet han halvveis ut i forløpet med de samme numeriske verdier han fant halvveis i den første simuleringen. Han forventet at resultatet skulle bli det samme, gitt at de øvrige betingelser var like. Han ble svært overasket da han fant avvik. Jo lenger frem beregningene skred, jo større ble væravviket (fig. 5). Først trodde han at det var noe galt med datamaskinen, men etter hvert fant han at maskinens minne opererte med seks desimaler mens han selv bare hadde inngitt tre. Et avvik på en tusendedel eller mindre ga økende avvik etter hvert som beregningen skred frem (3).

Figur 5: Utskrift fra Lorenz’ datamaskin, LGP-30, som viser økende diskrepans ettersom beregningen skrider frem (3)

Senere, ved et møte i American Association for the Advancement of Science, stilte Edward Lorenz spørsmålet: “Does the flap of a butterfly’s wings in Brazil set off a tornado in Texas?”, herav navnet sommerfugl­effekt (fig. 6). Effekten fikk etter hvert det tekniske navnet: sensitive ­dependence on initial conditions.

Figur 6: Butterfly’s wings in Brazil set off a tornado in Texas. Tyler C: Los Alamos National Laboratory

Kaos

Kaosteori omfatter studier av dynamiske systemer som er svært følsomme for startverdiene (initial­verdiene). Ordet kaos kommer fra gresk mytologi, hvor verden opprinnelig var et tomt mørkt uordnet rom, khaos. Kaotiske systemer var tidligere berørt i det såkalte tre-legeme-problemet med utgangspunkt i celest mekanikk, ­adressert av Joseph-Louise Lagrange (1736–1813) og Henri Poincaré (1854–1912). For dette vant sistnevnte en konkurranse opprettet av den svenske matematikeren Gösta Mittag-Leffler i anledning kong Oscar IIs 60-årsdag i 1889 (5). Premien var en gullmedalje og 2500 svenske kroner. Kaosteori tok imidlertid først skikkelig av med Lorenz’ observasjon, mye av forutsetningen var jo regnekraft. 

Kaosteori er en egen disiplin innen matematikk, men også i høy grad aktuell innen fysikk. Rent matematisk dreier det seg om ikke-lineære funksjoner, funksjoner som ikke lar seg fremstille som rette linjer. Fenomenet illustreres ofte med vekst av populasjoner. Hvis vi f.eks. ved tidspunkt t har x kaniner og ved neste generasjon (tid = t + 1) har 5x kaniner, vil man ved neste generasjon (tid = t + 2) ha 5 · 5x = x · 5², og ved neste generasjon (tid = t + 3) ha 5 · 5 · 5x = x · 5³, osv. Man ender opp med eksponentiell vekst. Slik er det jo ikke i virkeligheten, antallet vil flate ut grunnet diverse forhold som næringstilgang, sykdom, rovdyr etc. Når en beregnet verdi av en funksjon brukes som argument i neste beregning av samme funksjon kalles det ­iterasjon: f(x); f[f(x)]; f{f[f(x)]}; etc.

Eksempelet med kaniner kan skrives x_t+1 = 5x_t. For å kompensere for metningseffekter er en mye brukt likning x_t+1 = r · x_t (1 – x_t) hvor r er en konstant (0 ≤ r ≤ 4) og x_t er en populasjon med valgt enhet slik at 0 ≤ X_t ≤1. Ideen er å redusere vekstraten når x_t blir stor. Likningen ble introdusert av Pierre-François Verhulst (1804–1849) i 1845 og har fått navnet den logistiske likning.

Man må ofte følge et system over en betydelig tid med et stort antall iterasjoner for å få fram de typiske trekkene ved kaotiske system (6). Dette ble først mulig ved hjelp av datamaskiner.

For lineære systemer vil det for enhver x-verdi finnes én og bare én y-­verdi. Ved ikke-lineære systemer kan én x-verdi relateres til to eller flere y-verdier, og vice versa. Situasjonen blir uklar. Når én enkelt x-verdi korresponderer med to eller flere y-verdier vil denne formen for uklarhet under noen betingelser resultere i kaos.

Den logistiske likning kan skrives x_t+1 = r · x_t – r · x_t² og har en lineær og en ikke-lineær komponent, men er i sum ikke-lineær. Rent matematisk er jo likningen enkel, men kan gi overraskende løsninger.

I fig. 7 er x-verdien fremstilt som funksjon av r (etter 100 iterasjoner per r). Når r = 2,4 er det bare ett likevektsnivå for populasjonen. Dette nivået øker gradvis med økende r-verdi, men hele tiden bare ett nivå. Ved r = 3 splittes kurven i to, ved r = 3,45 i fire og ved r = 3,57 går periodisiteten over i kaos. Dette kalles et bifurkasjondiagram.

Figur 7: Bifurkasjonsdiagram: Eksempel på hvordan kaotisk oppførsel kan oppstå fra en ­enkel ikke-lineær dynamisk ligning. Med økende r-verdi dobles antallet x-verdier flere ­ganger inntil resultatene blir kaotiske, det mørke området til høyre i figuren.

Fraktaler

Fraktalbegrepet ble introdusert av Benoît Mandelbrot (1924–2010, fig. 8) i 1975. Ordet kommer fra det latinske fractus eller ”brutt”. Mandelbrot var en polskfødt fransk-amerikansk matematiker og samfunnsøkonom. Familien emigrerte til Frankrike i 1936. Ved begynnelsen av andre verdenskrig flyttet de fra Paris pga. sin jødiske bakgrunn. Mandelbrot returnerte til Paris i 1944 hvor han bl.a. studerte ved École Polytechnique. Fra 1947 til 1949 studerte han ved Caltech, for så å ta sin ph.d. i matematikk ved universitetet i Paris i 1952. Etter diverse forskningsoppdrag i Frankrike, USA og Sveits endte han opp ved MIT i 1958, hvor han ble i 35 år. I perioder foreleste han ved Harvard. Han avsluttet sin karriere som professor ved Yale. Han var for øvrig medlem av Det Norske Videnskaps-Akademi og skrev for­ordet i Jens Feders bok «Fractals». Boken ble til med utgangspunkt i Feders forskning omkring aggregering av immunglobuliner og bevegelse av væske i porøse medier (7). Feder var en av mine tidligere lærere i fysikk. 

Figur 8: Benoît Mandelbrot (1924–2010)

I Wikipedia er en fraktal definert som «et geometrisk objekt som er ru eller uregelmessig i alle målestokker og som framstår ’oppstykket’ på et radikalt vis». I Store norske leksikon defineres den som «en geometrisk form som kjennetegnes ved stor kompleksitet og detaljrikdom, dessuten ofte en struktur som er uforandret når målestokken endres». Ofte nevnes: self-similarity (egenlikhet), scaling (fraktaler fremstår like, uavhengig av skalering (skala­invarians)) og dimensjoner (fraktal dimensjon: FD) som ikke er heltall. I mange tilfeller kan en fraktal frembringes ved et gjentagende mønster gjennom en typisk rekursiv eller iterativ prosess (fig. 9), ikke helt ulikt kaos. Fraktaler er geometriske frem­stillinger av kaosdynamikk, et slags finger­avtrykk til kaos. Fraktaler er kaos­teoriens geometri.

Figur 9: Eksempel på fraktal: bildet viser de fire første iterasjoner i det såkalte Kochs snøflak. Kurven kommer frem ved å dele et linjestykke i tre like deler og å erstatte det midtre med en likesidet trekant med side = 1/3 av linjens lengde.

Fraktal dimensjon (FD) er noe vanskelig «å få tak i». FD er et ikke-heltall som beskriver den indre struktur av et objekt. Den er relatert til forholdet mellom brukt metrikk (avstands­funksjon) og anvendt skala. 

I Euklids geometri, som vi alle kjenner fra videregående, har et punkt, en linje, en flate og en kube hhv. dimensjonene 0, 1, 2 og 3. Fraktaler kan ha dimensjoner (FD) som ligger mellom disse verdier, f.eks. 1,50 eller 2,33 – en fraksjonal romlig dimensjon. FD er et kvantitativt mål for morfologisk ­kompleksitet. Ved å måle en spesiell egenskap ved et objekt i forskjellig skala og plotte punktene i et diagram (egenskap versus skala) fremkommer en rett linje hvis vinkelkoeffisient er et estimat for objektets FD. Det finnes flere måter å beregne FD. Det viktige nå er å få standardisert algoritmene for beregning av FD.

Benoît Mandelbrot formulerte i 1967 problemstillingen: «How long is the coast of Britain? Statistical self-similarity and fractional dimensions». Overført til norske forhold: Lengden av Norges kyst avhenger av hvilken målestokk vi bruker, den har ikke en veldefinert lengde. Lengden er avhengig av lengden av målestaven, og lengden blir uendelig med en infinitisemal målestav. Videre, kysten er egenlik. Det vil si at et forstørret kart over et lite område minner om kartet over hele området (8). Fordi lengde ikke er noe meningsfylt begrep for fraktaler, brukes FD til å kvantifisere hvordan en fraktal fyller rommet.

Et begrep som ofte går igjen i tolkning av bilder, det være seg i radiologi eller patologi er lacunarity. Det er et begrep som i geometrien refererer til et mål på hvordan mønstre, spesielt fraktaler, fyller rommet, der mønstre som har flere eller større gap generelt har høyere lakunaritet. Lakunaritet kan kvantifiseres, ikke helt ulikt fraktal dimensjon (9).

Kaos og kreft

Gjennom årene har jeg holdt en del forelesninger om tumorbiologi og vekstkinetikk. Jeg har gjerne vektlagt forskjellen mellom eksponentiell og Gompertziansk vekst. Vekstkurven til en tumor har gjerne en sigmoid form, vel beskrevet ved Gompertz’ funksjon. Vekstraten avtar med økende størrelse av tumor. I 1964 demonstrerte A.K. Laird at vekst av flere tumormodeller kunne fint beskrives ved Gompertziansk kinetikk (10). Funksjonen ble utviklet i 1825 av en britisk matematiker og aktuar, Benjamin Gompertz (1779–1865), for å beskrive mortalitet hos mennesker. Gompertz’ og Verhulsts arbeider har som felles anliggende å beskrive den sigmoide form på vekstkurver om enn med noe forskjellig utgangspunkt (11)

 I ovennevnte matematiske tilnærming ser man isolert på kreftcellen. En mer realistisk tilnærming er å inkludere flere komponenter. Debbouche og medarbeidere (12) tar utgangspunkt i Lorenz-likningene med tre ukjente, hvor x(t), y(t) og z(t) representerer hhv. antall tumorceller, antall friske vertsceller og antall immunologisk aktiverte celler ved tidspunkt t. Likningene løses numerisk med attraktorer og bifurkasjonsdiagram som resultat. Modellen kan forklare enkelte dynamiske trekk ved tumorvekst. Under gitte betingelser viser modellen hvordan interaksjon mellom tumorceller, friske celler og immunceller kan resultere i invasiv vekst.

I tillegg til de tre ukjente opererer modellen med tre parametre som reflekterer de respektive cellepopulasjoners vekstrater. Disse blir inngitt ut fra kliniske data.

Det har også vært forslag om et ti-dimensjonalt «kreft-faserom», hvor de ti komponenter er «the hallmarks of cancer» (13, 14). Det bringer tanken hen til strengteori, teorien som forener gravitasjon og kvantemekanikk (15). Her opererer man med både ti og elleve dimensjoner. Matematisk er det uproblematisk. Derimot er det vanskelig å forestille seg dimensjoner over den fjerde – tiden. Disse dimensjonene er skjult, eller kompaktifisert som det heter på fagspråket. Teorien er sannsynligvis ikke verifiserbar og har fått noe mindre «vind i seilene» den senere tid.

Matematisk modellering av kreft er ikke noe nytt, det går 50–60 år tilbake i tid, men har stort sett vært ignorert av biologer. Nyere matematiske metoder har gjort det mer aktuelt, det blir spennende å se utviklingen videre. Matematikeren i meg synes dette er fascinerende og gjør meg nysgjerrig, klinikeren undrer seg. 

Fraktaler og kreft

Fraktaler i radiologi

Det finnes flere fraktale mønstre i organismen: kransarteriene, chordae tendineae, hjertets lednings­system, samlerør i nyrer, tynntarmens overflate, og andre. En av de mest kjente fraktale strukturer i biologien er lungen, som angitt av Mandelbrot i 1982 (9). Bronkialtreets og karenes fraktale struktur fasiliterer lungenes ventilasjon. 

Digitalisering av radiologiske bilder muliggjør fraktal analyse. Tidlig ble fraktale algoritmer brukt til å bedre avgrensning av ben mot tenner i ­dentale røntgenbilder (16). 

Miwa og medarbeidere har vist at FD-analyse av FDG-opptak i PET- undersøkelser muliggjør differensiering mellom benigne og maligne noduli i lunger. Heterogenitet i FDG-opptak målt som FD var signifikant lavere i ikke-småcellet lungekreft enn i ­benigne noduli (17).

Etter en gjennomgang av flere eksempler hvor FD er brukt for å karakter­isere lungekreft konkluderer Lennon og medarbeidere at det mest interessante er bruk av FD til å evaluere respons på behandling (18). For eksempel har man registrert endringer i FD før ­endringer i tumorvolum.

Avslutningsvis skal nevnes at fraktaler kan anvendes for lagring av bilder (CT, PET, MRI). Ved fraktal analyse av digitaliserte bilder søker man skala­invarians og egenlikhet, noe som muliggjør at høy-oppløselige bilder kan lagres og overføres ved såkalt fractal compression. Fordelen er betydelig redusert lagringsplass. Enn så lenge er det nok dette som har størst potensiale når det gjelder fraktaler. En ulempe er tiden det tar å komprimere hvert bilde (19).

Fraktaler i patologi

Det er en påfallende likhet mellom progresjon av et kaotisk system og kreft. Som vi har sett skyldes det ­uforutsigbare i kaotiske systemer tap av informasjon gjennom iterative ­prosesser, ikke helt ulik utvikling av kreft hvor genetiske og epigenetiske endringer akkumuleres over en rekke celledelinger. Her kan man trekke paralleller til cervikal intraepitelial neoplasi. På mikroskopisk grunnlag graderes tilstanden fra CIN 1 til CIN 3. Fabrizii og medarbeidere så på forholdet mellom CIN-grad og FD. De fant at FD er en objektiv parameter for gradering av cervikal intraepitelial neoplasi (20). 

Tilsvarende er det gjort fraktal ­analyse av Gleason-score. Waliszewski og medarbeidere fant at FD muliggjør både en objektiv og kvantitativ ­gradering av prostatakreft (21).

Kreft karakteriseres ofte som kaotisk ukontrollert vekst. Den gjennom­gående uregelmessige strukturen av kreftcellen, tumors karforsyning og tumors avgrensning kan være vanskelig å beskrive med tradisjonell Euklids geometri som ofte baseres på glatte former. Fraktal geometri ­derimot er velegnet til å karakterisere svulsters morfologi, det være seg den uregelmessige avgrensning mot ­normalt vev og den tilsynelatende ­tilfeldige karstruktur. 

FD har vært brukt til å differensiere mellom adenokarsinom og plate­epitelkarsinom i lungen. Lee og ­medarbeidere fant at adenokarsinomer hadde statistisk signifikant lavere FD enn plateepitelkarsinomer. Videre fant de positiv korrelasjon mellom FD og overlevelse, om enn ikke ­statistisk ­signifikant (22). I beste fall kan vevs FD være en brukbar biomarkør i ­histologisk klassifisering av lungekreft og ev. en prognostisk indikator. 

Referanser

1. Evensen JF: Klimavariasjoner og forutsigbarhet. Aftenposten 04.02.01
2. Evensen JF: Kampen om tungtvannet. Onkonytt Nr.: 1, 108-110, 2015
3. Gleick J: Chaos, An Abacus Book, 1993
4. Palmer T: The Primacy of Doupt. Oxford University Press 2022
5. Evensen JF: Norske nobelprisvinnere, 1: Lars Onsager. Onkonytt Nr.: 2, 32-36, 2024
6. Stewart I: Concepts of modern mathematics. Dover Publications, Inc. New York, 1995
7. Feder J: Fractals, Plenum Press, New York and London, 1988 
8. Feder J: Orden i kaos – et nytt verdensbilde. Fra Fysikkens Verden Nr. 2: 30-3, 1989
9. Mandelbrot BB: The fractal geometry of nature. W.H. Freeman and Co. New York 1983
10. Laird AK: Dynamics of Tumor Growth. Br J Cancer. Sep;13(3):490-502, 1964.
11. Ausloos M: Gompertz and Verhulst Frameworks for Growth and Decay Description. International Journal of Computing Anticipatory Systems, Volume 30, 15-36, 2014
12. Debbouche N et al.: Chaos in Cancer Tumor Growth Model with Commensurate and Incommensurate Fractional-Order Derivatives. Computational and Mathematical Methods in Medicine 1: 1-13, 2022
13. Deb D: Understanding the Unpredictability of Cancer Using Chaos Theory and Modern Art Techniques. LEONARDO, Vol. 48, No. 2, pp. 66–67, 2016
14. Hanahan D, Weinberg, RA: Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, Volume 144, Issue 5: 646-674, 2011
15. Jones AZ: String theory for DUMMIES, Wiley Publishing, Inc. 2010
16. Kuklinski WS et al.: Application of fractal texture analysis to segmentation of dental radiographs. Proc SPIE 1989; 1092: 111-17
17. Miwa K et al.: FDG uptake heterogeneity evaluated by fractal analysis improve the differentiel diagnosis of pulmonary nodules. Eur. J. Radiol. 83: 715-719, 2014
18. Lennon FE, Cianci G, Cipriani NA et al: Lung cancer – a fractal viewpoint. Nat Rev Clin Oncol 12 (11): 664-675, 2015
19. Dowsett DJ, Kenny PA, Johnston RE: The Physics of Diagnostic Imaging, Second edition 2006, Hodder Arnold.
20. Fabrizii M et al.: Fractal analysis of cervical intraepithelial neoplasia. Plos One. Oct 10; 9 (10), 2014
21. Waliszewski P et al.: Objective grading of prostate carcinoma based on fractal dimensions: Gleason 3 + 4= 7a ≠ Gleason 4 + 3 =7b]. Urolog A. Oct; 53 (10):1504-11, 2014
22. Lee LH et al.: Digital differentiation of non-small cell carcinomas of the lung by the fractal dimension of their epithelial architecture. Micron 67: 125-131, 2014