Olav Dahl,  Pensjonert onkolog og professor, Klinisk institutt 2, Det medisinske fakultet, Universitetet i Bergen.

Mediedebatten om NORWAIT studien har hittil satt søkelys på formelle feil ved gjennomføringen. Det trengs en dypere analyse av prognostiske faktorer som sannsynligvis kan forklare resultatene når det gjelder fjernspredningen ved lokalavansert endetarmskreft. 

Norwait studien [1] er omtalt som «Norges største medisinske forskningsskandale» [2]. I lys av Sudbø og Matheson/Bezwoda sakene hvor det ble presentert falske data, er dette historieløst [3,4]. 

Forskningsprotokollen skal gi bakgrunn for studien og beskrive prose­dyrer og oppfølging. Det har skjedd formelle brudd ved gjennom­føringen av Norwait studien [5], men jeg ­kjenner ikke detaljer om disse. Som pensjonist har jeg ikke deltatt i diskusjoner i Styringsgruppen om gjennomføringen av studien. Mitt hovedfokus her er hva vi faglig kan lære av Norwait studien. 

Varslerrollen i ­denne studien.

Første varsel om økt gjenvekst ble fremmet for Styringsgruppen (fra Haukeland universitetssjukehus) i oktober 2020, basert på funn i en student­oppgave. I stedet for melding til relevante institusjoner, førte det til en intern dragkamp i styrings­gruppen [5]. Hans Wasmuth som var en av initiativtakerne til studien og medlem av Styringsgruppen, meldte i 2021 om svikt på flere nivå til Helsetilsynet, Regionalt redelighetsutvalg i Helse Vest RHF og de åtte lokale forskningsansvarlige [5]. Senere fulgte mange ensidige medieoppslag med krav om politigranskning av kolleger fra Hans Wasmuth og Arne Færden. Deres dobbeltrolle som samtidig ansvarlige for studien og formelle varslere, burde gjort dem inhabile som sakkyndige for å vurdere deltagende institusjoner. Det er en juridisk feil at myndighetene har brukt disse fremfor uhildede personer. 

Hvorfor ble ­resultatene i studien ikke som ­forventet?

Protokollen nevnte ikke følgende ­viktige faktorer:
Erfaring med Wait and see (W&S) etter påvist komplett tilbakegang av tumor var vesentlig basert på pasienter i tidlige stadier av endetarmskreft med forventet gjenvekst hos 21,3% (0-34%) [6]. Andre studier [7,8] rapporterte dårligere resultater ved lokalavansert endetarmskreft og at disse var uegnet for W&S. Etter Norske retningslinjer skal preoperativ stråling bare benyttes ved de lokalavanserte formene av endetarmskreft. 

Tidligere studier inkluderte oftest bare lave svulster, under 5 cm fra anal­åpningen. Høyere svulster kan ­opereres med sfinkter-bevarende kirurgi og dermed både sikres tumorkontroll og bevart tømnings­funksjon. Å unngå kolostomi er jo hoved­hensikten med W&S. 

Det var ingen begrensning på tumors størrelse i cm, eller klassifikasjon av T kategori (T3c-d og T4 har vesentlig økt risiko for fjernmetastaser) [9,10]. Ved preoperativ magnetresonans (MR) diagnostikk er det dokumentert at ekstramural veneinfiltrasjon, EMVI, og isolerte tumorsatelitter i nærheten av tumor (N1c), gir økt risiko for lokalt residiv og ikke minst risiko for fjernspredning ved kolorektalkreft [11,12] 

Endelig sluttrapport [13] omtaler kun de 55 pasientene som ble inkludert utenom Haukeland universitet­sjukehus. De hadde god kreftspesifikk overlevelse, 96%, høyere enn nasjonale data for operabel endetarmskreft (88,4%) [14] og lavere sannsynlighet for fjernmetastaser (17,4 %). Har man faktisk valgt pasienter med lavere fjernrisikoprofil til studien? Likevel fikk 53% påvist gjenvekst (forventet ca. 20-30%). Hvis gjenvekst i tarm­veggen er årsak til fjernspredning ­skulle ­antallet med fjernmetastaser også vært mye høyere. 

Jeg er undrende til konklusjonen fra Helsetilsynets Tilsynsrapport om at «Forskningsresultater fra Helse Bergen kan ikke inngå i rapporter/publikasjoner fra Norwait-studien» [15]. De var kjent med studentoppgaven som viste et forhold mellom de risikofaktorene nevnt ovenfor og forekomst av gjenvekst og fjernmetastaser. Dette er nevnt i Sluttrapporten [13]. Mange kreftformer sprer seg meget tidlig i sykdomsforløpet og gir metastaser til tross for adekvat lokal behandling på grunn av svulstenes molekylære ­karakteristika [16-18]. Det er viktig å undersøke både ­klinisk presentasjon (TNM kategorier), MR bilder og molekyl­ære egenskaper i ­svulstene fra de 55 ­inkluderte ­pasientene. Pasientenes risikoprofil før inklusjon vil sammen med data for pasientene fra Bergen kunne bidra til ny kunnskap. Mitt hovedpunkt er at vi må ­bruke studien til å lære – uten den informasjonen vi kan få av studien vil alle pasienter med lav lokal­avansert endetarmskreft heretter måtte ­opereres med fremlagt tarm (kolo­stomi), selv om de får komplett tumorrespons og slik kunne bevart normal avføringstømning som for mange er av stor klinisk betydning. Jeg vil faktisk be Helsetilsynet åpne opp for en slik faglig gjennomgang.

Av alle opererte pasienter med endetarmskreft får i dag 3,9% lokale tilbakefall, 20% fjernmetastaser [14]. Etter 50 år i feltet mener jeg at antallet fjern­metastaser i Norwait studien er omtrent som forventet, 25 – 35 %, ­fordi bare lokalavanserte svulster ­kunne inkluderes etter de norske retnings­linjene for stråling. 

Vurdering av komplett respons er ­vanskelig. Det er derfor bra at pasienter med spredning i Norwait studien har fått erstatning på grunn av usikkerhet i vurderingene. Jeg er likevel redd de store oppslag om skandaleforskning og krav om politigranskning av kolleger kan skremme yngre ­forskere fra å initiere egne studier. 

Den unyanserte omtalen i media har nok dessverre skapt en unødig frykt for pasienter med nyoppdaget endetarmskreft i møte med helse­vesenet. Avslutningsvis kan vi se på tall for endetarmskreft ved Haukeland ­univesitetssjukehus i perioden 2014-18: Lokale tilbakefall var 2,8% (Norge 3,9%), metastaser etter operasjon 18,5% (Norge 17,9%), relativ over­levelse stadium I-IV etter 5 år 77,7 % (Norge 73,7%), relativ overlevelse stadium I-III 91,4% (Norge 90,6) [14]. Min konklusjon er derfor at behandling i Helse Vest generelt er trygg, men feil pasienter fikk sannsynligvis W&S opplegget.

Referanser

1. «Watch and wait» in patients with complete clinical response (cCR) after neo-adjuvant chemoradiotherapy for primary locally advanced rectal cancer. Norwait trial. Clinicaltrials.gov#NTC03402477.s1-38, 2018.
2. Skogstrøm L. Varslerne vil ha alle kort på bordet etter skandalestudie. Aftenposten 7. mai 2024. Lest 20.05.24.
3. Nylenna M. Ti år etter Sudbø-saken. Tidsskr Nor Legeforen 2016;136:1420. 
4. Weiss RB, Rifkin RM, Stewart FM, et al. High-dose chemotherapy for high-risk primary breast cancer: an on-site review of the Bezwoda study. Lancet 2000;355:999-1003.
5. Grønli KS. Studiedeltakarar blei sjukare. Magasinet Forskningsetikk, 2022; No 1: 6-7. 
6. Sammour T, Bradee AP, Krause KJ et al. Non-operative management or “watch and wait” for rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant chemoradiotherapy – a critical appraisal. Ann Surg Oncol 2017;24:1904-1915.
7. Glynne-Jones R, Hughes R. Critical appraisal of the ‘wait and see’ approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation. Br J Surg 2012; 99: 897-909.
8. Hughes R, Harrison M, Glynne-Jones R. Could a wait and see policy be justified in T3/4 rectal cancers after chemo-radiotherapy? Acta Oncol 2010;49:378-381.
9. Siddiqui MRS, Simillis C, Bhoday J et al. A meta-analysis assessing the survival implications of subclassifying T3 rectal tumours. Eur J Cancer 2018;104:47-61.
10. Compton CC, Greene FL. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin 2004;54:296-308.
11. Smith NJ, Barbachano Y, Norman AR, et al. Prognostic significance of magnetic resonance imaging-detected extramural vascular invasion in rectal cancer. Brit J Surg 2008;95:229-236.
12. Patel UB, Brown G, Machado I et al. MRI assessment and outcomes in patients receiving neoadjuvant chemotherapy only for primary rectal cancer: long-term results from the GEMCAD 0801 trial. Ann Oncol 2017;28:344-353.
13. Wibe A, Bernstein TE, Larsen IK, et al. Sluttmelding for NORWAIT-studien. 2023REK-vest 2017/935, 2023:1-17 pluss 9 figurer.
14. Nasjonalt kvalitetsregister for TYKK-OG ENDETARMSKREFT. Årsrapport 2023. https://www.kreftregisteret.no/Registrene/Kvalitetsregistrene/Tykk-ogendetarmskreftregisteret.
15. Avgjørelse i tilsynssak om Norwait-studien – brudd på helseforskningsloven og pålegg om stansing av forskningsprosjekt (Helse Bergen, Haukeland universitetssjukehus. 10.11.2022 Helsetilsynet Tilsyn Avgjørelser i tilsynssaker og rapporter etter varsel om alvorlige hendelser. Lest 28.05.24.
16. Klein CA. Cancer progression and the invisible phase of metastatic colonization. Nature Rev Cancer 2020;20:681-694.
17. Ten Hoom S, de Back T, Sommeijer DW, et al. Clinical value of consensus molecular subtypes in colorectal cancer. A systematic review and meta-analysis. JNCI J Natl Cancer Inst 2021;114:503-516.
18. Chen K, Collins G, Wang H . et al. Pathological features and prognostification in colorectal cancer. Curr Oncol 2021;28:5356-5383.