Ingrid Aune Bergstrøm, Cand.med. og ph.d.-stipendiat, Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU
Henri Colyn Bwanika, Ph.d.-stipendiat, Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU
Andreas Eikså, Forskerlinjestudent (medisin), NTNU
Åsmund Flobak, Konstituert overlege, Kreftklinikken, St. Olavs hospital. Professor, Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU/SINTEF

Kan testing av cellegift på pasientens egne kreftceller bedre ­førstelinjebehandling ved metastatisk tykktarmskreft? Ved meta­statisk kolorektalkreft står vi daglig overfor et valg: ­FOLFOX eller FOLFIRI? Regimene anses likeverdige i første linje, med relativt like responsrater på gruppenivå, men responsen varierer ­likevel ­mellom pasienter. COSENSE-1-studien ved St. Olavs hospital, NTNU og SINTEF representerer noe nytt: ved å teste ­responsen på disse to cellegiftregimene på pasientens egne ­tumorceller før ­behandlingsstart ønsker vi å gi behandling basert på hva som ­faktisk fungerer, framfor å velge blindt mellom den ene eller andre.

Bakgrunn 

Tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste kreftformen i Norge, med over 4500 nye tilfeller årlig. Omtrent 25–30 % av pasientene har metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet, og ytterligere 20 % vil utvikle metastaser i sykdomsforløpet. For pasienter med utbredt metastatisk sykdom der kurativ ­kirurgi ikke er mulig, er palliativ kjemo­terapi hjørnesteinen i behandlingen.

I Norge og internasjonalt brukes fluor­opyrimidinbaserte kombinasjonsregimer som standard førstelinje­behandling. De to hovedalternativene er oksaliplatinbaserte regimer (FOLFOX, FLOX eller CAPOX) og irinotekanbaserte regimer (FOLFIRI eller FLIRI). Ifølge handlingsprogrammet anses disse som likeverdige, med responsrater rundt 50 % og median progresjonsfri overlevelse på 7–8 måneder. Vi har i dag ingen måte å vite på forhånd hvem som vil ha nytte av hva.

I klinisk praksis innebærer dette at behandlingsvalget ofte baseres på ­faktorer som bivirkningsprofil, administrasjonsmåte og klinikerens preferanser, ikke på biologisk evidens for hva som vil virke best for den enkelte pasient. Konsekvensen er at noen pasienter mottar ineffektiv behandling i opptil 2–3 måneder før man ved evaluering konstaterer en manglende respons og bytter regime. For pasienter med begrenset levetid er disse månedene verdifull tid som går tapt og kan medføre unødvendige bi­virkninger uten terapeutisk gevinst.

Funksjonell presisjonsmedisin representerer en ny tilnærming til kreft­behandling hvor man tester legemiddel­effekt direkte på pasientens egne kreftceller ex vivo. I mot­setning til «vanlig» presisjonsmedisin, som predikerer respons basert på for eksempel genetiske markører, gir funksjonell testing et direkte mål på hvordan den individuelle pasientens tumorceller faktisk responderer på ­ulike behandlinger. I prinsippet kan man ved funksjonell presisjons­medisin finne effektiv behandling helt uten bruk av tradisjonelle biomarkører, så lenge medisinen har effekt på kreft­cellene ex vivo. Denne tilnærmingen har vist lovende resultater ved hemato­logiske maligniteter og er nå under utprøving ved solide svulster.

Bilde 1: Tumoroider (mini-svulster) dyrket fra en pasient med tykktarmskreft. Til venstre: celler etter én uke uten medikamenteksponering. Til høyre: celler etter eksponering for cellegift. Differensiell sensitivitet mellom pasienter danner grunnlaget for individualisert behandlingsvalg.

Materiale og metode

COSENSE-1 (CTIS 2024-517677-25-00) er en prospektiv intervensjonsstudie som undersøker det kliniske potensialet til en plattform for funksjonell presisjonsmedisin. Studien er et samarbeid mellom St. Olavs hospital, NTNU og SINTEF, og er forankret i MATRIX-senteret (Nasjonalt forsk­ningssenter for klinisk kreftbehandling). Inklusjon startet i mai 2025, og studien planlegger å rekruttere totalt 133 pasienter frem til november 2027.

Vi inkluderer voksne pasienter med nydiagnostisert metastatisk tykk- eller endetarmskreft som ikke kan opereres kurativt, og som er aktuelle for førstelinjesbehandling med FOLFOX eller FOLFIRI. Pasientene må ha relativt god allmenntilstand og biopsiegnede lesjoner, fortrinnsvis levermetastaser.

Studieforløpet starter med ultralyd­veiledet biopsi av en metastatisk lesjon, vanligvis i lever. Vevsprøven transporteres fersk og levende til laboratoriet der tumorceller dyrkes som tredimensjonale minisvulster, såkalte tumor­oider. Innen få dager ekspo­neres tumor­oidene for både oksali­platinbasert og irinotekanbasert cellegift i klinisk relevante konsentrasjoner. Vi følger så vekst og vekst­hemming under mikroskopet ved robotisert håndtering, og det regimet som ­hemmer vekst mest effektivt velges som førstelinje for den aktuelle pasienten. Hele prosessen fra biopsi til sensitivitetsrapport tar omtrent åtte dager. Ettersom pasientene sluses inn i et eget parallelt løp, vil dette ikke forsinke oppstart av behandling utover det som er klinisk standard.

Det primære endepunktet er gjennom­førbarhet, definert som andelen pasienter som får startet behandling innen tidsfristene angitt i Nasjonalt handlingsprogram for tykk- og endetarmskreft, basert på resultater fra ex vivo-testingen. Sekundære endepunkter inkluderer objektiv responsrate ved CT-evaluering etter 8–12 ukers behandling sammenlignet med historiske kontroller, samt progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse. Styrkeberegningen vi gjorde tilsier at 66 pasienter i behandlings­armen er nødvendig for å kunne påvise et løft i responsrater fra omtrent 50 % i ­historiske data til rundt 68 %.

Foreløpige resultater og klinisk erfaring

De første 13 pasientene er nå inkludert i studien, fra sykehusene i Trondheim, Orkdal, Levanger, Ålesund og Molde. Behandling og oppfølging med CT-diagnostikk skjer ved det lokale sykehuset, mens selve nåleprøven for dyrkning tas ved radiologisk avdeling ved St. Olavs hospital. Den første pasienten som mottok behandling basert på ex vivo-testing, var en 70 år gammel kvinne med metastatisk tykktarmskreft med spredning til lever og lymfeknuter. Tumorcellene hennes responderte tydelig forskjellig på de to regimene. Etter oppstart av det valgte regimet viste CT-evaluering etter ­første behandlingssyklus en halvering av tumorvolumet.

Selv om det er for tidlig å trekke konklusjoner om effekt, demon­strerer denne kasuistikken at konseptet er gjennomførbart i klinisk praksis. Laboratorieprotokollene kan levere resultater innen den tidsrammen som kreves for ikke å forsinke behandlings­start. De logistiske utfordringene – rask prøvetaking, transport og proses­sering – har vi løst gjennom tett samarbeid mellom klinikere, radio­loger og laboratorieforskere.

Et viktig funn fra den prekliniske PRESORT-studien, som dannet grunnlaget for COSENSE-1 med over 100 inkluderte pasienter, var at tumor­oider fra ulike pasienter viste betydelig variasjon i sensitivitet for de to regimene. Noen tumorer var klart mer sensitive for oksaliplatin, andre for ­irinotekan, mens en tredje gruppe viste lik sensitivitet for begge. Dette underbygger hypotesen om at det finnes biologiske forskjeller som kan utnyttes til å individualisere behandlingsvalget.

Bilde 2: Forskningsgruppen bak COSENSE-1 ved St. Olavs hospital og NTNU. Fra venstre: Margrete Haram (radiolog), Henri Colyn Bwanika (stipendiat), Are Kristensen (overlege), Eva Hofsli (overlege), Ingrid A. Bergstrøm (stipendiat) og Åsmund Flobak (prosjektleder).

Fortolkning og ­perspektiver

COSENSE-1 adresserer et konkret ­klinisk behov: å optimalisere første­linjevalget ved metastatisk kolo­rektalkreft. Studien skiller seg fra annen presisjonsmedisin-forskning ved å fokusere på funksjonell testing fremfor genomiske markører. Mens genomisk profilering har revolusjonert behandlingen av undergrupper med spesifikke mutasjoner (som MSI-H/dMMR eller BRAF V600E), mangler vi fortsatt prediktive markører for det store flertallet av pasienter med mikrosatellittstabil sykdom.

En styrke ved studien er den pragmatiske tilnærmingen. I stedet for å sammenligne med en kontrollarm der pasienter randomiseres til standard behandling, brukes historiske data som referanse. Dette gjør at vi trenger færre pasienter for å vise at konseptet fungerer, og er etisk forsvarlig gitt at alle pasienter mottar en av de to ­etablerte standardbehandlingene.

Samtidig er det viktige begrensninger å ta hensyn til. Tumoroider representerer en forenkling av den komplekse tumorbiologien in vivo, og tar ikke høyde for faktorer som tumorhetero­genitet, mikromiljø eller farma­kokinetikk. Det er verdt å merke seg at tumoroidene ikke bare inneholder tumorceller, men også immunceller og fibroblaster, noe som åpner for at også terapier rettet mot mikromiljøet potensielt kan screenes med denne modellen. Det er også usikkert i hvilken grad ex vivo-sensitivitet korrelerer med klinisk respons. Det er nettopp dette studien er designet for å besvare.

På sikt ser vi for oss at funksjonell presisjonsmedisin kan integreres med biomarkør-profilering og kunstig intelligens for å skape “digitale tvillinger” av pasientens tumor. Ved å kombinere data fra medikamentscreening med såkalte omikk-data, dvs. målinger av mange gener, proteiner og annet samtidig, kan maskinlæringsmodeller trenes til å predikere behandlingsrespons også i situasjoner der det ikke er praktisk mulig å gjennomføre ex vivo-testing. Slike datamodeller vil hjelpe oss med å velge hvilke medisiner vi tester på tumoroidene. Det vil nemlig aldri være nok vev til å teste alle tenkelige behandlinger, i alle tenkelige ­kombinasjoner, og i alle tenkelige sekvenser. Et konkret steg i denne retningen er ansettelsen av en ny postdoktor, finansiert av Kreftforeningen, som fra april 2026 skal undersøke hvordan «høyinnholdsavbildning» (engelsk: high ­content imaging) av tumoroidene kan brukes som bilde-baserte biomarkører for behandlingsrespons.

Dersom COSENSE-1 ­demonstrerer gjennomførbarhet og gir signaler om klinisk nytte, vil neste steg være en randomisert fase III-studie som ­direkte sammenligner funksjonelt styrt behandlingsvalg med standard tilnærming. En slik studie vil kreve nasjonalt og potensielt nordisk samarbeid for å sikre tilstrekkelig pasientgrunnlag.

Som navnet indikerer planlegger vi også en COSENSE-2-studie. Dette vil være en studie hvor vi bruker medikamenter som er i bruk ved kreftsykdom, men som normalt ikke brukes ved tykktarmskreft. Kanskje vil den enkeltes mest effektive behandling ikke være behandlingen som er mest effektiv på gruppenivå. Vi er nå i gang med forarbeidet til COSENSE-2, takket være finansiering fra Kreftforeningen.

Bilde 3: Beskrivelse av studien

Konklusjon

COSENSE-1 representerer et viktig skritt mot mer individualisert behandling av metastatisk kolorektalkreft. Ved å teste cellegiftrespons direkte på pasientens egne tumorceller, sikter studien mot å erstatte dagens empir­iske tilnærming med et rasjonelt, biologisk fundert behandlingsvalg. De første erfaringene tyder på at konseptet er gjennomførbart i klinisk praksis, og resultatene vil følges nøye av onkologimiljøet nasjonalt og internasjonalt.

For norske onkologer er studien en påminnelse om den pågående revo­lusjonen innen presisjonsmedisin – og om at norske forskningsmiljøer er med i forskningsfronten. I en tid der presisjonsmedisin ofte assosieres med kostbare, målrettede medika­menter, viser COSENSE-1 at prinsippene også kan anvendes for å optimalisere ­bruken av etablert kjemoterapi.

Kontaktinformasjon ­COSENSE-1

Åsmund Flobak, konstituert overlege, kreftklinikken, St. Olavs hospital. Professor, Institutt for klinisk og ­molekylær medisin, NTNU/SINTEF
E-post: asmund.flobak@ntnu.no | Telefon: 72 57 37 17